Взгляд клинического фармаколога на лечение урогенитальных инфекций

Авторы: Ветошкина Л.Н. Умерова А.Р. (ГБОУ ВПО «Астраханский ГМУ» Минздрава России), Дорфман И.П. (ГБОУ ВПО «Астраханский ГМУ» Минздрава России), Ткаченко Т.А.

В последние годы зарегистрирован рост числа случаев урогенитальных инфекций, в т. ч. передающихся половым путем [18]. Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), являются важной медико-социальной проблемой в большинстве стран мира, а в России достигли уровня эпидемии. Среди этиологических агентов, преимущественно передаваемых половым путем и вызывающих воспалительные заболевания урогенитального тракта, наиболее распространены гонорея, трихомониаз и хламидиоз, которыми в совокупности страдают десятки миллионов людей [3]. Ежегодно в мире регистрируется 100 млн случаев заражения хламидиозом, 62 млн – гонореей, 170 млн – трихомониазом. Каждое из этих заболеваний наносит значительный вред здоровью человека.

В настоящее время наблюдается неуклонная тенденция к ассоциации этих возбудителей, возникновению так называемых микст-инфекций, что, несомненно, существенно ухудшает течение и прогноз заболевания. Вероятнее всего, причиной формирования микст-инфекций является неэффективность антибактериальной терапии. Неправильно подобранный препарат, доза, режим приема, небрежность пациента в процессе лечения – все это приводит лишь к стиханию острых симптомов и развитию хронического процесса. В дальнейшем последующие заражения другими возбудителями формируют ассоциацию, которая, в свою очередь, целиком может передаваться партнеру [23].

В настоящее время ВОЗ предъявляет к препаратам для лечения ИППП следующие требования:

• эффективность не ниже 95%;
• доступная цена;
• низкая токсичность и хорошая переносимость;
• медленное развитие резистентности возбудителя болезни;
• возможность однократного приема;
• наличие пероральной формы;
• возможность использования во время беременности и лактации;
• возможность применения у детей [9].

Для проведения рациональной антибактериальной терапии урогенитальных инфекций нужно учитывать следующие принципы:

1. Выбор антибактериального препарата должен основываться на:

• высокой чувствительности возбудителя к данному препарату, т. е. отсутствии бактериальной резистентности;
• способности антибиотика создавать терапевтически эффективные концентрации;
• наименьшей токсичности препарата по сравнению с другими, обладающими такой же антимикробной активностью;
• отсутствии противопоказаний к назначению препарата конкретному пациенту (с учетом сопутствующей патологии, особенно печени и почек, взаимодействия с другими лекарственными препаратами, назначаемыми пациенту);
• хорошей переносимости;
• отсутствии выраженного влияния на микробиоценоз влагалища и кишечника;
• доступности приобретения и использования.

2. Способ введения и режим дозирования антибиотика должны предусматривать создание его эффективной концентрации в очаге воспаления и поддержание ее на необходимом уровне до стабильного терапевтического эффекта.
3. Выбор продолжительности курса антибактериальной терапии зависит от особенностей цикла развития и размножения возбудителей, характера течения заболевания и тяжести обострения, а также от индивидуальной переносимости антибактериальных препаратов.
4. Обязательное обследование и лечение половых партнеров.

Основными причинами роста резистентности микрофлоры к антибиотикам и неэффективности проводимой терапии могут быть:

• нерациональная антибактериальная терапия с применением двух и более антибиотиков;
• неправильный подбор дозы препарата и недостаточная длительность терапии;
• длительное нахождение пациентов в условиях стационара;
• частое бесконтрольное использование антибактериальных препаратов, особенно в домашних условиях [20].

Как в зарубежных, так и в российских рекомендациях перечень антибактериальных препаратов, рекомендуемых для лечения бактериальных ИППП, как правило, ограничен 2–3 фармацевтическими группами. При этом в терапии гонореи приоритет принадлежит цефалоспориновым антибиотикам («золотым стандартом» является цефтриаксон), при лечении хламидиоза – препаратам класса макролидов (азитромицин) и тетрациклинов (доксициклин), трихомониаза – производным имидазолов (метронидазол, орнидазол, тинидазол и др.) [9].

Терапия гонококковой инфекции

До настоящего времени, несмотря на наличие высокоэффективных антимикробных препаратов, во всем мире гонорея остается трудноконтролируемым заболеванием, на эпидемиологию которого значительное влияние оказывают социальные, демографические и поведенческие факторы. Наиболее серьезной проблемой в терапии гонореи являются рост и быстрое распространение резистентности гонококка как к традиционно применяющимся, так и к новейшим антибиотикам [18]. Устойчивость гонококков по отношению к различным антибиотикам регистрируется повсеместно, но отношение к конкретному антибиотику зависит от географического региона, т. к. назначение определенного спектра тех или иных антибиотиков, так же как и других препаратов, весьма отличается в различных странах и регионах, а следовательно, механизмы и степень развития резистентности будут в значительной степени иметь «географический» характер [1].

Нужно отметить, что в настоящее время во всем мире отмечается рост устойчивости N. gonorrhoeae к фторхинолонам (уровень устойчивости N. gonorrhoeae к фторхинолонам в США вырос с менее 1% в 2001 г. до 13,3% к началу 2006 г., а среди мужчин-гомосексуалистов – с 1,6 до 38%) [39]. В России также уровень устойчивости гонококков к ципрофлоксацину остается стабильно высоким – 50% в 2005–2006 гг. и 49% – в 2007–2008 гг. [33, 34]. Таким образом, рост резистентности превысил допустимый порог в 5%, с которого начинают пересматривать тактику антибиотикотерапии, что привело к пересмотру зарубежных и российских рекомендаций по терапии гонококковой инфекции и исключению фторхинолонов [12, 35, 39]. Согласно данным о профиле резистентности гонококка в Российской Федерации, наблюдаются однонаправленные тенденции роста устойчивости к пенициллинам, тетрациклинам, фторхинолонам, азитромицину, и во всех федеральных округах, за исключением Уральского, – к спектиномицину. Лечение гонококковой инфекции препаратами, не вошедшими в российские клинические рекомендации (пенициллины, тетрациклины, фторхинолоны, азитромицин), возможно только при доказанной чувствительности выделенного клинического изолята к ним [10].

Отличительной чертой современных методов лечения не только гонореи, но и других урогенитальных инфекций является преобладание однократных (одномоментных) методик. Препаратом первого выбора для лечения гонореи во всем мире остается цефтриаксон при внутримышечном однократном введении в дозе 250 мг. Цефтриаксон обладает выраженным антибактериальным действием и одновременно оказывает профилактическое трепонемоцидное действие [1]. Цефтриаксон в виде однократной инъекции 250 мг обеспечивает продолжительную высокую бактерицидную концентрацию в крови. Крупномасштабные клинические исследования показывают, что цефтриаксон безопасен и эффективен для лечения неосложненной гонореи различной локализации с эффективностью 99,2% в лечении неосложненной урогенитальной и аноректальной и 98,9% – фарингеальной инфекции. Нет клинических данных, поддерживающих использование цефтриаксона в дозе больше 250 мг [42].

В клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями (2012 г.), из цефалоспоринов также рекомендуется использовать цефиксим по 400 мг внутрь (однократно) (табл. 1). Для больных, проживающих в Уральском федеральном округе, рекомендуется применять спектиномицин в дозе 2,0 г однократно внутримышечно [10]. Согласно рекомендациям по лечению ИППП Центров США по контролю и профилактике заболеваний (2015 г.), терапией первой линии является комбинация цефтриаксона в дозе 250 мг внутримышечно и азитромицина в дозе 1 г перорально. Двойная терапия препаратами с различными механизмами действия используется для предупреждения развития резистентности. К тому же часто у пациентов встречается сочетание гонококковой инфекции с хламидийной, а данный режим терапии воздействует сразу на два возбудителя. Применение цефиксима перорально в дозе 400 мг может рассматриваться только как альтернативная схема, потому что он не создает такой же высокой устойчивой сывороточной концентрации, как применение 250 мг цефтриаксона внутримышечно. Цефиксим также используется в сочетании с азитромицином [42].

Лечение беременных, больных гонококковой инфекцией, осуществляется на любом сроке беременности антибактериальными препаратами с учетом их влияния на плод при участии акушеров-гинекологов. Терапия новорожденных, родившихся от матерей, больных гонококковой инфекцией, проводится при участии неонатологов. Рекомендуется проводить профилактическое лечение даже при отсутствии у них гонококковой инфекции. Лечение гонококковой инфекции у детей с массой тела более 45 кг проводится в соответствии со схемами назначения у взрослых [10]

Лечение хламидийной инфекции

Препаратами выбора для лечения урогенитального хламидиоза как в российских, так и зарубежных рекомендациях являются азитромицин, который дается в однократной дозе 1 г, и доксициклин по 0,1 г 2 р./сут внутрь в течение 7 дней (табл. 2). В российских рекомендациях кроме азитромицина также присутствует другой представитель макролидов – джозамицин [10, 42]. Согласно данным метаанализа, у мужчин с хламидийным уретритом использование доксициклина в дозе 100 мг в течение 7 дней достоверно чаще приводит к эрадикации C. trachomatis на 4-й нед. после начала терапии, чем применение азитромицина в дозе 1 г однократно. При этом не выявлено достоверных различий в частоте эрадикации возбудителя и клинической эффективности на 2-й нед. после начала лечения, частоте достижения стойкого клинического ответа и развития нежелательных лекарственных реакций [11].

Рекомендуется использовать доксициклина моногидрат, который переносится гораздо лучше, чем доксициклин в форме гидрохлорида. В этой форме он обладает меньшим раздражающим действием на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Риск развития побочных эффектов при применении доксициклина моногидрата минимален. Также этот препарат показал высокую эффективность в лечении различных форм хламидийной инфекции [13]. Недостатком доксициклина является противопоказание к назначению детям до 8 лет и беременным женщинам [8].

Важной фармакокинетической особенностью азитромицина является создание высоких и стабильных концентраций в тканях и средах репродуктивных органов, причем это достигается даже при однократном приеме. Концентрации азитромицина в слизистой цервикального канала в первый день после приема 1,0 г (однократно) в 9,5 раза, а через 7 дней – в 5,5 раза превышали концентрации препарата в сыворотке [19]. К дополнительным достоинствам азитромицина следует отнести его хорошую переносимость и низкую частоту развития побочных эффектов.

Альтернативные режимы предусматривают назначение фторхинолонов (левофлоксацин 500 мг внутрь 1 р./сут или офлоксацин 400 мг внутрь 2 р./сут) в течение 7 дней [10]. Нужно отметить, что левофлоксацин является левовращающим изомером офлоксацина. In vitro левофлоксацин в 2 раза активнее офлоксацина и близок к нему по фармакокинетическим параметрам. На основании широкого применения в клинике этот препарат рассматривается как фторхинолон с наилучшими показателями в отношении переносимости и рекомендуется для применения, в зависимости от тяжести или локализации инфекции, 1–2 р./сут [15, 16, 24]. В рекомендациях по лечению ИППП, выпущенных Центром США по контролю и профилактике заболеваний (CDC), к альтернативным режимам также относится применение эритромицина [42].

Имеются различия в лечении беременных и детей в российских и зарубежных рекомендациях. В российских рекомендациях препаратом выбора у беременных женщин и детей является джозамицин [10], в зарубежных – азитромицин, в качестве альтернативных препаратов рекомендуются эритромицин и амоксициллин [10, 42].

Несмотря на то, что джозамицин включен в европейские и российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин, данные о его эффективности и безопасности у этой категории пациенток практически отсутствуют. Сведений о степени проникновения препарата через плаценту найти не удалось. Опыт клинического применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования эффективности и безопасности данного антибиотика у беременных не проводились, возможные неблагоприятные перинатальные исходы могли остаться незамеченными, следовательно, нет оснований рекомендовать джозамицин в качестве препарата выбора для лечения беременных женщин [21]. По данным метаанализа 8 рандомизированных клинических исследований [25, 26, 28–31, 38, 41], сравнивавших эффективность и безопасность применения однократной дозы азитромицина (1 г) с таковыми эритромицина или амоксициллина при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин [36], азитромицин по эффективности не уступал 7-дневным курсам лечения препаратами сравнения (относительный шанс (OШ) =1,45; 95% ДИ 0,82–2,57 в популяции пациенток, пригодных для клинической оценки, n=344) [14]. Кроме того, использование азитромицина сопровождалось меньшим числом побочных эффектов, особенно гастроэнтерологических, и большей комплаентностью [19, 36, 37]. Таким образом, азитромицин является эффективным антибиотиком в лечении хламидийной инфекции и обладает благоприятным профилем безопасности во время беременности, что подтверждается результатами исследований.

Лечение урогенитального трихомониаза

Единственной группой лекарственных препаратов, эффективных в отношении T. vaginalis, являются производные 5-нитроимидазолов (5-НИМЗ), антипротозойная активность которых была установлена в 1956 г. В 1960 г. впервые для лечения трихомонадной инфекции был применен метронидазол, который является родоначальником этой группы препаратов [6]. В последнее десятилетие на основе ядра имидазола созданы препараты с улучшенными фармакокинетическими параметрами (секнидазол, орнидазол, тинидазол и др.), которые позволяют снижать дозировки и уменьшать длительность лечения, обладают лучшей переносимость у больных отмечается хорошая приверженность лечению такими препаратами [7]. Хотя однотипный механизм действия обусловливает возможность развития перекрестной резистентности трихомонад к нитроимидазолам, она тем не менее является неполной и выявляется относительно редко [2]. Препараты этой группы обладают высокой активностью в отношении простейших и анаэробных бактерий: Bacteroides spp., включая B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotamicron, B. vulgatus, B. caccae, B. uniformis; Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus, Peptostreptococcus; Trichomonas spp., в т. ч. T. vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis), Leishmania spp. Производные 5-НИМЗ отличаются быстрым бактерицидным действием: величины минимальных бактерицидных концентраций в отношении большинства анаэробных бактерий чаще всего равны или превышают МПК в 2–4 раза [6]. При наличии как T. vaginalis, так и анаэробных бактерий (например, при бактериальном вагинозе) нитроимидазолы проникают внутрь через клеточную стенку возбудителя [7]. В настоящее время синтезированные препараты из группы нитроимидазолов используют как для системного, так и для местного применения [17].

Производные 5-НИМЗ характеризуются высокой биодоступностью при пероральном применении (80–100%), что позволяет использовать внутривенное введение только при тяжелых формах анаэробной инфекции. Препараты имеют большой объем распределения, проникают в жидкости и ткани организма, грудное молоко, преодолевают плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Нитроимидазолы медленно выводятся из организма и обеспечивают после приема однократной дозы терапевтический уровень в отношении анаэробов и простейших в течение 2 дней. Их отличительной особенностью является оказание длительного постантибиотического эффекта в отношении анаэробных бактерий и простейших [6, 7].

В современных рекомендациях по лечению ИППП Центра США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) 2015 г. для лечения трихомонадной инфекции рекомендуется использование метронидазола и тинидазола (табл. 3). Из всех препаратов они одобрены FDA для перорального и парентерального лечения трихомониаза. В качестве терапии первой линии рассматривается назначение этих препаратов в дозе 2 г однократно [42]. Сравнительные исследования по использованию метронидазола и других нитроимидазолов при трихомонадной инфекции показали, что однократный прием большинства препаратов в дозе 1,5–2 г сопровождается хорошим клиническим эффектом при относительно благоприятном профиле безопасности [2, 27]. Альтернативная терапия – метронидазол по 500 мг 2 р./сут в течение 7 сут [42]

Тинидазол достигает более высоких концентраций в сыворотке и урогенитальном тракте, имеет больший период полувыведения по сравнению с метронидазолом (12,5 против 7,3 ч) и вызывает меньше гастроинтестинальных побочных эффектов. В рандомизированных клинических исследованиях с использованием рекомендованных режимов метронидазола частота излечения составила приблизительно 84–98%, тинидазола – 92–100%. Рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие однократный прием в дозе 2 г метронидазола и тинидазола, показали, что тинидазол равнозначно или лучше метронидазола способствует паразитологическому излечению и уменьшению интенсивности симптомов [42].

В российских рекомендациях кроме вышеуказанных препаратов также рекомендуется использование орнидазола. В качестве первой линии указано курсовое применение препаратов, однократное введение рекомендуется как альтернативная терапия [10].

Орнидазол имеет ряд клинических и фармакокинетических преимуществ по сравнению с метронидазолом. Препарат более длительное время поддерживает эффективные значения минимальной подавляющей концентрации, т. к. имеет более длительный период полувыведения (13–14 ч у орнидазола против 7,3 ч у метронидазола) и высокие показатели свободной фракции (связь с белками плазмы менее 15% для орнидазола и более 20% – у метронидазола). В сравнительном исследовании эффективности метронидазола и орнидазола в лечении урогенитального трихомониаза клиническая эффективность метронидазола составила 57,6% по сравнению с 94,5% для орнидазола [32]. Меньшая частота приема и удобство применения повышают приверженность пациентов к лечению. Со структурными особенностями молекулы орнидазола связана более низкая частота развития нежелательных реакций, в т. ч. со стороны желудочно-кишечного тракта [4, 22]. Препарат можно применять вместе с антикоагулянтами, орнидазол не взаимодействует с алкоголем. Проведенные исследования также показали хорошую переносимость препарата. Так, частота нежелательных реакций на фоне приема метронидазола составила 59%, орнидазола – 3,7% [5, 32].

Во время лечения имидазолами необходимо избегать приема алкоголя. В зависимости от физико-химических свойств препаратов этой группы наблюдается различное их взаимодействие с алкоголем. Метронидазол и тинидазол ингибируют в организме активность фермента альдегиддегидрогеназы, вследствие чего возникает дисульфирамоподобная реакция, в то время как орнидазол и некоторые другие производные этой группы совместимы с алкоголем [6]. Дисульфирамоподобная реакция проявляется такими симптомами, как тахикардия, тревожность, пульсирующая головная боль, покраснение лица, слабость, головокружение, тошнота, рвота, гипотензия, аритмия и зуд. Эти реакции – результат увеличения уровня ацетальдегида вследствие ингибирования его метаболизма. Повышение уровня ацетальдегида вызывает описанные проявления как вследствие прямого эффекта, так и из-за высвобождения гистамина. Реакции различаются по тяжести и даже могут приводить к смертельному исходу, особенно вследствие аритмий. Для снижения риска развития дисульфирамоподобной реакции воздерживаться от приема алкоголя необходимо в течение 24 ч после применения метронидазола и в течение 72 ч – после приема тинидазола [40, 42].

Метронидазол проникает через плацентарный барьер, однако данные проведенных исследований свидетельствуют, что он представляет низкий риск для беременных женщин. Для предотвращения преждевременного разрыва плодных оболочек, преждевременных родов и низкой массы плода лечение беременных может осуществляется на любом сроке беременности с однократным применением метронидазола в дозе 2,0 г. Такой режим введения указан как в зарубежных, так и в российских рекомендациях [10, 42].

В заключение можно сказать, что внедрение в практику современных клинических рекомендаций по диагностике и тактике ведения больных с ИППП будет способствовать улучшению качества лечения этих пациентов, что приведет к дальнейшему повышению контроля за ИППП, являющимися социально значимыми заболеваниями.