Возможности применения алендроната в комплексной терапии постменопаузального остеопороза

Остеопороз. Эффективность применения различных лекар­ственных средств в его лечении. Химическая структура бисфосфонатов. Биосфонавты. Алендронат. Рекомендации Национальной федерации остеопороза США (NOF, 2007) для назначения алендроната. Клинико-фармакологические характеристики.  Анализ различныхиследований.

А.П. Шепелькевич, О.В. Забаровская, Е.Г. Реунова, Н.А. Васильева, О.В. Баранова,
Белорусский государственный медицинский университет, 32-я поликлиника г. Минска, 25-я поликлиника г. Минска, Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения, Минск

Актуальность проблемы остеопороза (ОП) на со­временном этапе обусловлена как изменением демографической ситуации (увеличение продол­жительности жизни населения и численности лиц старше 50 лет), так и внедрением новых лечебно­диагностических технологий (остеоденситометрия, биохимические маркеры костного метабо­лизма, микрокомпьютерная томография), позво­ляющих выявлять ранние патологические изме­нения скелетно-мышечной системы и своевре­менно рекомендовать лечебно-профилактические мероприятия, которые обеспечивают эффектив­ное снижение риска остеопоротических перело­мов [1, 4, 6, 11, 17, 19, 22].

Помимо первичного ОП (постменопаузального и сенильного), целый ряд хронических заболеваний и состояний связан с развитием вторичного остеопороза (глюкокортикоидиндуцированный, ревма­тоидный артрит, гиперпаратиреоидная остеодис­трофия, иммобилизация, ОП на фоне тиреотокси­коза, гипогонадизма, синдрома мальабсорбции, генетических синдромов и др.) [2, 6, 25].

Эффективность применения различных лекар­ственных средств в лечении ОП оценивается на основании результатов проспективных (не менее 3 лет) плацебоконтролируемых исследований, учитывающих снижение риска переломов (позво­ночных, шейки бедра, внепозвоночных) как основ­ного клинического показателя [2, 4, 9, 16]. Кроме того, важны повышение минеральной плотности кости (МПК) осевого скелета, нормализация кост­ного метаболизма, улучшение гистоморфометрических показателей костной ткани, а также улуч­шение качества жизни пациентов [4, 9]. В качестве средств для лечения постменопаузального ОП экспертами ВОЗ рекомендованы препараты, представленные в табл. 1 [18].

Таблица 1. Лечение остеопороза с учетом данных медицины, основанной на доказательствах

Согласно заключению Комитета по контролю за качеством продуктов и лекарственных средств США (FDA, 2007) средствами фармакотерапии остеопороза являются [22]:

• антирезорбенты (ингибирование костной резорбции):
• бисфосфонаты (алендронат, ризендронат, ибандронат),
• кальцитонин,
• эстрогены (ЗГТ),
• ралоксифен;
• анаболические препараты (стимуляция ко­стеобразования):
• паратиреоидный гормон ПТГ (ПТГ 1-34, терипаратид).

Как следует из рекомендаций ведущих организа­ций, разрабатывающих стратегию профилактики и лечения ОП, одной из групп лекарственных средств, направленных на патогенетическую кор­рекцию ОП, являются бисфосфонаты (БС) [4, 6-8, 15, 20].

Рис.1. Химическая структура бисфосфонатов

Историческая справка. Бисфосфонаты пред­ставляют собой устойчивые аналоги встречаю­щихся в природе соединений пирофосфата. Пер­вый представитель БС был синтезирован в 1865 г. в Германии. Свойство бисфосфонатов угнетать осаждение карбоната кальция позволяло исполь­зовать их в промышленности в качестве ингиби­торов коррозии или комплексных агентов при из­готовлении тканей, минеральных удобрений, а также при нефтепереработке [3, 14].

Биологические свойства БС были описаны в 1968 г. [14]. Поскольку бисфосфонаты уменьшали экто­пическую кальцификацию in vivo, высказано пред­положение, что они могут выступать в роли фи­зиологического регулятора процесса кальцифика­ции, а также, возможно, декальцификации. Бисфосфонаты селективно присоединяются к костной ткани, так как имеют высокую степень сродства к гидроксилапатиту, где они уменьшают резорбцию и ремоделирование костной ткани пу­тем влияния на активность остеокластов. Данное обстоятельство послужило основанием для их эффективного использования в лечении заболе­ваний костной ткани (болезнь Педжета и метаста­тические поражения костной ткани) [14]. В насто­ящее время БС занимают лидирующие позиции в лечении и профилактике как первичного (постме­нопаузального), так и вторичного ОП (глюкокортикоидиндуцированного, при ревматоидном артрите, ОП у мужчин) [3, 4, 9, 14].

Биологические свойства БС реализуются за счет особой структуры этого соединения (рис. 1) [14].

На основе использования замещения азота в боко­вой цепи бисфосфонаты могут быть разделены на четыре химические группы [3, 14]:

БС без замещения атома азота (этидронат, клодронат, тилудронат);

аминобисфосфонаты (памидронат, алендронат, неридронат);

аминобисфосфонаты с замещением атома азота (олпадронат, ибандронат);

• БС с основными гетероциклическими соеди­нениями, содержащими азот (ризендронат, золендронат).

Химическая структура бисфосфонатов, применяе­мых в качестве антирезорбтивных средств, пред­ставлена на рис. 2 [14].

Рис. 2. Химическая структура бисфосфонатов, используемых для лечения ОП

Сравнительная активность БС и особенности их применения в качестве антирезорбтивного средства в про­филактике и лечении ОП представлены в табл. 2 [3, 5, 6, 14].

Таблица 2. Сравнительная активность и особенности назначения БС для профилактики и лечения ОП

* Препараты, зарегистрированные в Республике Беларусь для лечения ОП.

Алендронат по своей химической структуре отно­сится к группе аминобисфосфонатов [2-4, 9, 14]. Ранние исследования показали, что главным ком­понентом алендроната является фрагмент Р-С-Р, определяющий его сродство к костной ткани. Фрагмент R1 обусловливает дополнительную аффинность: замена атома водорода гидроксиль­ной группой в положении R1 увеличивает срод­ство к гидроксилапатиту примерно в два раза. Введение компонентов азота в положение R2 по­вышает антирезорбтивный потенциал алендрона­та в три раза по сравнению с БС, не содержащими азот. Показано, что присутствие молекулы азота в боковой цепи структуры алендроната повышает его возможности и специфичность, направленные на подавление костной резорбции [3, 14].

В настоящее время алендронат имеет наиболее широкие официальные показания в профилактике и лечении ОП.

Рекомендации Национальной федерации остеопороза США (NOF, 2007) для назначения алендроната:

• профилактики остеопороза (5 мг/сут или 35 мг/нед) у женщин в постменопаузе;
• лечения остеопороза (10 мг/сут или 70 мг/нед в виде монотерапии или в комбина­ции с витамином Д 800 МЕ/сут):
• у постменопаузальных женщин,
• у мужчин,
• при глюкокортикоид-индуцированном ОП.

В клинической практике в Республике Беларусь широко используется алендронат — «Остеотаб» производства фармацевтической компании «РИагтасаге іпіСо.», который выпускается в ви­де таблеток по 10 мг и 70 мг.

Клинико-фармакологические характеристики.

Биодоступность алендроната у женщин при прие­ме внутрь в дозе 70 мг натощак не позднее, чем за 2 часа до стандартного завтрака, составляет 0,64%, у мужчин — 0,6% [4, 6, 14]. Биодоступность снижается (приблизительно на 40%) при приеме алендроната натощак за 1-1,5 часа до стандарт­ного завтрака. Биодоступность алендроната не­значительна при его приеме вместе с пищей или в течение 2 часов после еды. Совместный прием алендроната с кофе или апельсиновым соком снижает его биодоступность приблизительно на 60% [4, 6, 14].

Таким образом, эффективность алендроната мак­симальна при приеме натощак не позднее, чем за 30 минут до первого приема пищи либо жидкости.

После приема внутрь в терапевтических дозах концентрация алендроната в плазме крови незна­чительна (менее 5 нг/мл). Связывание алендроната с белками плазмы составляет приблизительно 78%. Препарат временно распределяется в мяг­ких тканях, затем быстро перераспределяется в кости и выводится с мочой. У человека кажущийся объем распределения алендроната, исключая костную ткань, составляет около 28 л [4, 6].

Алендронат не метаболизируется в организме. В экспериментах установлено, что после внутри­венного введения он экскретируется с мочой; вы­ведение меченого препарата с калом не опреде­лялось или было незначительным. После одно­кратного внутривенного введения 10 мг алендроната его почечный клиренс составлял 71 мл/мин, системный клиренс не превышал 200 мл/мин. Че­рез 6 часов после внутривенного введения кон­центрация в плазме крови снижается более чем на 95%. Период полувыведения из плазмы крови —  не более 10 часов [4].

Всасывание алендроната может нарушаться, если он принимается одновременно с препаратами кальция (включая пищевые добавки), железа и антацидами. Прием алендроната с аминогликозидами повышает риск развития гипокальциемии. Нестероидные противовоспалительные средства повышают гастротоксичность алендроната.

Анализ исследований по оценке эффективности алендроната в лечении постменопаузального остеопороза. Доказательная база по оценке эф­фективности алендроната в лечении постменопа­узального ОП начала формироваться более 15 лет назад, однако наиболее значимые результаты получены в конце 90-х годов прошлого столетия [2-4, 9, 14].

В исследовании EarlyPostmenopausalInterventionCohort (EPIC) изучалась эффективность двух доз алендроната (2,5 и 5 мг) в течение 4 лет [4, 6, 14]. Полученные результаты выявили достоверное увеличение МПК (4% в поясничном отделе по­звоночника и 3% в шейке бедра) у пациенток, принимавших препарат в дозе 5 мг/сут.

Внимания заслуживает работа D.M. Black et al. [10] — трехлетнее слепое плацебоконтролируемое исследование, включавшее 3000 женщин в постменопаузе. Результаты применения алендроната в лечении постменопаузального ОП свиде­тельствовали о достоверном повышении МПК в поясничном отделе позвоночника в зависимости от дозы (5-20 мг) на 6-10 % (оптимальная доза 10 мг повышала МПК на 8,8%), в шейке бедра — на 4-6%, во всем теле — на 2,5% при сравнении с группой плацебо. За три года лечения на 48% снизился риск возникновения новых переломов тел позвонков и уменьшилось количество новых переломов костей других локализаций. За первые 3   месяца терапии отмечено достоверное сниже­ние уровней биохимических маркеров костного метаболизма, которые оставались стабильными в последующие месяцы лечения. Гистоморфометрические данные подтвердили отсутствие нару­шений минерализации и ухудшения качества ко­сти. Частота возникновения побочных эффектов не отличалась от таковой у пациентов, получав­ших плацебо, хотя несколько чаще встречались осложнения со стороны ЖКТ (эзофагиты, обострение гастрита или язвенной болезни же­лудка), что объяснялось низкой всасываемостью БС. Исходя из полученных результатов было ре­комендовано назначение лекарственного сред­ства строго натощак за 30 минут до еды, запивая только водой [4, 6, 10].

Результаты масштабных проспективных исследо­ваний FOSIT (Fosamax International Trial) и FIT (FractureInterventionTrial) с высокой степенью до­стоверности подтвердили, что прием алендроната в дозе 10 мг в сутки у женщин в постменопаузе повышает МПК поясничного отдела позвоночника и бедра на 5-14% и снижает риск переломов по­звонков на 47%, множественных переломов по­звоночника на 90%, проксимального отдела бедра на 51-56%, предплечья на 48%. У 64% пациентов отмечено замедление темпов прогрес­сирования деформаций позвонков [24].

В исследовании FIT-1, включавшем 6459 женщин в постменопаузе с низкой МПК и переломами по­звонков в анамнезе, установлено, что алендронат снижает риск последующих переломов бедра на 51% (Р=0,047), новых компрессионных переломов позвонков на 47% (Р<0,001), множественных (2 и более) переломов позвонков на 90% (Р<0,001) [6].

В исследовании FIT-2, в котором принимали уча­стие 4432 пациентки с ОП без вертебральных пе­реломов в анамнезе, отмечено снижение риска переломов бедра на 56% (относительный риск RR=0,44 (0,18-0,97) 95% ДИ), морфометрически установленных переломов позвонков на 44% (RR=0,56 (0,39-0,80) 95% ДИ) и переломов раз­личной локализации на 36% (RR=0,64 (0,50­ — 0,82) 95% ДИ)[4, 6].

С целью улучшения комплекса лечения и сниже­ния риска развития побочных эффектов со сторо­ны ЖКТ была создана форма алендроната с до­зировкой 70 мг один раз в неделю. Сравнительное исследование эффективности и переносимости препарата в дозе 10 мг в сутки и 70 мг в неделю в лечении постменопаузального ОП подтвердило эффективность ретардной формы при меньшей частоте побочных эффектов [3-6].

Результаты исследования, проведенного S. Levisetal. в 2002 г. [21], показали, что алендронат в до­зе 5 мг через 6 мес лечения снижает риск множе­ственных симптоматических переломов у пациен­ток с ОП (с и без вертебральных переломов в анамнезе). За 4,3 года алендронат снизил риск возникновения переломов тел позвонков на 84% (RR=0,16 (0,05-0,042) 95% ДИ) и множественных вертебральных переломов на 42% (RR=0,58 (0,41-0,81) 95% ДИ). Таким образом, частота пе­реломов была на 63 и 34% ниже, чем в группе плацебо.

Интересными представляются исследования ад­дитивного эффекта БС и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в лечении постменопау­зального ОП [4,13, 15, 26].

S.J. Wimalawansaetal. в 1998 г. установили, что комбинированное назначение ЗГТ и этидроната у постменопаузальных женщин в течение 4 лет приводит к более выраженному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра по сравнению с монотерапией каким-либо одним препаратом [27].

R. Lindsayetal. изучали эффективность комбини­рованного применения ЗГТ и алендроната (10 мг/сут) у 428 женщин с постменопаузальным ОП. Пациентки в течение 1 года принимали ЗГТ, а да­лее были рандомизированы на две группы: пер­вая продолжала ЗГТ в сочетании с плацебо, а вторая получала ЗГТ и алендронат. Во второй группе выявлено достоверное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника (3,6% vs1,0%; Р<0,001) и шейке бедра (2,7% vs0,5%; Р<0,001)[4].

В исследовании, проведенном H.G. Boneetal., изучалась эффективность сочетанной терапии алендронатом (10 мг/сут) и конъюгированными эстрогенами (0,625 мг/сут) в течение 2 лет без предшествующего применения ЗГТ [6]. Установ­лено более выраженное положительное влияние комбинированной терапии на МПК и уровень мар­керов костного ремоделирования. M. Ascott-Evansetal. в 2003 г. в проспективном плацебоконтролируемом исследовании оценили эффективность применения алендроната после прекращения курса ЗГТ [9]. Пациентки были ран­домизированы на две группы: в первой принимали алендронат (10 мг/день), во второй плацебо (в виде пластыря) в течение 1 года. Установлено снижение МПК на 3,2% в поясничном отделе по­звоночника у женщин, принимавших плацебо, по сравнению с достоверным увеличением МПК у получавших алендронат (на 3,2%).

В рандомизированном двойном плацебоконтролируемом исследовании О. Johnelletal. [17] изу­чали применение алендроната (10 мг/сут) в ком­бинации с представителем группы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СЭРМ) ралоксифеном (60 мг/сут). В группе, получавшей монотерапию ралоксифеном, установлено увели­чение МПК в поясничном отделе позвоночника на 1, 9%, среди принимавших алендронат на 4,4%, в группе пациенток, получавших комбинированное Результаты метаанализа исследований эффеклечение в течение 1 года, на 5,З%.

Результаты метаанализа исследований эффективности применения алендроната в комплексной терапии (в сочетании с препаратами кальция) постменопаузального ОП представлены в табл. 3.

Таблица 3. Мета-анализ исследований по изучению эффективности алендроната в лечении постменопаузального остеопороза

Сотрудниками БГМУ и Республиканского центра медицинской реабилитации и бальнеолечения в настоящее время проводится исследование эф­фективности алендроната (Остеотаба) в ком­плексной терапии постменопаузального остеопороза и остеопороза у пациентов с СД 2 типа. Ре­зультаты планируется представить в 2OO9 г.

Таким образом, представитель группы бисфосфонатов — алендронат имеет обширную доказа­тельную базу в отношении эффективности лечения постменопаузального ОП как в виде моноте­рапии, так и в комбинации с другими антирезорбтивными препаратами. Официальные рекоменда­ции по применению алендроната включают воз­можность его использования в качестве профи­лактического средства у женщин в менопаузе, а также для лечения глюкокортикоидиндуцированного остеопороза и ОП у мужчин. Хо­рошая переносимость и умеренная стоимость де­лают алендронат препаратом первой линии выбора в лечении постменопаузального остеопороза в Республике Беларусь.

Литература

1. Джонел О. // Медикография. 2004. -Т. 26, № 3. С.1-3.
2. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / под общ. ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
3. Поворознюк В.В. // Здоров’я Укра’ши. 2007. № 5. С. 57-58.
4. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Дж. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / пер. с англ. М.; СПб.: ЗАО «Изд-во БИНОМ», «Невский диалект», 2000.
5. Руденко Э.В. Остеопороз. Диагностика, ле­чение и профилактика.Минск: Белорус­ская наука, 2001.
6. Руководство по остеопорозу / под общ. ред. Л.И. Беневоленской. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003.
7. Холодова Е.А. и др. Эндокринные остеопа­тии: особенности патогенеза, диагностики и лечения. Практическое руководство для врачей. Минск: Белпринт, 2006.
8. Шепелькевич А.П., Забаровская З.В. // Мед. новости. 2008. № 7. С.55-60.
9. Ascott-Evans B.N. et al. // Arch. Intern. Med.-   2003. -Vol. 7, N 163. P.789-794.
10. Black D.M. et al. //Lancet. 1996. -Vol. 348, N 7. P. 1535-1541.
11. Burge R. et al. // J. Bone Miner. Res. 2007.-   Vol. 22. P. 465-475.
12. Cummings S.R. et al. //JAMA. 1998. Vol. 11,  N 280. P. 2077-2078.
13. Ettinger В.et al. //JAMA. 1999. -Vol. 4, N 282. P.637645.
14. Fleish H. Bisphosphonates in Bone Disease. From the laboratory to the patients. Academic Press, 2000.
15. Garnero P. et al. //J. Bone Miner. Res. 1996. Vol. 10, N 11. P.1531-1538.
16. Hemenway D., FeskanichD., Colditz G.A.//Intern. J. Epidemiol. 1995. Vol. 4, N 24. P.783-786.
17. Johnell O., Kanis J.A.//Osteoporos. Intern. 2006. Vol. 17. P.1726-1733.
18. Kanis J.A. et al. //Osteoporos. Intern. 2008.-Vol. 19. P. 339-428.
19. Kanis J.A. on behalf of the World Health Or­ganization Scientific Group (2007). Assessment of osteoporosis at the primary health care level. Technical Report. World Health Organization Collaborating Center for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, UK. Printed by the University of Sheffield, 2007.
20. Kasper L. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Chapter: Osteoporosis. McGraw-Hill, 2005.
21. Levis S. et al. //J. Amer. Geriatr. Soc. 2002 -Vol. 3, N 50. P. 409-415.
22. National Osteoporosis Foundation. NOF’s Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis [электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.nof.org/professionals/ NOF_Clinicians_Guide.pdf. Дата доступа: 23.08.2008.
23. Papapoulos S. et al. //Osteoporos. Intern. 2005. -Vol. 5, N 16. P.468-474.
24. Pols H.A. et al.// Osteoporos. Intern. 1999. Vol.5, N 9. P. 461-468.
25. Roux C. et al. //The living bone. Wolter Kruwer Health France, 2007. Р. 113.
26. Storm Т.et al. //New Engl. J. Med. 1990. Vol. 19, N 322. P. 1265-12671.
27. Wimalawansa S.J.//Amer. J. Med. 1998. Vol. 3, N 104. P. 219-226.

Опубликовано в журнале «Медицинские ново­сти», 2008, №12. Источник: www.mednovosti.by