Жировая болезнь печени: особенности патогенеза, диагностика и терапевтический потенциал

Взаимосвязь избыточной массой тела и ожирения сгиперлипидемией, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом, сахарным диабетом типа 2. Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, факторы риска, диагностика, принципы терапии, применение комбинированных препаратов.

Европейский медицинский центр, Москва

В настоящее время большое внимание в патогене­зе неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) уделяется связи с избыточной массой тела и ожирением, гиперлипидемией, инсулинорезистентностью (ИР), метаболическим синдромом (МС), сахарным диабетом (СД) типа 2.

При этом печень является не только причиной мета­болических расстройств, но и мишенью, одним из ос­новных поражений которой является избыточное от­ложение жира в гепатоцитах. В последующем происхо­дят изменение функциональной активности клеток печени и перестройка метаболических процессов, способствующая развитию морфологических измене­ний по типу дистрофии и накопления жира клетками, а в дальнейшем — воспалению и фиброзу (рис. 1).

Эпидемиология НАЖБП

НАЖБП принимает все большее значение в структу­ре патологии, причем не только гастроэнтерологиче­ской, но и кардиологической, и общетерапевтической в целом. Возникновение НАЖБП ассоциировано с рис­ком развития сердечно-сосудистой патологии и уменьшением продолжительности жизни пациентов.

Отложение липидов в печени является первым этапом развития болезни и может приводить к эффекту липотоксичности, инициации воспаления и прогрессированию заболевания. В связи с этим этиология и патоге­нез патологии продолжают изучаться.

До недавнего времени распространенность этого поражения печени оценивалась цифрой до 5% у прак­тически здоровых людей и до 30-40% у лиц с ожирени­ем и избыточной массой тела. В соответствии с резуль­татами эпидемиологических исследований последних лет частота встречаемости НАЖБП значительно выше, в особенности у женщин, и по разным оценкам состав­ляет до 15% у лиц молодого возраста (до 20 лет) и до 25-27% в общей популяции [1, 2]. Следует отметить бо­лее высокую распространенность жировой болезни печени (ЖБП) у пациентов с СД и МС, которая состав­ляет до 60-70% [3].

Данная проблема, безусловно, связана с изменением образа жизни, избыточной массой тела и ожирением, развитием МС. В мире отмечается отчетливая тенден­ция к увеличению заболеваемости НАЖБП, атероскле­розом, артериальной гипертензией (АГ) и СД как ком­понентами МС. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения к 2025 г. около 1,5 млрд населения будут иметь избыточную массу тела, а около 500 млн — ожирение. Также стоит отметить, что с 1980 г. количе­ство людей с ожирением утроилось [4].

Патогенез и факторы риска НАЖБП

Интерпретация данных прогнозов представляет кар­тину эпидемии НАЖБП в ближайшем будущем. На фо­не эпидемического роста заболеваемости АГ и СД НАЖБП попадает в мировую десятку заболеваний, ко­торые ведут к ухудшению здоровья населения.

Ведущими факторами риска НАЖБП являются уве­личение возраста, МС и его компоненты, абдоминаль­ное ожирение, гипертриглицеридемия, гиперглике­мия, СД, АГ (рис. 2). Кроме традиционных представле­ний об этиологии и патогенезе НАЖБП появилось множество новых сведений о звеньях патогенеза, влияющих на течение и прогноз заболевания. Большое значение в объяснении взаимосвязи между НАЖБП и МС на сегодняшний день придается ИР [5, 6].

Определенная роль в патогенезе отводится изменив­шимся социально-экономическим условиям, город­ской атерогенной структуре питания, плохим экологи­ческим условиям, значительному количеству поллютантов и токсических веществ.

Ритм городской жизни накладывает свой отпечаток на регуляцию деятельности организма. Большая пси­хоэмоциональная и стрессовая нагрузка приводит к активации липолиза и росту концентрации свободных жирных кислот. Это способствует усилению синтеза холестерина, фосфолипидов, стероидов и желчных кислот, что в свою очередь увеличивает содержание липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПОНП) в крови. Активация адренергических меха­низмов вследствие хронического стресса ведет к по­стоянной активации симпатической нервной системы, стойкой атерогенной дислипидемии и НАЖБП. Все эти воздействия формируют неправильное патологиче­ское пищевое поведение, направленное на избыточное нерегулярное потребление продуктов, что приводит к развитию нарушения баланса фракций холестерина, ожирению и НАЖБП даже в условиях ограниченного поступления липидов с пищей (рис. 3). В данном слу­чае активация симпатической нервной системы слу­жит пусковым звеном атеросклероза и ИР [7].

Концепция развития НАЖБП основывается на тео­рии двух ударов: накопление в гепатоцитах триглицеридов и повреждение гепатоцитов; оксидативный стресс и перекисное окисление липидов. Липотоксичность в развитии ЖБП является результатом активации липолиза с образованием большого количества сво­бодных жирных кислот и характерна для ИР. Повыше­ние содержания свободных жирных кислот ведет к ак­тивации иммунной системы и возникновению хрони­ческого субклинического воспаления.

Липотоксичность может развиваться как вследствие ожирения или гипергликемии, так и вследствие транзиторной постпрандиальной гиперлипидемии у лиц без факторов риска, приводя к активации перекисного окисления липидов. Развивающиеся на фоне липотоксичности повреждения мембран гепатоцитов приво­дят к нарушению метаболических процессов и актива­ции апоптоза.

Тесная связь между заболеваниями сердечно-сосуди­стой системы и заболеваниями печени обусловлена множеством разных факторов с различными механиз­мами, совместное однонаправленное действие кото­рых приводит к ухудшению заболеваний обеих систем органов. При кардиологической патологии поражение печени может быть как первичным (развивающимся независимо), так и вторичным (вследствие ухудшения сердечно-сосудистой патологии, отсутствия коррек­ции дислипидемии, ожирения, СД) [8].

Если рассматривать заболеваемость, ряд исследовате­лей обращают внимание на то, что у европейцев с сердеч­но-сосудистой патологией чаще встречаются нарушения функции желчевыводящей системы и примерно в 1,5 раза чаще развивается желчнокаменная болезнь. Так, среди европейцев старше 70 лет распространенность желчнокаменной болезни составляет около 14%, что до­стоверно выше средних значений в популяции. Большин­ство этих пациентов составляют мужчины с сердечно-со­судистыми заболеваниями. Эти изменения вызваны вто­ричной НАЖБП, накоплением липидов в печени и ухуд­шением качественного состава синтезируемой желчи. Избыточное насыщение желчи холестерином приводит к ее кристаллизации и образованию камней. Усиление секреции холестерина в желчь сопровождается уменьше­нием секреции желчных кислот и, как следствие, развити­ем билиарной недостаточности. Этот механизм способ­ствует прогрессированию атеросклероза [9].

Большое значение придается еще одному независи­мому предиктору — эктопическому отложению липидов. К данному типу ожирения относятся отдельные виды висцерального ожирения, накопление жиров в области миокарда, печени, поджелудочной железы. С диагностической целью используется ультразвуко­вое определение толщины эпикардиального жира, что свидетельствует о развитии дисфункции левого желу­дочка, усилении фиброза миокарда, атеросклеротических процессов в сердечной мышце. К сожалению, на сегодняшний день точные нормативы данного пока­зателя не определены. По данным ряда авторов, в нор­ме он составляет до 0,5 мм, а превышение показателя свидетельствует о высоком сердечно-сосудистом рис­ке [10, 11].

Также велико значение эктопического отложения жира в печени, приводящее к развитию стеатоза, впо­следствии при присоединении воспалительных изме­нений — стеатогепатита с исходом в фиброз и цирроз печени. Количественное определение степени стеатоза и фиброза печени производится с использованием 3 традиционных методик: биопсия, непрямая эластография, интегральные лабораторные индексы. Опреде­ление степени стеатоза поджелудочной железы, подхо­дящее для практического применения, в настоящее вре­мя не разработано. Однако существует прямая зависи­мость между степенью стеатоза печени и стеатоза под­желудочной железы.

В связи с выявлением новых предикторов развития сердечно-сосудистой патологии и влиянием патоло­гии печени на прогноз заболевания основными целя­ми лечения являются: увеличение физической и соци­альной активности, снижение и контроль массы тела, профилактика сердечно-сосудистых осложнений, профилактика развития СД, профилактика развития фиброза печени [12].

Диагностика

Важно проведение скрининга НАЖБП в группах рис­ка, к которым относятся большинство кардиологиче­ских больных, а именно пациенты с МС, ожирением, СД, гиперлипидемией, получающие гормональную за­местительную терапию или пероральные контрацеп­тивы. С тактической точки зрения важны обеспечение высокой комплаентности пациентов, формирование у них понимания необходимости борьбы с факторами риска и преимуществ здорового образа жизни.

НАЖБП и МС представляют для врачей трудности в лечении, поскольку данная проблема является междис­циплинарной и зачастую требует привлечения не­скольких специалистов: кардиолога, гастроэнтеролога, эндокринолога, гинеколога, психолога.

На практике врачи встречают сложности в диффе­ренциальной диагностике заболеваний печени, по­скольку в ряде случаев нет достоверных и специфиче­ских признаков, позволяющих идентифицировать по­ражения печени, такие как алкогольная ЖБП и НАЖБП или лекарственный гепатит.

По лабораторным данным необходимо устанавливать выраженность цитолиза (рис. 4). Обычно для этого ис­пользуется кратность превышения референтных значе­ний для каждого показателя. Цитолиз более 5 норм определяется как умеренный, от 5 до 10 норм — выра­женный и более 10 норм — высокий. Для НАЖБП неха­рактерно повышение уровня трансаминаз более 10 норм, с настороженностью следует относиться к пре­вышению уровня более 5 норм.

Важно, что уровень трансаминаз не используется для оценки тяжести заболевания. О тяжести заболевания в большей степени свидетельствует изменение уровня билирубина, общего белка, тромбоцитов и соотноше­ние аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ). Косвенно подтверждают наличие ЖБП маркеры МС: повышенный уровень холестерина и триглицеридов, С-пептид, повышенный уровень глю­козы и нарушение толерантности к глюкозе, повышен­ный уровень инсулина.

Стандартом инструментального обследования обыч­но служит ультразвуковое исследование (УЗИ) печени. К сожалению, исследование малоинформативное в от­ношении дифференциального диагноза диффузных изменений ткани печени, но позволяет идентифици­ровать очаговые изменения, а также признаки пор­тальной гипертензии, косвенно подтверждающие цир­роз печени или нарушения проходимости желчевыводящих путей. При УЗИ печени чаще отмечается уве­личение эхогенности печени. К сожалению, невозмож­но дифференцировать стеатоз от стеатогепатита и ранних стадий цирроза печени. Большое значение имеет эктопическое отложение жира в поджелудочной железе, приводящее к развитию стеатоза, что сопро­вождает стеатоз и фиброз печени при НАЖБП [13].

Стандартные методы визуализации могут завышать или занижать содержание жира в печени, т.е. имеют клинически значимую погрешность. К тому же нали­чие жировых отложений в печени не исключает нали­чия других заболеваний. Так же как и положительные тесты на наличие болезней печени, например вирус­ного гепатита или аутоиммунного поражения, не ис­ключают ЖБП.

Одним из главных звеньев развития жировых пораже­ний печени является поражение гепатоцитов, именно поэтому основным компонентом патогенетического лечения должна быть гепатопротекторная терапия. На сегодняшний день существует широкий выбор гепатопротекторов. Отдельного внимания среди них заслужи­вают препараты эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ).

Принципы терапии

Стандарты лечения Европейского общества по изуче­нию печени и Американской гастроэнтерологической ассоциации предусматривают назначение цитопротек-торов (гепатопротекторов). Российские стандарты лечения заболеваний печени, утвержденные приказами Минздравсоцразвития России, также предусматривают назначение гепатопротекторов, к которым относятся ЭФЛ, препараты расторопши (Силимарин), адеметионин, урсодезоксихолевая кислота [14, 15].

Гепатопротективный эффект ЭФЛ хорошо изве­стен благодаря работам российских и зарубежных исследователей. Патогенетические основания реализа­ции данного эффекта связаны с регенеративными свой­ствами печени, которые определяют возможность про­изводить новые клеточные мембраны, на 65% состоящие из фосфолипидов. Эти особенности действия опреде­ляют лечебный потенциал ЭФЛ при неалкогольном стеатогепатите, сопровождающемся активными процессами перекисного окисления и повреждения мембран [16, 17].

На сегодняшний день проведено более 250 исследо­ваний ЭФЛ, показавших возможности эффективного применения данной группы препаратов при различ­ных заболеваниях печени. Утверждения о недостаточ­ной доказательной базе в отношении ЭФЛ не могут считаться обоснованными [18].

Основными функциями, которые выполняют ЭФЛ в организме, являются восстановление структуры мем­бран гепатоцитов, ингибирование перекисного окис­ления липидов, антиоксидантное действие, антифиб­розный эффект (предотвращение накопления колла­гена 1-го типа, увеличение активности коллагеназы), нормализация обмена липидов печени [19].

Гепатопротективные и гиполипидемические свой­ства ЭФЛ позволяют патогенетически обоснованно ис­пользовать их при НАЖБП, в том числе сочетанной с МС и дислипидемией [20, 21].

В ряде исследований был показан положительный эффект ЭФЛ при коррекции метаболических рас­стройств у больных СД как типа 1, так и типа 2, у паци­ентов с дислипопротеинемиями и ожирением [22].

Также было опубликовано 4 исследования с участием свыше 300 пациентов с НАЖБП, имеющих диабет, ожи­рение или же оба фактора. Во всех исследованиях пока­зано значительное улучшение функции печени у при­нимающих ЭФЛ по сравнению с контрольной группой, снижение трансаминаз и уровня липидов в крови, а так­же уменьшение признаков стеатоза на УЗИ [23].

В одном из исследований назначение ЭФЛ пациен­там с НАЖБП приводило к существенному снижению уровня трансаминаз, γ-глутамилтрансферазы, улучше­нию гистологических характеристик. В отдельных ра­ботах показано, что на фоне терапии ЭФЛ снижается абсорбция холестерина из кишечника, повышается со­держание липопротеинов высокой плотности и сни­жается уровень ЛПОНП в сыворотке, что особенно важно при наличии сопутствующего СД [24].

Назначение ЭФЛ пациентам, получающим лекарст­венные препараты, имеющие побочные эффекты на печень, позволяет уменьшить выраженность гепатотоксических реакций и способствует более быстрой нормализации уровней трансаминаз.

По данным ряда исследований, посвященных изуче­нию эффекта ЭФЛ при хронических вирусных гепати­тах, показано, что ЭФЛ способны оказывать положи­тельное влияние на гистологические параметры, в частности выраженность стеатоза при гепатите С, а также уровень общего билирубина и АЛТ.

На основании фармакологических и клинических данных ЭФЛ представляются предпочтительными пре­паратами, обеспечивающими значительное снижение или излечение жировой инфильтрации печени раз­личных этиологий, например обусловленной употреб­лением алкоголя или ожирением, даже если перво­причина не может быть устранена, как при стеатозе, обусловленном диабетом [25].

Применение комбинированных препаратов

На сегодняшний день мы имеем множество комби­нированных препаратов ЭФЛ. Так, существуют комби­нации с витаминами группы В, Силимарином, глицирризиновой кислотой и др. При этом часть подобных комбинаций оказывается неэффективной или имеет ряд ограничений в применении. Так, длительные курсы ЭФЛ, комбинированных с витаминами группы В, могут вызывать явления гипервитаминоза. Применение ком­бинаций ЭФЛ с метионином ограничено у пациентов, принимающих трициклические антидепрессанты или ингибиторы обратного захвата серотонина. Интерес­ной для практического использования представляется комбинация ЭФЛ с антиоксидантами [26].

Представляется целесообразным использование комбинированных препаратов, например витамина Е и L-карнитина с ЭФЛ, сочетающее гепатопротективную эффективность. Биологически активная добавка Гепагард Актив является комбинированным препара­том, содержит ЭФЛ 222 мг, витамина Е (токоферола ацетата) 1,25 мг и L-карнитина 93 мг.

Помимо влияния на клеточные мембраны ЭФЛ улуч­шают функции рецепторов, в том числе инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, повы­шающей расщепление хиломикронов и ЛПОНП, и лецитинхолестеринацилтрансферазы, участвующей в образовании липопротеинов высокой плотности. Сти­муляция триглицеридлипазы под действием фосфатидилхолина способствует выделению жирных кислот в кровоток.

Витамин Е, являющийся эталоном антиоксидантного действия, проявляет гепатопротективный эффект, связывает свободные радикалы и токсические веще­ства в ткани печени, обладает антиоксидантной и мембраностабилизирующей активностью, способствует восстановлению клеток печени [27].

Защитное действие витамина Е в сочетании с ЭФЛ в отношении печени обусловлено взаимодействием с транспортными системами гепатоцита и пред­отвращением попадания токсических веществ, в том числе метаболитов алкоголя, внутрь клетки. Наряду с этим оба действующих вещества усиливают процес­сы детоксикации. Антиоксидантный эффект витами­на Е и ЭФЛ связан с нейтрализацией свободных ра­дикалов в печени, уменьшением перекисного окис­ления липидов и торможением разрушения гепатоцитов [28, 29].

L-карнитин является липотропным веществом, при недостатке которого обмен пищевых жиров замед­ляется, а избыток свободных жирных кислот депони­руется в виде жировых включений в клетки печени. Добавка L-карнитина к препаратам, содержащим фосфолипиды, улучшает эффективность собственно ЭФЛ и их интеграцию в мембраны гепатоцитов [30].

Существует интересный опыт применения средства Гепагард Актив у 25 лиц в Санкт-Петербурге (В.Г.Радченко, П.В.Селиверстов, кафедра внутренних болез­ней и нефрологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный госу­дарственный медицинский университет им. И.И.Меч­никова» Минздрава России). Исследование, проводи­мое в течение 3 мес, продемонстрировало безопас­ность БАД, нормализацию липидного спектра, и как следствие снижение избыточной массы тела и повы­шение качества жизни пациентов на фоне примене­ния [31].

Выводы

В настоящее время распространенность ЖБП и ме­таболических нарушений оценивается как высокая с тенденцией к дальнейшему росту. Необходимой яв­ляется оценка степени жирового повреждения пече­ни в группах риска, а также у пациентов с избыточ­ной массой тела, дислипидемией, нарушением толе­рантности к глюкозе, СД, АГ, патологией щитовидной железы.

В лечении НАЖБП представляется целесообразным использование фиксированной комбинации ЭФЛ, ви­тамина Е и L-карнитина (состав Гепагард Актив), обла­дающих как мембранопротективным, антиоксидантным, так и липотропным действием в профилактике прогрессирования метаболических нарушений.

При метаболических нарушениях также представ­ляется целесообразным использование комбинации состава из ЭФЛ, L-карнитина и витамина Е для коррек­ции и предотвращения прогрессирования цитолитических процессов и снижения оксидативного стресса, в том числе для восстановления обмена жиров в пече­ни при МС.

Литература

1. Marchesini G, Moscatiello S, Di Domizio S et al. Obesity-Associated Liver Disease. J Clin EndocrinolMetab 2008; 11 (1): 74.
2. Loos RJF, Savage DB. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia 2009; 52:1000-2.
3. Цуканов В., Тонких Ю, Каспаров Э. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослого городского населения России (распро­страненность и факторы риска). Врач. 2010; 9.
4. Bellentani S, Marino M. Epidemiology and natural history of non-alco­holic fatty liver disease (NAFLD). Ann Hepatol 2009; 8 (1): 4-8.
5. Драпкина О., Смирин В., Ивашкин В. Сахарный диабет как фак­тор риска неалкогольной жировой болезни печени. Врач. 2010; 7: 7.
6. Targher G, Bertolini L, Pandovani R et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among Type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2007; 30 (6): 1212-8.
7. MaliH, Geros G. Molecular mechanisms of lipotoxity in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Semin Liver Dis 2008; 28:360-9.
8. Targer G, Day PD, Bonora EN. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. EnglJ Med 2010; 363:1341-50.
9. Вялов С.С. Неалкогольная жировая болезнь печени как компо­нент метаболического синдрома: жировая печень и атероскле­роз. Cons.Med. Кардиология (Прил.). 2012; 14 (5): 41-5.
10. OngJP, Elariny H, Collantes R et al. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in morbidly obese patients. Obes Surg 2005; 15 (3): 310-5.
11. Parsons CJ, Takashima M, Rippe RA Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22 (1): 79-84.
12. Wang H, Liu J. Descriptive study of possible link between cardioankle vascular index and homocysteine in vascular-related diseases. BMJ Open 2013; 3 (3).
13. Mouralidarane A, Lin C, Suleyman N et al. Practical management of the increasing burden of non-alcoholic fatty liver disease. Frontline Gastroenterol 2010; 1:149-55­14. Chalasani N, Younossi Z. The Diagnosis and Management of Non-al­coholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by AGA, AASLD, ACG. Gastroenterology 2012; 142: 1592-609.
14. Стандарт медицинской помощи больнъм хроническим актив­ным гепатитом, неклассифицированным в других рубриках. При­каз Минздравсоцразвития №123,2006.
15. Маев И.В., Дичева Д.Т.,Лебедева Е.Г., Зайцева ЕВ. Роль эссенциальных фосфолипидов в современных схемах лечения неалкогольного стеатогепатита. Cons. Med. Гастроэнтерология (Прил.). 2011; 1: 34-7.
16. Ильченко Л.Ю. Применение эссенциальных фосфолипидов при лечении хронических гепатитов различной этиологии. Cons. Med. Гастроэнтерология (Прил.). 2008; 2: 18-22.
17. Gundermann KJ, Kuenker A et al. Activity of essential phospholipids (EPL) form soybean in liver disease. Pharmacol Report 2011; 63: 643-59
18. Chen SH, He F, Zhou HL et al. Relationship between nonalcoholicfatty liver disease and metabolic syndrome. J Dig Dis 2011; 12:125-30.
19. Шульпекова Ю.О. Таргетная терапия заболеваний печени. Справ. поликлин. врача. 2009; 5.
20. Вялов С.С. Влияние комплексной терапии фосфолипидами и метионином на липидный спектр при стеатогепатозе. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011; 5:82.
21. Younossi ZM, Gramlich T, Matteoni CA Nonalcoholicfatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2 (3): 262-5.
22. Bugianesi E, Marchesini G. Adiponectin isoforms, insulin resistance and liver histology in nonalcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis 2011; 43 (1): 73-7.
23. Ratzui V, Zelber-Sagi S. Pharmacologic therapy of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis 2009; 13 (4): 667-88.
24. Yin D, Kong L. Observation for curative effect of Essentiale in treatment of fatty liver caused by diabetes mellitus. MedJ Q Ilu 2000; 15:277-8.
25. Вялов С.С. Стеатогепатиты и НАЖБП: тактика лечения на поликлиническом этапе. Cons. Med. Гастроэнтерология (Прил.). 2012; 1: 100-5.
26. Lavine JE, SchwimmerJB, Van Natta ML. Effect of vitamin E or metfor­min for treatment of nonalcoholicfatty liver disease in children and ado­lescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011; 305 (16): 1659-68.
27. Вялов С.С. Комбинированная терапия НАЖБП: суммация гепатопротективного эффекта. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепа­тологии, колопроктологии. 2011; 5: 83.
28. Вялов С.С. Изменение спектра иммунных маркеров и липидного спектра при хронической патологии печени. Кардиосоматика. 2011; 2 (3): 67-73.
29. Суслина ЗА, Федорова Т.Н.,МаксимоваМ.Ю., КимЕ.К Антиоксидантное действие милдроната и L-карнитина при лечении боль­ных с сосудистыми заболеваниями головного мозга. Эксперим. и клин. фармакология. 2003; 3: 32-5.
30. Радченко ВГ., Селиверстов ПВ. Опыт применения биологически активной добавки к пище «Гепагард Актив» у пациентов с неалко­гольной жировой болезнью печени. Научно-исследовательская статья (отчет.). СПб., 2014.