Взаимосвязь ИБС и остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде, особенности диагностики и лечения

  Остеопороз (ОП) и атеросклероз. Общие тенденции. Результаты проведенных исследований.

Бахшалиев А.Б., Новрузова C.Д., Дадашова Г.М.

НИИ кардиологии Азербайджана им. Дж. Абдуллаева

Остеопороз–   системное    заболевание    скелета,проявляющееся   снижением    костной   массы    и нарушением  микроархитектоники  костной  ткани, что повышает риск переломов. В развитых странах   с   увеличением   продолжительности   жизни остеопороз наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями становится  одной из главных причин потери здоровья и смерти как женщин, так и мужчин.

 Остеопороз (ОП) и атеросклероз, последствиями которых являются соответственно переломы костей скелета и сердечно-сосудистые катастрофы, –  наиболее  частые  причины  снижения  качества жизни и летальности среди женщин старше 50 лет [38, 53]. В этой возрастной группе риск остеопоретических переломов позвоночника и/или бедренной кости в течение оставшейся жизни составляет около 20%, а сосудистых осложнений, связанных с   атеросклеротическим   поражением   сосудов, – почти 50%.

Получены данные, свидетельствующие о том, что остеопороз,  кальцификация  аорты  и  клапанов сердца и атеросклеротическое поражение сосудов – взаимосвязанные патологические процессы [2,5, 6, 9, 11, 21, 25, 28, 33, 48].

Теоретические предпосылки общности патогенеза указанных  заболеваний  подтверждаются  рядом эпидемиологических исследований. Так, в исследовании  Brow-ner  W.S.  (1991),  в  которое  было включено 9704 женщины старше 65 лет, показано, что  каждое  снижение  максимальной  плотности проксимального  участка  лучевой  кости  на  одно стандартное  отклонение  от  нормы  увеличивало риск  преждевременной  смерти  в течение последующих двух лет на 40%. Причем непосредственной причиной летального исхода был преимущественно  инсульт.  В  наблюдениях  Diamond  S., Thornley R.,  Smerdely  P.  (1997)  констатировано, что более чем у 70% больных, перенесших перелом шейки бедра, диагностируется кардиоваскулярная патология. Подобные данные приведены и в  исследованиях  Uyama O.,  Yoshimoto Y.  еt  al.(2006), которые выявили высокую частоту смертей при сочетании сердечно-сосудистых заболеваний и переломов шейки бедра [10, 16, 17].

Остеопороз – нередкое осложнение у пациентов с застойной  сердечной  недостаточностью  [40].  У женщин с остеопоретическими переломами отмечено нарастание частоты кальцификации аорты, выраженность которой коррелирует со снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [5,21, 23, 48]. Выявлена связь между снижением минеральной плотности костной ткани позвоночника и проксимального отдела бедренной кости и увеличением содержания кальция в коронарных артериях  по  данным  электронно-лучевой  компьютерной томографии [6].

Поскольку атеросклеротическое поражение сосудов нередко осложняется кальцификацией атеросклеротической  бляшки  [4],  увеличивается  риск сосудистых  осложнений  (инфаркт  миокарда,  инсульт), ухудшаются исходы хирургических операций на сосудах [20].

У пациентов со сниженной минеральной плотности костной ткани чаще наблюдается повышение уровня липидов, развивается более тяжелый коронарный атеросклероз, существенно повышается риск инсульта и инфаркта миокарда [44, 45]. По данным P. van der Recke и соавт. [45], у женщин в ранний  период  постменопаузы  снижение  минеральной плотности костной ткани на одно стандартное  отклонение  от  пиковой  костной  массы (0,4 г/см2)  ассоциируется  с  увеличением  риска общей летальности на 43% (относительный риск – ОР=1,4;  р<0,05)  и  преждевременной  смерти  от сердечно-сосудистой патологии в течение 17 лет наблюдения  (ОР=2,3;  p<0,05).  У женщин  старше 70 лет аналогичное снижение МПКТ также коррелирует с увеличением риска сердечно-сосудистой летальности  (ОР=1,8).  Остеопоретические  переломы позвоночника оказались независимым фактором риска летальности в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ОР=2,0).

 Это предположение нашло подтверждение в экспериментальных  и  клинических  исследованиях. Установлено,  что  костная  и  сосудистая  ткани имеют ряд общих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат состоит из тех же компонентов, что и костная ткань, таких как соли  кальция,  фосфаты,  связанные  с  гидроксиапатитом,   остеопонтин, костный                    морфогенный белок,  матриксный  Gla-белок,  коллаген  типа I, остеонектин,  остеокальцин  и др. [8, 22,  26, 39]. Предполагается  определенное  сходство  между механизмами развития остеопороза и атеросклероза, поскольку оба процесса связаны с вовлечением  моноцитарных клеток,  которые  при  атеросклерозе дифференцируются в сосудистой стенке в макрофагоподобные «пенистые» клетки, а при остеопорозе – в остеокласты.

Кроме того, в стенке артерии, пораженной атеросклерозом, имеются предшественники остеобластов, которые обладают способностью синтезировать минеральные компоненты, характерные для костной ткани [34]. Особенно большое значение может иметь тот факт, что окисленные липопротеины  низкой  плотности  (ЛПНП),  принимающие участие  в  развитии  атеросклеротического  поражения сосудов [54], стимулируют минерализацию, опосредованную  как  костными  остео-бластами, так и остеобластоподобными клетками, изолированными из сосудистой стенки [34]. Окисленные ЛПНП индуцируют экспрессию клетками сосудистого эндотелия моноцитарного хемотаксического фактора и макрофагального колониестимулирующего фактора, которые в свою очередь являются индукторами дифференцировки остеокластов. Таким  образом,  окисленные  ЛПНП  потенциально могут  стимулировать  опосредованную  остеокластами резорбцию костной ткани и развитие остеопороза [35].

По данным других авторов [51], трансформирующий фактор роста (ТФР-бета) (англ. TGF-бета) и витамин   D,   участвующие   в   ремоделировании костной ткани, обладают способностью стимулировать активность остеобластов подобных клеток в сосудистой стенке. У больных с хронической почечной  недостаточностью  наблюдается  ускоренное развитие остеопороза и атеросклеротического поражения сосудов. Полагают, что оба процесса связаны  с  нарушением  метаболизма  кальция  и гиперпродукцией  паратиреоидного  гормона  [32,40, 41].

Паратиреоидный  гормон  подавляет  активность ферментов, регулирующих синтез липопротеинов, а активные метаболиты витамина D ингибируют экспрессию   рецепторов   на   моноцитах/   макрофагах, участвующих в захвате ЛПНП. В развитии атеросклеротического поражения сосудов важную роль  играет  гиперпродукция  провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли – ФНО-альфа) [29, 55], которые в свою очередь индуцируют резорбцию костной ткани [1]. У мышей, лишенных гена остеопротегерина (представитель    суперсемейства                      рецепторов               ФНОальфа, ингибирующий активность лиганда остеопротегерина,                      индуцирующего       костную   резорбцию), развивается тяжелый остеопороз в сочетании с выраженной кальцификацией сосудов [14].

По данным других авторов [43], введение мышам ФНО-альфа вызывает эктопическую кальцификацию сосудистой стенки. Вероятно, существуют и другие  механизмы,  определяющие  связь  между остеопорозом   и   эктопической   кальцификацией сосудов. Например, имеются данные о том, что повышение уровня гомоцистеина, с одной стороны, – это фактор риска атеросклероза [52], с другой – развитие гипергомоцистеинемии ассоциируется со снижением МПКТ [12]. Наконец, одним из универсальных механизмов атеросклеротического поражения  сосудов  и  остеопороза  у  женщин  в постменопаузе является дефицит эстрогенов [1].

Результаты   экспериментальных   и   клинических исследований   последнего    десятилетия                            свидетельствуют о том, что гиполипидемические препараты (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим  А-редуктазы  –  ГМГ-КоА-редуктазы  (статины)) не только снижают кардиоваскулярную летальность [47], но и обладают антиостеопоретической активностью у лабораторных животных [17,31, 50] и человека [7, 17, 19]. Назначение симвастатина  крысам-самкам,  подвергнутым  овариэктомии,  в дозе 1–10 мг/кг (сопоставимой с дозой препарата, использующейся у человека) в течение 35 дней приводит к усилению формирования костной  ткани,  увеличению  объема  трабекулярных костей (позвоночник, бедренная кость) на 40–90% [31]. В исследованиях [40, 41] было показано, что статины тормозят развитие стероидного остеопороза  и  остеонекроза  у  лабораторных  животных. Лечение статинами ассоциируется с увеличением МПКТ у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [7].

 Проведены исследования [7, 15, 30, 37, 46, 50], касающиеся  связи  между  приемом  статинов  и развитием переломов костей скелета. По данным одних авторов [15, 30, 50], прием статинов ассоциируется с достоверным снижением риска переломов костей скелета, особенно опасных в отношении  жизненного  прогноза  переломов  проксимального отдела бедренной кости. Другие авторы не обнаружили связи между приемом статинов и риском переломов [27, 37, 46]. Почти все исследования  (за исключением  [37])  были  ретроспективными, что несколько снижает значимость полученных   результатов.   Не   всегда   учитывался вклад ожирения, которое часто ассоциируется с гиперхолестеринемией, служащей    основанием для назначения статинов. В то же время избыточная масса тела является протективным фактором в  отношении  развития  остеопоретических  переломов. Неясна связь между длительностью лечения и дозой статинов и снижением частоты переломов костей скелета. Тем не менее анализ материалов  всех  исследований  позволяет  сделать предварительный  вывод,  что  на  фоне  лечения статинами  все же  наблюдается  снижение риска переломов  бедра  (ОР;  p<0,8)  [24].  Важно,  что фибраты и другие гиполипидемические препараты вообще не оказывали влияния на риск переломов костей скелета. Следовательно, снижение частоты переломов на фоне лечения статинами нельзя   объяснить   только   гиполипидемическим действием этих препаратов.

Вопрос о том, обладают ли статины клинически значимой        антиостеопоретической      активностью, требует  дальнейшего  изучения.  Следует  особо подчеркнуть, что молекулярные механизмы действия  статинов  и  наиболее  мощных  антиостеопоретических препаратов – аминобисфосфонатов имеют   определенное  сходство,   поскольку  обе группы препаратов влияют на разные этапы синтеза холестерина из ацетилкоэнзима А [16]. Статины  блокируют  ранний  этап,  связанный  с  превращением  ГМГ-КоА-редуктазы  в  мевалонат,  а бисфосфонаты – образование геранилгеранили фарнесилпирофосфата, что в свою очередь приводит к подавлению фенилирования транспептидаз и апоптозу остеокластов. Следует отметить, что сами бисфосфонаты обладают способностью снижать уровень ЛПНП и повышать уровень липопротеинов высокой плотности [3]. Кроме того, статины  стимулируют  экспрессию  костного  морфогенного  белка-2,  являющегося  стимулятором дифференцировки остеобластов [42]. Наконец, в связи с важной ролью провоспалительных цитокинов  в  развитии  остеопороза  и  атеросклероза определенное значение может иметь противовоспалительное действие статинов [18].

Диагностика и лечение остеопороза традиционно считается  прерогативой  ревматологов,  эндокринологов и, несколько реже, гинекологов, поскольку в широкой медицинской аудитории это заболевание ассоциируется с гормональными нарушениями, возникающими преимущественно у женщин в постменопаузе.  Однако  приведенные  выше  сведения несколько расширяют наши представления о причинно-следственных взаимоотношениях кардиоваскулярной  патологии  и  снижением  минеральной плотности кости (МПК). Более того, высокая обращаемость «сосудистых» пациентов к кардиологам, терапевтам, неврологам, врачам общей практики  требует  создания  условий  для  более широкой диагностики остеопороза.

Таким образом, расшифровка механизмов, определяющих связь между развитием отеопороза и атеросклероза, имеет существенное значение для разработки новых подходов к изучению факторов риска  атеросклеротического  поражения  сосудов, разработки новых методов профилактики и лечения этих заболеваний. Можно полагать, что методы  костной  денситометрии  следует  включать  в комплексное обследование пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Литература

1.  Насонов  Е.Л.,  Скрипникова  И.А.,  Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. – М.: Стин, 1997. – С. 429.

2.  AdlerY.,        FinkN.,       SpectorD.       et       al. // Atherosclerosis. – 2001. – Vol. 155. – P. 1–8.

3.  Adami S., Braga V., Guidi G. et al. // J. Bone Min.Res. 2000. – Vol. 15. – P. 599–604.

5.  Banks L.M., Macsweeney J.E., Stevenson J.C. // Eur. J. Clin. Invest. – 1994. – Vol. 24. – P. 813–817.

6.  Barengolts E.L., Berman M., Kukreja S.C. et al. // Calcif.  Tissue  Int. –  1998. –  Vol. 62. –  P. 209–213.

7.  Bauer D.C., Mundy G.R., Jamal S.A. et al. // J.Bone  Miner.  Res. –  1999. –  Vol. 14,  suppl.1. –P. 179.

8.  Bostrom К., Watson K.E., Hom S. et al. // J. Clin.Invest. – 1993. – Vol. 91. – P. 1800–1809.

9.  Boukhris  R.,  Becker  K.L. //  JAMA. –  1972. –Vol. 219. – P. 1307–1311.

10. Browner    W.S.,    Sooley    D.G.,    Vogt    T.M. // Lancet. – 1991. – Vol. 338. – P. 335–338.

11. Browner  W.S.,  Pressman  A.R.,  Nevitt  M.C.  et al. // Stroke. – 1993. – Vol. 24. – P. 940–946.

12. Browner W.S., Mallow M.R. // Lancet. – 1991. –Vol. 338. – P. 1470.

13. Boukhris  R.,  Becker  K.L. //  JAMA. –  1972. –Vol. 219. – P. 1307–1311

14. Bucay N., Sarosi I., Dunstan C.R. et al. // Genes.Dev. – 1998. – Vol. 12. – P. 1260–1268.

15. Chan  K.A.,  Andrade  S.E.,  Boles  M.  et  al. // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 2185–2188.

16. Cummings S.R., Bauer D.C. // JAMA. – 2000. –Vol. 283. – P. 3255–3257.

17. Cui Q., Wang G.J.., Su C.C., Balan G. // Clin.Ortop. – 1997. – Vol. 344. – P. 819.

18. Davinghon    J.,   Laaksonen   R. //    Curr.   Opin.Rheumatol. – 1999. – Vol. 10. – P. 543–559.

19. Edwards C.J., Hart D.J., Spector T.D. // Lancet. –2000. – Vol. 355. – P. 2218–2219.

20. Farb    A.,    Burke    A.P.,    Tang    A.L.    et    al. // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 1354–1363.

21. Frye M.A., Melton L.J.., Bryant S.C. et al. // Bone miner. – 1992. – Vol. 19. – P. 185–194.

22. Giachelli C.M., Bae N., Almeida M.  et al. // J.Clin. Invest. –1993. – Vol. 92. – P. 1686–1696.

23. Hak A.E., Pols H.A.P., van Hemert A.M. et al. // Arterioscler.    Thromb.          Vasc.   Biol. –  2000. –Vol. 20. – P. 1926–1931.

24. Hennessy  S.,  Strom  B.L.  //  JAMA. –  2001. –Vol. 285. – P. 1888–1889.

25. Jie K.-S.G., Bots M.L., Vermeer C. et al. // Calcif.Tissue. Int. – 1996. – Vol. 59. – P. 352–356.

26. Katsuda  S.,  Okada  Y.,  Minamoto  T.  et  al. // Arterioscler.      Thromb. –       1992. –            Vol. 12. –P. 494–502.

27. LaCroix A.Z., Cauley J.A., Jackson R. et al. // J.Bone Miner. Res. – 2000. – Vol. 15, suppl. 1. –P. S155.

28. Laroche M., Pouilles J.M., Ribot C. et al. // Clin.Rheum. – 1994. – Vol. 13. – P. 611–614.

29. Libby  P.,  Sukhova  G.,  Lee  R.T.  et  al. //  J.Cardiovascular. Pharmacol. – 1995. – Vol. 25. –P. 9–12.

30. Meier C.R., Schlienger G., Kraenzlin M.E. et al. // JAMA. – 2000. – Vol. 283. – P. 3205–3210.

31. Mundy    G.,    Garrett    R.,    Harris    S.    et    al. //Science. – 1999. – Vol. 286. – P. 1946–1949.

32. Nishizava  Y.,  Morii  H. //  Osteoporosis.  Int. –1997. – Vol. 7, suppl. 3. – P. 188–192.

33. Ouchi Y., Akashita M., De Souza A.C. et al. // Ann. NY Acad. Sci. – 1993. – Vol. 676. – P. 297–307.

34. Parhami  F.,  Morrow  A.D.,  Balucan  J.  et  al. // Arterioscler.           Thromb.          Vasc.   Biol. –  1997. –Vol. 17. – P. 680–687.

35. Pahmani     F., Garfinkel A., Demer L.L. // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. –   2000. –Vol. 20. – P. 2346–2348.

36. Parhami F., Demer L.L. // Curr. Opin. Lipidol. –1997. – Vol. 8. – P. 312–314.

37. Reid  I.D.,  Hague  W.,  Emberson  J.  et  al. // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P. 509–512.

38. Riggs    B.I.,    Melton    L.J. //    Bone. –    1995. –Vol. 17. – P. 505–511.

39. Shanahan C.M., Сагу N.R., Metcalfe J.C. et al. // J.  Clin.  Invest. –  1994. –  Vol. 93. –  P. 2393–2402.

40. Shane E., Mancini D., Aaronson K. et al. // Am. J.Med. – 1997. – Vol. 103. – P. 197–207.

41. Stefenelli Т., Mayer H., Bergler-Klein J. et al. // Am. J. Med. – 1993. – Vol. 95. – P. 197–202.

42. Sugiyama  M.,  Kodama  Т.,  Konishi  K.  et  al. // Biochem.   Biophys.   Res.   Commun. –  2000. –Vol. 271. – P. 688–692.

43. Tintut  Y.,  Patel  J..,  Pahmani  F.,  Demer  L.L. // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 2636–2642.

44. Uyama O., Yoshimoto Y., Yamamoto Y., Kawai A. // Stroke. – 1997. – Vol. 28. – P. 1730–1732.

45. van der Recke P., Hansen M.A., Hassager C. // Am. J. Med. – 1999. – Vol. 106. – P. 273–278.

46. van Staa T.P., Wegman S., de Vries F. et al. //JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 1850–1855.

47. Vaughan C.J., Gotto A.M., Basson C.T. // J. Am.Coll. Cardiol. – 2000. – Vol. 35. – P. 100.

48. Vogt M.T., San Valentini R., Forrest K.Y. // J. Am.Geriart. So. – 1997. – Vol. 45. – P. 140–145.

49. Wang P.S., Solomon D.H., Mogun H., Avorn J. // JAMA. – 2000. – Vol. 283. – P. 3211–3216.

 50. Wang G.J., Chung K.C., Shen W.J. // J. Formos Med. Ass. – 1995. – Vol. 94. – P. 589–592.