Железодефицитная анемия

Эффективность и безопасность применения препаратов железа для внутривенного введения и внутреннего приема при лечении железодефицитной анемии в гинекологической практике. Причины железодефицитной анемии, ее клинические проявления. Диагностика и лечение.

Серов В.Н., Дубровина Н.В., Балушкина А.А.

Железодефицитная анемия (ЖДА) – клинико–гематологический симптомокомплекс, характеризующийся нарушением образования гемоглобина вследствие дефицита железа в сыворотке крови и костном мозге, а также развитием трофических нарушений в органах и тканях. Это одно из самых частых патологических состояний, встречающихся в клинической практике. По данным ВОЗ, ЖДА выявляется у 1,8 млрд. обитателей нашей планеты. В развитых странах Европы и на территории России около 12% женщин фертильного возраста страдают ЖДА, а скрытый дефицит железа наблюдается почти у половины данной категории женщин [5,11,16].

Железо является незаменимым биометаллом для человека, играющим важную роль в функционировании клеток многих систем организма. Биологическое значение железа определяется его способностью обратимо окисляться и восстанавливаться. Это свойство обеспечивает участие железа в процессах тканевого дыхания [1].

Соединения железа имеют различное строение, обладают характерной только для них функциональной активностью и играют важную биологическую роль. К наиболее важным железосодержащим соединениям относятся: гемопротеины, структурным компонентом которых является гем (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидаза), ферменты негеминовой группы (сукцинатдегидрогеназа, ацетил–КоА–дегидрогеназа, ксантиноксидаза), ферритин, гемосидерин, трансферрин. Железо входит в состав комплексных соединений и распределено в организме следующим образом:

гемовое железо – 70%;

депо железа – 18% (внутриклеточное накопление в форме ферритина и гемосидерина);

функционирующее железо – 12% (миоглобин и содержащие железо энзимы);

транспортируемое железо – 0,1% (железо, связанное с трансферрином).

Организм человека содержит от 4 до 5 г железа в форме геминовых и негеминовых соединений. Среди геминовых наибольшее количество, примерно 3000 мг, находится в гемоглобине, дыхательные ферменты клеток (цитохромы, каталаза, пероксидаза) содержат 25 мг. В то же время организм располагает богатым резервом негеминовых соединений – до 1500 мг, которые в форме ферритина и гемосидерина отлагаются в печени, селезенке и костном мозге. К ним, в частности, относится и сывороточное железо, предназначенное для пополнения суточных затрат железа [2,7].

Железо, как и некоторые другие микроэлементы, выделяется из организма в очень небольших количествах (1–1,5 мг), так как эндогенный обмен происходит почти полностью за счет железа, содержащегося в гемоглобине, откуда оно получается при физиологической деструкции старых эритроцитов в костном мозге. Гемолиз осуществляется макрофагами, а расщепление гемоглобина протекает в двух направлениях с образованием продуктов, содержащих и не содержащих железо.

Экспертами ВОЗ принята следующая классификация железодефицитной анемии [13,16]:

анемия легкой степени тяжести – концентрация Hb в крови от 110 до 90 г/л;

умеренно выраженная анемия – концентрация Hb в крови от 89 до 70 г/л;

тяжелая анемия – концентрация Hb в крови менее 69 г/л.

Различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный. Предлатентный дефицит железа характеризуется снижением запасов микроэлемента, но без уменьшения расходования железа на эритропоэз. Латентный дефицит железа – когда наблюдается полное истощение запасов микроэлемента в депо, однако признаков развития анемии еще нет. Манифестный дефицит железа, или железодефицитная анемия, возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза [2,3,5].

Постановка диагноза манифестного дефицита железа основывается на клинических и гематологических признаках, среди которых снижение гемоглобина считается ведущим.

Наряду с определением концентрации железа в сыворотке диагностическое значение имеет оценка общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и насыщения трансферрина железом. У больных ЖДА отмечаются повышение ОЖСС, значительное повышение латентной железосвязывающей способности и уменьшение процента насыщения трансферрина. Поскольку запасы железа при развитии ЖДА истощены, отмечается снижение содержания в сыворотке ферритина – железосодержащего белка, уровень которого отражает величину запасов железа в депо. Снижение уровня ферритина в сыворотке является наиболее чувствительным и специфичным признаком дефицита железа [1,9].

Причины дефицита железа в организме

Хронические постгеморрагические ЖДА

Маточные кровотечения: меноррагии различного генеза, гиперполименорея (менструации длительностью более 5 дней, особенно при появлении первых менструаций до 15 лет, при цикле менее 26 дней, наличие сгустков крови более суток), нарушение гемостаза, аборты, роды, миома матки, аденомиоз, внутриматочные контрацептивы, злокачественные опухоли.

Кровотечения из желудочно–кишечного тракта: при выявлении хронической кровопотери необходимо проводить тщательное обследование пищеварительного тракта с исключением заболеваний ротовой полости, пищевода, желудка, кишечника, глистной инвазии анкилостомой.

Донорство: у 40% женщин приводит к скрытому дефициту железа, а иногда, главным образом у женщин–доноров с многолетним (более 10 лет) стажем, провоцирует развитие ЖДА. При сдаче 500 мл крови теряется 250 мг железа (5–6% всего железа организма). Потребность в железе у женщин–доноров составляет 4–5 мг.

Другие кровопотери: носовые, почечные, ятрогенные, искусственно вызванные при психических заболеваниях.

Кровоизлияния в замкнутые пространства: такие как легочный гемосидероз, опухоли, особенно при изъязвлении, некоторые формы эндометриоза.

ЖДА, связанные с повышенной потребностью в железе: беременность, лактация, период полового созревания и интенсивного роста, воспалительные заболевания, интенсивные занятия спортом, лечение витамином В12 у больных с В12–дефицитной анемией.

ЖДА, связанные с нарушением поступления железа: алиментарная (или нутритивная) ЖДА, неполноценное питание с преобладанием мучных и молочных продуктов, сниженное содержание микроэлементов (меди, марганца, кобальта) в воде и пище, нарушение всасывания (энтериты, состояния после резекции кишечника, желудка, целиакия и др).

Дефицит железа у женщин обусловлен преимущественно кровопотерями. В случаях значительных кровопотерь, которые наблюдаются у девочек–подростков, женщин детородного и климактерического возраста при обильных и длительных менструациях, дисфункциональных маточных кровотечениях, миоме матки, эндометриозе, наличии внутриматочных контрацептивов, при гинекологических и хирургических операциях, нередко развиваются железодефицитные состояния.

Миома матки и эндометриоз являются наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями с тенденцией к омоложению; также растет процент анемизации беременных, в связи с чем вопрос об адекватном, современном лечении ЖДА у женщин становится все более актуальным.

При нормальных менструациях теряется 30–40 мл крови (15–20 мг Fe). Критическая зона – потеря 40–60 мл, более 60 мл – дефицит Fe. Напомним, что средняя менструальная кровопотеря составляет около 50 мл (25 мг железа), что и определяет дополнительные (около 1 мг в сутки) по сравнению с мужчинами потери железа. У женщин, страдающих гиперполименореями, меноррагиями различного генеза, количество теряемой за одну менструацию крови достигает 200 мл (100 мг железа) и более, а следовательно, суточные потери железа составляют около 4 мг. В подобных ситуациях потеря железа за 1 сутки уже превышает его поступление на 1 мг, за 1 мес. на 30 мг, а за 1 год дефицит железа достигает 360 мг. Нетрудно понять, что в условиях продолжающихся меноррагий при отсутствии компенсации потерь железа и по мере истощения его запасов у женщин развивается дефицит железа с последующим формированием клинико–гематологического синдрома ЖДА. Сроки развития ЖДА при этом зависят от выраженности меноррагий, величины исходных запасов железа, наличия других факторов риска развития ЖДА [10,14].

Клинические проявления

Клинические проявления железодефицитной анемии зависят от степени дефицита железа и скорости его развития. Их можно сгруппировать в два важнейших синдрома – анемический и сидеропенический [1,5,10].

Анемический синдром обусловлен снижением содержания гемоглобина и количества эритроцитов, недостаточным обеспечением тканей кислородом и представлен неспецифическими симптомами. Больные жалуются на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, сердцебиения, одышку при физической нагрузке, появление обморочных состояний. Могут появляться снижение умственной работоспособности, памяти, сонливость. Субъективные проявления анемического синдрома вначале беспокоят больных при физической нагрузке, а затем и в покое (по мере роста анемии).

При объективном исследовании обнаруживается бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Нередко обнаруживается некоторая пастозность в области голеней, стоп, лица. Характерны утренние отеки – «мешки» вокруг глаз. Анемия обусловливает развитие синдрома миокардиодистрофии, который проявляется одышкой, тахикардией, часто аритмией, умеренным расширением границ сердца влево, глухостью тонов сердца, негромким систолическим шумом во всех аускультативных точках. При тяжелой и длительной анемии миокардиодистрофия может привести к выраженной недостаточности кровообращения. Железодефицитная анемия развивается постепенно, поэтому организм больного постепенно адаптируется и субъективные проявления анемического синдрома не всегда бывают ярко выражены.

Сидеропенический синдром (синдром гипосидероза) обусловлен тканевым дефицитом железа, что приводит к снижению активности многих ферментов (цитохромоксидаза, пероксидаза, сукцинат–дегидрогеназа и др.). Сидеропенический синдром проявляется многочисленными симптомами:

извращение вкуса (pica chlorotica) – непреодолимое желание употреблять в пищу что– либо необычное и малосъедобное (мел, зубной порошок, уголь, глину, песок, лед), а также сырое тесто, фарш, крупу; этот симптом чаще встречается у детей и подростков, но достаточно часто и у взрослых женщин;

пристрастие к острой, соленой, кислой, пряной пище;

извращение обоняния – пристрастие к запахам, которые большинством окружающих воспринимаются как неприятные (бензин, ацетон, запах лаков, красок, гуталина и др.);

выраженная мышечная слабость и утомляемость, атрофия мышц и снижение мышечной силы в связи с дефицитом миоглобина и ферментов тканевого дыхания;

дистрофические изменения кожи и ее придатков (сухость, шелушение, склонность к быстрому образованию на коже трещин; тусклость, ломкость, выпадение, раннее поседение волос; истончение, ломкость, поперечная исчерченность, тусклость ногтей; симптом койлонихии — ложкообразная вогнутость ногтей);

ангулярный стоматит – трещины, «заеды» в углах рта (встречаются у 10–15% больных);

глоссит (у 10% больных) – характеризуется ощущением боли и распирания в области языка, покраснением его кончика, а в дальнейшем атрофией сосочков («лакированный» язык); часто наблюдается склонность к пародонтозу и кариесу;

атрофические изменения слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта – это проявляется сухостью слизистой оболочки пищевода и затруднениями, а иногда болями при глотании пищи, особенно сухой (сидеропеническая дисфагия); развитием атрофического гастрита и энтерита;

симптом «синих склер» характеризуется синеватой окраской или выраженной голубизной склер. Это объясняется тем, что при дефиците железа нарушается синтез коллагена в склере, она истончается и через нее просвечивает сосудистая оболочка глаза;

императивные позывы на мочеиспускание, невозможность удержать мочу при смехе, кашле, чихании, возможно даже ночное недержание мочи, что обусловлено слабостью сфинктеров мочевого пузыря;

«сидеропенический субфебрилитет» – характеризуется длительным повышением температуры до субфебрильных величин;

выраженная предрасположенность к острым респираторно–вирусным и другим инфекционно–воспалительным процессам, хронизации инфекций, что обусловлено нарушением фагоцитарной функции лейкоцитов и ослаблением системы иммунитета;

снижение репаративных процессов в коже, слизистых оболочках.

Все эти признаки нарушения трофики эпителиальных тканей связаны с тканевой сидеропенией и гипоксией. Следует отметить, что в легких случаях анемии общие симптомы могут отсутствовать, так как компенсаторные механизмы (усиление эритропоэза, активация функций сердечно–сосудистой и дыхательной систем) обеспечивают физиологическую потребность тканей в кислороде [2,5,6].

При длительной анемии возможны нарушения функций различных паренхиматозных органов, развивающиеся в результате дистрофических процессов, которые обусловлены хронической гипоксией. Изменения функций различных органов и систем при ЖДА являются следствием не столько малокровия, сколько тканевого дефицита железа. Доказательством этого служит несоответствие тяжести клинических проявлений болезни и степени анемии и появление их уже в стадии скрытого дефицита железа.

Диагностика и лечение железодефицитных состояний

Большое значение в диагностике анемии имеют лабораторное исследование крови и определение [5,13]:

концентрации гемоглобина;

количества эритроцитов, величины и насыщенности их гемоглобином;

цветового показателя;

гематокрита (снижение гематокрита до 0,3 и меньше);

концентрации железа в плазме крови (в норме 13–32 мкмоль/л);

общей железо–связывающей способности сыворотки (ОЖСС);

насыщения трансферрина (НТ) железом;

полное морфологическое исследование крови с определением количества ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и лейкоцитограммы.

По мере развития заболевания концентрация железа в сыворотке крови снижается, ОЖСС увеличивается, в результате НТ железом снижается до менее 16% (в норме 35–50%). Показатель гематокрита снижается до 0,3 и ниже.

В настоящее время наиболее информативным гематологическим параметром ЖДА принято считать уровень сывороточного ферритина (в норме 15–150 мкг/л), который служит индикатором дефицита железа в организме (при ЖДА 12 мкг/ли менее) [2,3].

При выявлении причины развития ЖДА основное лечение должно быть направлено на ее устранение (оперативное лечение миомы, аденомиоза, лечение энтерита, коррекция алиментарной недостаточности и др.). Однако в целом ряде случаев радикальное устранение причины ЖДА не представляется возможным (например, при продолжающихся меноррагиях, наследственных геморрагических диатезах, у беременных, а также при некоторых других ситуациях). В таких случаях основное значение приобретает патогенетическая терапия железосодержащими лекарственными препаратами [2,5,11,12].

В последние годы в современной отечественной и зарубежной литературе все чаще звучит мнение о том, что традиционная терапия препаратами железа имеет побочные эффекты в основном со стороны желудочно–кишечного тракта и зачастую не дает желаемого результата, а также что прием препаратов должен проводиться длительное время. Парентеральные препараты железа назначаются при нарушении всасывания железа в ЖКТ или плохой переносимости пероральных форм [4,12,15,17].

Практический опыт, в том числе и российский, показал эффективность и безопасность применения препаратов железа для внутривенного введения различными специалистами: нефрологами, акушерами–гинекологами, хирургами, гастроэнтерологами, кардиологами и онкологами [2,5,15].

При ЖДА у женщин, страдающих меноррагиями, независимо от их причины (миома, эндометриоз, дисфункция яичников, тромбоцитопатии и др.) необходима длительная терапия препаратами железа для приема внутрь. Доза, режим дозирования и конкретный препарат железа подбираются индивидуально с учетом содержания данного микроэлемента в препарате, его переносимости и т.д. Наиболее рационально проведение антианемической терапии внутривенными препаратами железа в предоперационном периоде за короткие сроки, так как очередная менометроррагия снижает ее эффективность [3,8].

На российском рынке парентеральные препараты железа представлены гидроксид сахарозным комплексом для внутривенного введения, гидроксид полиизомальтозным и гидроксид полимальтозным комплексами железа для внутримышечного введения.

Более эффективным и безопасным парентеральным препаратом железа для лечения ЖДА является железо [III] гидроксид сахарозный комплекс, представленный в препарате Ликферр100, который предназначен для лечения железодефицитных состояний (в том числе железодефицитная и острая постгеморрагическая анемия) в следующих случаях:

при необходимости быстрого восполнения дефицита железа;

у больных, не переносящих пероральные препараты железа;

при наличии активных воспалительных заболеваний кишечника, когда пероральные препараты железа неэффективны.

В настоящее время благодаря накопленному в мире опыту препараты парентерального железа в сочетании с рекомбинантными эритропоэтинами (РЭПО) показали высокую эффективность и переносимость при лечении ЖДА средней и тяжелой степени тяжести для адекватного и быстрого восполнения дефицита железа в организме. В настоящее время многие исследователи рассматривают лечение анемии рекомбинантным эритропоэтином человека, как альтернативу традиционным видам терапии [4,7,15].

Эритропоэтин (ЭПО) – гормон белковой природы, продуцируемый в почках (90%). Его основная функция – регуляция эритропоэза путем воздействия на отдел коммитированных эритропоэтин–чувствительных клеток костного мозга. Запасов эритропоэтина в организме не обнаружено. Базальная секреция гормона поддерживается уровнем оксигенации тканей. При заболеваниях сердечно–сосудистой системы, легочных заболеваниях с нарушением диффузии кислорода продукция ЭПО повышается. При гипоксии в почках и печени активизируется большое число ЭПО–цитов и как следствие – вырабатывается большее количество гормона. В настоящее время большое количество исследовательских работ свидетельствует о повышении уровня ЭПО практически при всех видах анемий.

Основное действие эритропоэтина направлено на образование эритроцитов костным мозгом. ЭПО действует непосредственно на эритропоэтин–чувствительные клетки (ЭЧК). В современной литературе имеются данные, что ЭПО не оказывает прямого воздействия на стволовую клетку. Под влиянием ЭПО усиливается пролиферация и дифференцировка ЭЧК. Эритропоэтин ускоряет синтез гемоглобина, созревание и выход ретикулоцитов в кровь, повышает число митозов.

В последнее время накоплен опыт применения РЭПО с достижением хороших результатов при подготовке пациентов с анемией к обширным хирургическим вмешательствам (ортопедия, онкология), для стимуляции эритропоэза в послеоперационном периоде, при термических ожогах, в онкогематологии. Препараты данной группы с успехом применяют и в гинекологии: в основном для подготовки пациенток с ЖДА к оперативному вмешательству и терапии постгеморрагической ЖДА в послеоперационном периоде.

Интересен в этом плане препарат Эральфон (эпоэтин–альфа), лекарственный препарат из группы генно–инженерных эритропоэтинов – гликопротеид, специфически стимулирующий эритропоэз, активирующий митоз и созревание эритроцитов из клеток–предшественников эритроцитарного ряда. По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эпоэтин–альфа идентичен природному эритропоэтину человека. Введение эпоэтина–альфа приводит к повышению уровней гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца.

Совместное применение препаратов Ликферр100 и Эральфон в терапии ЖДА в гинекологической практике показало высокую эффективность и безопасность. Наиболее приемлемая схема лечения: Ликферр100 в дозе 5–10 мл через день в сочетании с подкожным введением Эральфона в дозе 50 Ед/кг 2–3 раза в неделю.

Таким образом, накопленный нами клинический опыт позволяет считать, что сочетанное применение препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (Эральфон) и железо [III] гидроксид сахарозного комплекса (Ликферр100) – перспективное направление, требующее дальнейшего развития. Это качественно новый уровень в лечении железодефицитных анемий у гинекологических больных в предоперационном и послеоперационном периодах.

Литература

Aлексеев Н.А. Анемии.– СПб., 2004.– 510 с.

Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Орджоникидзе Н.В. и др. Лечение латентного дефицита железа и железодефицитной анемии у беременных. // Российский вестник акушера–гинеколога – 2006.– № 1.– C.64–68.

Бурлев, В.А. Коноводова Е.Н. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина у больных с миомой матки. // Проблемы репродукции.– 2004.– № 3.– C.27–33.

Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий. – М., 2003.– 447 с.

Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и др. Лечение манифестного дефицита железа у беременных и родильниц (медицинская технология). // Разрешение (серия АА №0000151) федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС №2010/003 от 18.01.2010 г. М.: МедЭкспертПресс, 2010.– 28с.

Brugnara C. Iron deficiency and erythropoiesis: new diagnostic approaches. // Clin. Chem. – 2003.– № 49 (10).– Р.1573–8.

Cavill I. Erythropoesis and iron. // Best Practice & Research Clin. Haem. – 2002;15(2):399–409.

Delbini P., Vaja V., Graziadei G. et al. Genetic variability of TMPRSS6 and its association with iron deficiency anaemia. // Br. J. Haematol.–2010.– Vol.151 (3).– P.281–4.

Huch, R. Erythropoiesis and erythropoietin in perinatal medicine / R. Huch, A. Huch // J. Perinat. Med.–1995.– Vol. 23.– P.5–6.

Marret H., Fauconnier A., Chabbert–Buffet N., et al. Clinical practice guidelines on menorrhagia: management of abnormal uterine bleeding before menopause. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.– 2010.– Vol.152 (2).– P.133–7.

Pasricha S.R., Flecknoe–Brown S.C., Allen K.J. et al. Diagnosis and management of iron deficiency anaemia: a clinical update. // Med. J. Aust.– 2010.– Vol.193 (9).– P.525–32.

Perewusnyk, G., Huch R., Breymann C. Parenteral iron therapy in obstetrics: 8 years experience with iron–sucrose complex. // Br. J. Nutr. – 2002.–Vol. 88.– P.3–10.

Schaefer, RM. Huch R, Krafft A. Anaemia Working Group. Current recommendations for the treatment of iron deficiency anemia. // Rev Med Suisse.–2007.– Vol. 105, №3.– Р. 874–80.

Schumann, K., Ettle T., Szegner B., Eisenhans B., Solomons NW. On risks and benefits of iron supplementations for iron intake revisited / K. Schumann, // J Trace Elem Med Biol.–2007.– Vol. 21, № 3.– Р.147–68.

Spivak, J.L. Serum immunoreactive erythropoietin in health and disease / J.L. Spivak // J. Perinat. Med. –1995. –№ 23. –P. 13–17.

UNICEF/UNU/WHO. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention, and Control. A Guide for Programme Managers. –Geneva: WHO/NHD, 2001.

Wagstrom E., Akesson A., Van Rooijen M. et al. Erythropoietin and intravenous iron therapy in postpartum anaemia. // Acta Obstet. Gynecol. Scand.–2007.– Vol. 86 (8).– P.957–62.