Возможности применения Тиотриазолина в качестве средства метаболической терапии

Перспективность применения в борьбе с гипоксией средств, повышающих устойчивость организма к кислородной недостаточности. Влияние лекарственные средства метаболического действия, целенаправленно влияющие на обменные процессы при гипоксии: антигипоксантов и антиоксидантов. Изучение влияния Тиотриазолина.

Топчий Н.В., Топорков А.С.

Гипоксия является основным патологическим состоянием, возникающим при многих заболеваниях сердечно-сосудистой, центральной нервной системы, печени и других органов и тканей. Клинические данные подтверждают перспективность применения в борьбе с гипоксией средств, повышающих устойчивость организма к кислородной недостаточности [10]. Особый интерес представляют лекарственные средства метаболического действия, целенаправленно влияющие на обменные процессы при гипоксии: антигипоксанты и антиоксиданты.

Антигипоксанты – препараты, способствующие снижению потребности органов и тканей в кислороде за счет улучшения его утилизации и суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. Антиоксиданты – соединения различной химической природы, способные обрывать цепь реакции свободнорадикального перекисного окисления липидов или непосредственно разрушать молекулы перекисей. Антиоксиданты участвуют в уплотнении структуры мембраны, что уменьшает доступность кислорода к липидам.

Реакции свободнорадикального окисления (СРО), усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ), инициируемые активными формами кислорода (АФК), являются ведущим патогенетическим фактором возникновения и прогрессирования как сердечно-сосудистых заболеваний, так и сопутствующих им церебральных нарушений, гепато- и нефропатий. Нарушение равновесия между скоростью АФК-продуцирующих реакций и скоростью реакции их нейтрализации приводит в организме к неконтролируемому нарастанию концентрации АФК, запуская каскадный процесс окисления клеточных структур. Пероксидация последних является одним из доминирующих факторов изменения функциональной активности клеточных мембран. Окислительной модификации подвергаются как липиды, так и белки липопротеидных комплексов, что и способствует формированию атеросклеротической бляшки с дальнейшим развитием тканевой ишемии. При развившейся ишемии основной донатор энергии клетки – глюкоза – начинает расщепляться, преимущественно путем анаэробного гликолиза с образованием пирувата, который не подвергается окислительному декарбоксилированию, а переходит в лактат, что потенцирует внутриклеточный ацидоз. Остаточный аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет свободных жирных кислот (СЖК), требует больших затрат кислорода, что в условиях ишемии является метаболически невыгодным. Избыток СЖК и ацетил-КоА ингибирует пируватдегидрогеназный комплекс и приводит к дальнейшему разобщению процессов гликолиза и окислительного декарбоксилирования, активации СРО. Накопление СЖК – основного субстрата СРО в цитоплазме – оказывает повреждающее действие на мембрану кардиомиоцита, гепатоцита, вызывает деструкцию клеточных мембран нейронов и глиальных элементов. Клеточный ацидоз, локальное воспаление и пероксидация, нарушение ионного равновесия, уменьшение синтеза АТФ лежат в основе развития дисфункции и гибели кардиомиоцитов [16, 22].

Современные направления фармакотерапии кардиальной, и нередко сопутствующей ей мозговой ишемии, предполагают применение в основном так называемого «гемодинамического» подхода, т. е. назначение препаратов, влияющих на потребность миокарда и мозга в кислороде, доставку кислорода в зону ишемии либо путем воздействия на диаметр заинтересованного сосуда, сосудистую стенку либо реологические свойства крови. Однако эти препараты не защищают клетку миокарда, мозга, печени от метаболических изменений, составляющих основу прогрессирования патологического процесса [9, 14]. Принципиально можно выделить два основных направления метаболической терапии – оптимизацию процессов образования и расхода энергии, а также нормализацию баланса между интенсивностью СРО и антиоксидантной защитой [15, 23].

Арсенал медикаментозных средств метаболического действия ежегодно пополняется. В кардиологической практике широкое применение нашли такие препараты с метаболическим действием, как триметазидин, ранолазин, L–карнитин, мельдоний, оксиметилэтилпиридина сукцинат, кверцетин, кардонат, тиотриазолин; в неврологической практике – актовегин, этилметилгидроксипиридина сукцинат, тиоцетам, инстенон (со свойственной им большей тропностью к миокарду или нервной ткани соответственно). Клиническая эффективность большинства этих препаратов была показана в сравнительных исследованиях. Преимуществами метаболических препаратов являются отсутствие нежелательного гемодинамического влияния, хорошая переносимость во всех возрастных группах, целенаправленное влияние на метаболические механизмы развития ишемии, кардиоцитопротекции, гепатопротекции.

В последнее время метаболическая терапия стала одним из направлений в лечении коронарогенной сердечной недостаточности [11]. В руководстве Европейского общества кардиологов (ESC, 2013) содержится рекомендация назначать метаболическую терапию больным стабильной стенокардией. В частности, для уменьшения выраженности симптомов и проявлений ишемии ESC рекомендует применять метаболические средства в дополнение к базисной терапии, а при непереносимости последней – вместо нее. Современные знания о роли энергетического метаболизма сердца в патогенезе ишемии миокарда способствовали разработке новой метаболической концепции в лечении больных ишемической болезнью сердца (ИБС).

Оптимизация энергетического метаболизма миокарда базируется на повышении окисления глюкозы миокарда, что увеличивает функциональную способность сердца и защищает миокард от ишемических и реперфузионных повреждений. В условиях хронической гипоперфузии потребление глюкозы миокардом может улучшаться при модуляции метаболизма СЖК с по­мощью препаратов, ингибирующих их окисление. С учетом разнонаправленности механизмов развития и прогрессирования ИБС и разнообразия механизмов защиты миокарда классификация медикаментозных средств с кардиопротекторными свойствами является несколько условной. Так, выделяют препараты, оказывающие прямое (непосредственно уменьшают выраженность влияния патогенных факторов на кардиомиоцит) и непрямое (снижают нагрузку на сердечную мышцу) действие. Эффект прямых кардиопротекторов обусловлен влиянием на метаболизм непосредственно в кардиомиоцитах, стабилизацией клеточных мембран, расширением коронарных сосудов и центральным влиянием на активность нервных центров, регулирующих сосудистый тонус. К этой группе средств относится и препарат Тиотриазолин, который является оригинальным антигипоксантом/антиоксидантом, влияет на энергетические процессы в миокарде, уменьшает потребность последнего в кислороде. Тиотриазолин стабилизирует мембрану кардиомиоцитов, оказывает антиаритмический эффект, имеет выраженную метаболическую активность [11]. Работа по изучению Тиотриазолина началась в СССР еще в 1987 г. с масштабного доклинического исследования под руководством проф. А.Г. Яхницы и проф. И.А. Мазура. После распада СССР исследования продолжены преимущественно на постсоветском пространстве [4, 14, 18, 19].

В основе противоишемического эффекта Тиотриазолина лежит его способность усиливать компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ, стабилизировать метаболизм кардиомиоцитов, гепатоцитов, клеток мозга [6, 14]. За счет входящей в молекулу тиоловой группы препарат активирует антиоксидантную систему, что приводит к снижению негативного влияния свободных радикалов, а также интенсивности процессов СРО. Тиотриазолин снижает чувствительность миокарда к катехоламинам, предотвращает прогрессивное угнетение сократительной функции миокарда, а также способствует уменьшению зоны ишемии миокарда. Тиотриазолин активирует антирадикальные ферменты – супероксиддисмутазу и каталазу, глутатионпероксидазу, способствует экономии расхода токоферола. Препарат тормозит образование начальных и конечных продуктов реакции ПОЛ в патологически измененных тканях и тем самым защищает структурно-функциональную целостность мембран кардиомиоцитов. Кроме того, Тиотриазолин нормализует метаболические процессы в миокарде, способствует нормализации сердечного ритма и улучшает реологические свойства крови за счет активации фибринолитической системы.

Исследованиями Т.С. Трофимовой и соавт. (2004) установлено, что доксорубицин оказывает токсическое влияние на функцию миокарда и обмен веществ в организме, вызывая доксорубициновую кардиомиопатию. Авторы исследовали влияние доксорубицина и Тиотриазолина на следующие показатели деятельности сердца и системной гемодинамики кроликов: Pmax (максимальное давление) в левом желудочке (ЛЖ), СИ (сердечный индекс), СиИ (систолический индекс), минутный объем крови (МОК), ударный объем крови (УОК), рабочий индекс левого желудочка (РИЛЖ), рабочий ударный индекс левого желудочка (РУИЛЖ), дебет крови, системное артериальное давление (САД), общее периферическое сопротивление (ОПС), частота сердечных сокращений (ЧСС). Было определено, что при доксорубициновой кардиомиопатии наиболее выражено угнетение сократительной активности миокарда, о чем свидетельствовало достоверное падение давления в ЛЖ на 20,5%, а также РИЛЖ – на 29% и РУИЛЖ – на 26,5% соответственно. В меньшей степени изменяются показатели центральной гемодинамики: СИ, СиИ, МОК, ОПС, САД. ЧСС при этом практически не меняется. Тиотриазолин при курсовом введении предотвращал нарушение большинства показателей, которые претерпели изменения в условиях доксорубициновой кардиомиопатии. Это касалось в первую очередь максимального давления в ЛЖ, системного артериального давления, РИЛЖ, РУИЛЖ [20].

Оценка динамики качества жизни 8298 пациентов (из них 65% женщин) с различными вариантами патологии сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, стенокардия, кардиосклероз, нарушения ритма различного генеза, миокардиодистрофия, сердечная недостаточность) после включения в схему лечения 30-дневной терапии Тиотриазолином была проведена М.А. Савченко и соавт. (2011). Средний возраст включенных в исследование пациентов составил 58 лет, а длительность основного заболевания – от 1 года до 30 лет. Среди наиболее часто встречающейся сопутствующей патологии авторами были отмечены хронический гепатит (2,6%) и хронический холецистит (1,8%). Проведенный курс лечения с использованием Тиотриазолина в дополнение к ранее проводимой терапии, по данным опроса пациентов, существенно улучшил состояние здоровья на протяжении последнего года. Так, улучшение в течение предшествующего года (с включением последних 1–1,5 мес. терапии Тиотриазолином) отметили 45,8% участников исследования, кроме того, значительно сократилось число пациентов, состояние которых ухудшилось (17,7% против 50,7% до периода исследуемой схемы терапии).

По результатам опроса, в 1,5–2 раза увеличилось число пациентов, у которых тяжелые и умеренные физические нагрузки не вызывали затруднений при их выполнении. В отношении более легкого физического труда, ежедневной активности и необходимых нагрузок, связанных с самообслуживанием, динамика оказалась выраженно положительной. Более 50% пациентов отметили возможность увеличения темпа нагрузки, что свидетельствовало о положительном влиянии Тиотриазолина на качество их жизни. После курса лечения, включавшего в комплекс мероприятий применение Тиотриазолина, в 2,5 раза увеличилось число пациентов с отсутствием проблемы влияния физического и эмоционального дискомфорта на взаимоотношения с окружающими, и в 3 раза уменьшилось число больных, испытывающих выраженные затруднения в данной области. Прием Тиотриазолина позволил достоверно уменьшить число больных с высокой степенью тревожности за свое состояние здоровья. При оценке изменений ощущения пациентом боли было выявлено, что после курса лечения с включением Тиотриазолина в комплекс мероприятий полное отсутствие боли наблюдалось в 33,5% случаев по сравнению с 13,8% исходно (р<0,001), умеренная боль после курса лечения – в 16,1% случаев по сравнению с 39,0% исходно (р<0,001), сильная боль после курса лечения – 2,4% по сравнению с 11,3% исходно (р<0,001). Результаты применения Тиотриазолина в течение 30 и более дней были оценены врачами амбулаторного звена как хорошие и отличные с учетом изменения состояния пациентов, их отношения к проводимой терапии, увеличения работоспособности и положительного воздействия на качество жизни [14].

Терапия пациентов старших возрастных групп имеет свои особенности, связанные с наличием полиморбидности, что приводит к ограничениям в применении некоторых лекарственных средств, а также вынужденной полипрагмазии и связанному с этим снижению приверженности пациента к лечению. Кроме того, особое внимание у пациентов старшей возрастной группы должно уделяться показателям качества жизни, включая как физические, так и психологические аспекты [15]. В исследовании, проведенном в 2013 г. на базе ЛПУ всех областей Республики Беларусь, изучалась эффективность включения в терапию Тиотриазолина в дозе 600 мг/сут в течение не менее чем 30 дней у 4423 пациентов кардиологического профиля, преимущественно относящихся к возрастной группе старше 65 лет (40,3% женщин и 35% мужчин). По итогам курса терапии 4034 (98,9%) пациента отметили улучшение состояния, что выражалось в увеличении толерантности к физической нагрузке (3504 человека, 85,9%), уменьшении интенсивности болей и эпизодов дискомфорта в области сердца (2666 пациентов, 65,4%), снижении потребности в приеме нитроглицерина и пролонгированных нитратов (1505 человек, 36,9%), причем у 422 (11%) пациентов полностью исчезла потребность в приеме нитроглицерина для купирования приступов стенокардии, у остальных уменьшилась среднесуточная доза препаратов. При оценке изменений в результатах инструментальных исследований (ЭКГ, ЭхоКГ, велоэргометрическая проба) после курса терапии Тиотриазолином авторами также отмечена положительная динамика: увеличение фракции выброса (ФВ) с 44±1,7 до 50±1,5% (р<0,05), снижение конечного систолического объема с 43±2,8 до 39±1,4 мл и конечного диастолического объема – с 55±2,6 до 47±2,2 мл (р<0,05).

Также на фоне терапии Тиотриазолином выявлена существенная положительная динамика ЭКГ. Известно, что категория пациентов с безболевой ишемией миокарда (БИМ) является угрожаемой по развитию неблагоприятных исходов в связи с отсутствием явных клинических проявлений кардиальной патологии и, соответственно, отсутствием превентивной терапии. В подгруппе пациентов, у которых на момент включения в исследование изменения ЭКГ трактовались как наличие БИМ (333 человека, 7,5% от общего количества включенных в исследование), после курса лечения с использованием Тиотриазолина достигнуто уменьшение количества эпизодов депрессии сегмента ST (p<0,05), что расценено как исчезновение признаков БИМ у 115 (34,5%) больных. Cледует отметить положительное воздействие проведенной терапии на наличие и выраженность различных нарушений ритма у обследованных пациентов. Полученные авторами данные свидетельствуют о достигнутом уменьшении на фоне терапии Тиотриазолином общего числа нарушений ритма и потенциально опасных аритмий: уменьшение числа экстрасистолий «высоких градаций» (частая желудочковая экстрасистолия (ЖЭС), аллоритмия – с 71 до 14, «пробежки» желудочковой тахикардии – с 12 до 4, политопная экстрасистолия – с 68 до 21 эпизода), суммарно со 151 до 39 случаев (-75%), что имеет положительное прогностическое значение у пациентов с ИБС. Аналогичная динамика отмечена у пациентов с суправентрикулярными экстрасистолиями (СВЭ), в частности выявлено уменьшение частой СВЭ с 291 до 114 случаев (-60%). Отсутствие динамики количества редких ЖЭС и СВЭ свидетельствует о «перераспределении» пациентов в подгруппы с более благоприятными вариантами нарушений ритма [15].

По окончании курса терапии Тиотриазолином выявлено также уменьшение числа пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). Однако, учитывая, что около 50% всех случаев ФП относились к пароксизмальной форме данного нарушения ритма, авторы не посчитали возможной интерпретацию данных изменений как результат применения Тиотриазолина без длительного динамического наблюдения за пациентами, что в рамках проведенного исследования не планировалось. Полученные данные согласуются с результатами большого количества исследований, в рамках которых также оценивалось влияние препарата на нарушения ритма и проводимости [2, 3, 15].

Так, антиаритмическую активность Тиотриазолина изучали на модели нарушений сердечного ритма у 300 крыс линии Вистар при внутривенном введении кальция хлорида или аконитина и у 70 морских свинок при внутривенном введении строфантина. Активность Тиотриазолина изучали также на модели нарушений сердечного ритма при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс, вызываемом введением изопреналина и питуитрина. В эксперименте на 70 кошках массой 2,0–2,5 кг вызывали аритмию и фибрилляцию сердца введением эфира для наркоза интратрахеально и адреналина внутривенно, а окклюзионную и реперфузионную аритмию и фибрилляцию – путем наложения лигатуры на коронарный сосуд с последующим ее снятием. В качестве эталонных препаратов использовали прокаинамид, пропранолол, верапамил и морацизин. В результате исследований показано, что терапевтический индекс (ТИ=ЕД50/ЛД50) Тиотриазолина при хлоркальциевой аритмии составляет 50, что в 5 раз превышает терапевтический индекс прокаинамида (при р<0,01). В условиях аконитиновой аритмии терапевтический индекс Тиотриазолина составил 67, что в 1,2 раза выше терапевтического индекса морацизина.

Изучение влияния аритмогенов на функциональное состояние миокарда по показателям ЭКГ позволило установить, что Тиотриазолин не оказывает существенного влияния на продолжительность интервалов RR, PQ, QS, PS, PT, увеличивает интервалы ST, QT, амплитуду зубца R, индекс Макруза. Т. е. Тиотриазолин не влияет отрицательно на автоматизм, проводимость, рефрактерный период и незначительно повышает возбудимость желудочков и сократимость миокарда. Он эффективно предупреждает изменения показателей ЭКГ при воздействии аритмогенов – кальция хлорида и аконитина. Выяснено, что в механизме противоаритмического действия Тиотриазолина и его влияния на функции миокарда существенную роль играет антиишемический эффект и влияние на транспорт катионов Na+, K+, Ca2+ через биологические мембраны [4].

 Данные клинических исследований свидетельствуют также о положительном влиянии включения Тиотриазолина в схему терапии пациентов со стенокардией различных ФК, поскольку это приводит к достоверному сдвигу в сторону более легкого течения стенокардии. Так, до начала терапии ФК стенокардии по данным велоэргометрической пробы составил 2,03±0,1, после проведенного лечения – 1,6±0,11 (p<0,05). Отмечено достоверное увеличение пороговой мощности (84,1±6,1 против 108,6±6,9 Вт, p<0,05) [15].

В середине 1990-х гг. была показана высокая эффективность применения Тиотриазолина при комбинированном лечении стенокардии с нарушением кровообращения, сердечной недостаточностью различного генеза и ФК у лиц пожилого возраста. Положительное действие Тиотриазолина проявлялось в ускорении нормализации клинических показателей, улучшении обменных процессов в миокарде, снижении пред- и постнагрузки, оптимизации кардиогемодинамики на фоне уменьшения энергозатрат на гемодинамическую производительность, в росте толерантности к физической нагрузке, а также торможении ПОЛ [4].

О влиянии Тиотриазолина на течение хронической сердечной недостаточности (ХСН) М.А. Савченко и соавт. (2013) судили по динамике определяемого лечащим врачом ФК сердечной недостаточности. Так, на момент начала исследования из 730 пациентов, у которых основной клинической проблемой являлась ХСН, ФК III был установлен в 311 (42,6%) случаях. По окончании курса терапии число пациентов в данной подгруппе снизилось до 198 (-36,3%). Одновременно произошло увеличение числа пациентов с установленным ФК I ХСН с 22 до 67, что явилось результатом улучшения состояния пациентов с ХСН и, соответственно, «перехода» в более низкий ФК ХСН. В более чем 97% случаев врачи оценили результаты лечения как хорошие и удовлетворительные, отметив, что кроме воздействия на тяжесть и характер течения основного заболевания во многих случаях достигнуто улучшение лабораторных показателей печеночной функции, а также уменьшение головных болей, эпизодов головокружения у исследованных пациентов. Отмеченные проявления согласуются с результатами проведенных исследований эффектов Тиотриазолина при патологии печени и ЦНС [5, 6, 15].

В последнее время показано, что антиангинозное действие свойственно метаболическим препаратам – триметазидину, ранолазину, L-карнитину и Тиотриазолину. В условиях гипоперфузии миокарда Тиотриазолин эффективно устраняет дисбаланс в системе адениновых нуклеотидов АТФ–АДФ–АМФ, предотвращает быстрое истощение энергетических ресурсов клеток и переход их метаболизма на энергетически менее выгодный анаэробный путь окисления глюкозы. Пониженный уровень креатинфосфокиназы при лечении больных со стабильной стенокардией отображает его положительное влияние на энергетический обмен и стабилизацию мембран кардиомиоцитов. В условиях тканевой гипоксии Тиотриазолин способен снижать уровень молочной кислоты в цикле Кребса, а также повышать содержание пировиноградной и яблочной кислот. Экспериментально установлена способность Тиотриазолина уменьшать на 42% зону ишемии и некроза миокарда, что было статистически достоверно выше, чем при применении карнитина хлорида как признанного антиоксиданта, и это положительно влияло на показатели ишемического повреждения миокарда [11]. Кардиопротекторный эффект Тиотриазолина реализуется путем влияния на ишемические изменения биоэнергетического обмена в миокарде: рост уровня эндогенного гликогена и уменьшение уровня СЖК, – что было воспроизведено на животных моделях. Так, назначение Тиотриазолина в остром периоде экспериментального инфаркта миокарда (питуитрин-изопреналиновая модель) приводило к значительному снижению электрокардиографических и биохимических показателей ишемического повреждения миокарда (ST, МВ-КФК, ЛДГ1).

При этом применение Тиотриазолина было более эффективным по сравнению с инозином. В миокарде животных, получавших Тиотриазолин, наблюдалось повышение уровня эндогенного гликогена и уменьшение содержания СЖК по сравнению с контрольной группой. Одновременно регистрировались уменьшение гиперпродукции лактата и подавление ПОЛ с усилением продукции энергии. В группе животных, получавших инозин, нормализация процессов биоэнергетики наблюдалась в гораздо меньшей степени. В клинической практике применение Тиотриазолина в комплексной терапии острого инфаркта миокарда приводило к достоверному уменьшению выраженности ишемического повреждения миокарда и положительной динамике кардиогемодинамических характеристик. У Тиотриазолина отсутствовали побочные эффекты, что позволило исследователям оценить его как наиболее эффективное средство метаболической защиты миокарда для оптимизации терапии больных с инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Рекомендуемая схема применения Тиотриазолина при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии: первые 14 дней по 4 мл 2,5% раствора (100 мг) в/в струйно медленно, капельно или в/м 2–3 р./сут, затем в таблетках внутрь или под язык по 200 мг 3 р./сут в течение 20–30 дней [2–4].

Многочисленные работы посвящены изучению препарата Тиотриазолин у больных со стабильной стенокардией. Анализ исследований показал, что препарат включали в комплекс метаболической терапии больных со стабильной стенокардией I–IV ФК и выраженными ЭКГ-признаками ишемии, постинфарктным кардиосклерозом у лиц преклонного возраста [17]. Если триметазидин существенно не влиял на показатели кардиогемодинамики, статистически достоверно не изменял уровень систолического АД и ЧСС, то при лечении Тиотриазолином больных с постинфарктным кардиосклерозом было отмечено улучшение как систолической, так и диастолической функции левого желудочка [11, 13, 23]. Установлено, что комплексная терапия больных с постинфарктной стенокардией при использовании изосорбида динитрата, нифедипина и Тиотриазолина положительно влияет на внутрисердечную гемодинамику не только благодаря снижению преднагрузки (изосорбида динитрат), постнагрузки (нифедипин), но и путем повышения инотропной функции сердца посредством кардиопротекторного действия Тиотриазолина как средства метаболической коррекции ишемизированного миокарда.

В работах, посвященных применению Тиотриазолина у больных с ИБС независимо от ФК стенокардии в сочетании с гипертонической болезнью, показано благоприятное влияние препарата на течение заболевания. Отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома и восстановление сердечного ритма у этой группы больных. У больных со стенокардией уменьшалось количество ангинозных приступов, увеличивалась толерантность к физическим нагрузкам и уменьшалась гиперлипидемия [7, 10, 17]. Клиническое исследование показало, что Тиотриазолин улучшал функцию ЛЖ, что является важной детерминантой повышения качества жизни и улучшения ближайшего и отдаленного прогноза больных со стабильной стенокардией напряжения ІІ–ІІІ ФК. Отмечена тенденция к уменьшению как систолического, так и диастолического размера ЛЖ, увеличение ФВ.

Доказана безопасность использования пероральной формы Тиотриазолина. Ее использование рекомендуется исследователями у пациентов со стабильной стенокардией напряжения ІІ–ІІІ ФК на фоне современной базисной терапии, включающей нитраты, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, дезагреганты, ингибиторы АПФ и диуретики. В группе Тиотриазолина было отмечено уменьшение частоты желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, что свидетельствует о значительном улучшении электрофизиологических характеристик миокарда. По данным тредмил-теста через 30 сут лечения было выявлено значительное достоверное увеличение продолжительности физической нагрузки до появления ангинозной боли (с 6,63±1,20 до 9,32±0,15 мин в 1-й группе и с 6,4±0,4 до 10,71±0,11 мин – во 2-й). К тому же достоверно увеличилось время физической нагрузки до появления стойкой депрессии сегмента ST в обеих группах, что свидетельствовало об улучшении как электрофизиологических свойств миокарда, так и его антиишемической стойкости.

При сравнении эффективности терапии Тиотриазолином и триметазидином не было выявлено достоверной разницы между двумя группами. Оба препарата одинаково положительно влияли на течение ИБС – стабильной стенокардии напряжения ІІ–ІІІ ФК. Сравнительная оценка переносимости препаратов проведена на основании анализа данных объективного обследования и субъективных ощущений пациентов, результатов ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ. Ни у одного пациента на фоне приема препаратов не возникло аллергических реакций, тошноты, бронхообструктивного синдрома и других побочных явлений, которые бы потребовали их отмены.

Переносимость обоих препаратов оценена как хорошая. У 68% больных группы Тиотриазолина по сравнению с группой, в которой препарат не применяли, клинически наблюдали: уменьшение частоты и выраженности ангинозных приступов, средней продолжительности ишемии и продолжительности ишемии за сутки, снижение частоты аритмий по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, увеличение толерантности к физическим нагрузкам по данным тредмил-теста. Тиотриазолин обладает аддитивным эффектом, потенцируя влияние нитратов, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция, дезагрегантов, ингибиторов АПФ, диуретиков, при лечении больных со стенокардией напряжения.

В группе Тиотриазолина было отмечено уменьшение частоты желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, что свидетельствует о значительном улучшении электрофизиологических характеристик миокарда [11].

Помимо кардиопротективных свойств Тиотриазолина в условиях полиморбидности обращает на себя внимание способность препарата оказывать также нейро-, нефро-, офтальмо-, гепато- и панкреатопротекторный  эффекты. Так, исследователями было показано, что Тиотриазолин обладает выраженным нейропротекторным действием в период острого мозгового инсульта. При этом Тиотриазолин наиболее эффективен в отношении торможения нейрональной гибели в сенсомоторной зоне фронтальной коры, и особенно в зоне СА1 гиппокампа. Ишемическая гибель нейронов в сенсомоторной зоне фронтальной коры с равной вероятностью происходит путем кариопикноза или цитолиза, в то время как в гиппокампе – преимущественно путем цитолиза. Тиотриазолин является мощным мембранопротектором, о чем свидетельствует значительное снижение частоты цитолиза в коре, и особенно в гиппокампе. Использование пирацетама в острый период мозгового инсульта приводит к многократному усилению нейрональной гибели в различных зонах коры головного мозга вплоть до полного разрушения нервной ткани с образованием кист (в гиппокампе). Тиотриазолин реализует свое нейропротекторное действие в гиппокампе на фоне увеличенной активности трансляционных и транскрипционных процессов, а в сенсомоторной зоне фронтальной коры вызывает нейропротекцию на фоне невыраженной транскрипционной и трансляционной активности. Перспективным в направлении дальнейшего изучения терапевтического потенциала антиоксиданта Тиотриазолина является выявление специфических генов, изменяющих свою активность под действием данного лекарственного средства и ответственных за наблюдаемое нейропротекторное действие [5, 6]. Была показана также эффективность Тиотриазолина при ишемических офтальмопатиях [8].

В ряде работ отмечена гепатопротекторная способность Тиотриазолина, что также важно учитывать в условиях полиморбидности. Прием Тиотриазолина препятствует некрозу гепатоцитов, стимулирует их регенерацию, тормозит жировую инфильтрацию печени. Тиотриазолин нормализует белковый, пигментный, углеводный и липидный обмен в гепатоцитах, способен оказывать желчегонное действие и нормализовать состав желчи [1, 15]. В исследованиях также было показано, что применение Тиотриазолина у больных с острым панкреатитом сокращает сроки нормализации клинических проявлений болезни, лабораторных показателей, активности дегидрогеназ, содержания продуктов ПОЛ, что способствует более раннему выздоровлению больных и уменьшает время пребывания их в стационаре. Тиотриазолин следует рассматривать как средство патогенетической терапии острого панкреатита и рекомендовать для применения в клинической практике, в т. ч. и в условиях полиморбидности [21].

Применение Тиотриазолина в качестве монотерапии стенокардии ІІ–ІІІ ФК приводило к значительному уменьшению числа жалоб на боли в области сердца, головные боли, головокружение. Уменьшались одышка, диспептические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, отмечалось улучшение сна и памяти. В группах больных стенокардией и гипертонической болезнью при назначении как одного Тиотриазолина, так и в комбинации с искусственным горным климатом отмечено значительное возрастание толерантности к физической нагрузке соответственно до 130±1,6 и 143±1,5 Вт. Также отмечена положительная динамика показателей ультразвукового обследования размеров сердца у больных стенокардией под влиянием как одного Тиотриазолина, так и в сочетании с искусственным горным климатом [4]. Выявлено положительное свойство потенцирующего действия Тиотриазолина при использовании его в комплексе санаторной реабилитации больных ИБС с артериальной гипертензией [12]. Плейотропные эффекты Тиотриазолина – антиагрегантный, гиполипидемический, эндотелийпротекторный и противоотечный – были выявлены в ходе целого ряда экспериментальных и клинических работ [2–4, 6].

Выпускается Тиотриазолин в форме для инъекций и в виде таблеток для перорального или сублингвального приема. Тиотриазолин раствор для инъекций предназначен для внутримышечного или внутривенного струйного или капельного медленного введения в условиях кардиологического, неврологического или гастроэнтерологического стационара. Тиотриазолин может применяться также в условиях дневного стационара и стационара на дому. Обычно через 5–10 дней после инъекционной терапии Тиотриазолином переходят на пероральный или сублингвальный прием с общей продолжительностью курса до 20–30 дней. При сопутствующей кардиальной патологии, циррозе печени терапия Тиотриазолином может быть продлена до 60 дней. Клинические эффекты Тиотриазолина подтверждены большим количеством исследований, посвященных изучению влияния препарата на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, течение ИБС, качество жизни пациентов, получающих препарат, а также сравнительной эффективности Тиотриазолина и других лекарственных средств с метаболическим действием [15].

Таким образом, приведенный обзор показал, что включение Тиотриазолина в адекватной терапевтической дозе в схему  стационарного и амбулаторного лечения пациентов с различными вариантами ИБС позволяет достоверно уменьшить клинические проявления коронарной болезни сердца, ХСН, снизить потребность в приеме нитроглицерина и увеличить толерантность к физической нагрузке.

Применение Тиотриазолина у пациентов с БИМ способствует уменьшению числа выявляемых эпизодов ишемии и может быть рекомендовано в качестве профилактического средства у пациентов из групп риска.

Терапия с использованием Тиотриазолина позволяет снизить количество нарушений ритма, в т. ч. и потенциально опасных.

Тиотриазолин хорошо переносится пациентами и положительно оценивается врачами амбулаторной сети, позволяя достигнуть более выраженных положительных результатов лечения пациентов с сочетанной патологией.

Тиотриазолин может быть рекомендован в качестве дополнительного средства в комплексе мероприятий по улучшению качества жизни пациентов, повышению комплаенса при полиморбидности. S

Литература

1. Бабаджанян Е.И. Применение тиотриазолина при хронических гепатитах // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995. Т. 5, № 3. С. 12–13.
2. Визир В.А., Волошина И.Н., Волошин Н.А. и др. Метаболические кардиопротекторы: фармакологические свойства и применение в кардиологической практике: метод. рекомендации. ЗГМУ, 2006. 35 с.
3. Визир В.А., Волошина И.Н., Демиденко А.В. и др. Антиишемическая эффективность тиотриазолина у пациентов с ишемической болезнью сердца: результаты рандимизированного плацебо контролируемого исследования // Запорожский медицинский журнал. 2010. № 5. С. 14–18.
4. Волошин Н.А., Визир В.А., Волошина И.Н. Клиническое применение тиотриазолина для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы // Новости медицины и фармации. 2007. № 20 (228).
5. Дунаев В.В., Коваленко С.И. Коррекция экспериментальных нарушений когнитивных функций антиоксидантами // Biomed. Biosocial Anthropol. 2004. № 3. С. 113–115.
6. Дунаев В.В., Губский Ю.И., Беленичев И.Ф. и др. Церебропротективные эффекты антиоксидантов при нейродеструктивных нарушениях, обусловленных токсическим действием кислородных радикалов // Современные проблемы токсикологии. 2004. №1. С. 7–14.
7. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. Запорожье, 2005. 160 с.
8. Максименко С.Ф., Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Михальчик Т.С. Клиническое применение нового антиоксиданта тиотриазолина при ишемических офтальмопатиях // Эксперим. и клин. фармакология. 1995. Т. 58, № 3. С. 59–62.
9. Мацкевич С.А., Манак Н.А., Карпова И.С. и др. Методика применения тиотриазолина в комплексной терапии пациентов пожилого возраста со стабильной стенокардией и стенозирующим поражением коронарных артерий: инструкция по применению. Минск, 2011. 19 с.
10. Морозова Т.Е. Метаболические лекарственные вещества в кардиологической практике // Лечащий врач. 2008. № 6. С. 48–51.
11. Нетяженко В.З., Мальчевская Т.И. и др. Возможности метаболической терапии в лечении ишемической болезни сердца: опыт двойного слепого рандомизированного мультицентрового исследования // Здоров’я Украiни. 2010. № 22. С. 3–5.
12. Новак А.А., Дейнега В.Г., Шапран Н.Ф. Применение тиотриазолина при восстановительном лечении в санатории больных ишемической болезнью сердца // Запорожский медицинский журнал. 2010. № 5. С. 60–62.
13. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью: эффективность и патофизиологическое обоснование применения тиотриазолина // Медицина світу. 2004. С. 18–20.
14. Савченко М.А., Тетерюков А.А., Савченко А.А., Матюк Е.П. Качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: Тиотриазолин открывает новые горизонты // Медицинские новости. 2011. № 4. С. 42–47.
15. Савченко М.А., Ярмолович В.В., Власенкова Е.С., Борис М.А. Применение тиотриазолина в амбулаторной практике: опыт и перспективы // Медицинские новости. 2013. № 9. С. 69–74.
16. Серкова В.К. Метаболическая кардиоцитопротекция в терапии больных ишемической болезнью сердца: роль парциальных ингибиторов окисления жирных кислот // Рациональная фармакотерапия. 2008. № 1. С. 26–29.
17. Сиренко Ю.Н., Радченко А.Д., Михеева К.В., Рековец О.Л. Сравнительная эффективность тиотриазолина и мельдония у больных стабильной стенокардией напряжения II III функционального класса: результаты проспективного открытого сравнительного рандомизированного параллельного исследования // Артериальная гипертензия. 2012. № 2 (22).
18. Стец В.Р. Фармакологическое изучение новых производных азолов и азинов: Автореф. дис… д-ра мед. наук. Казань, 1988. 42 с.
19. Тишкин В.С. Клинико-экспериментальное исследование эффективности средств метаболической коррекции в комбинированной терапии острого инфаркта миокарда: Автореф. дис… д-ра мед наук. М., 1990. 48 c.
20. Трофимова Т.С. Экспериментальные исследования эффективности тиотриазолина в условиях доксорубициновой кардиомиопатии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Одесса, 2008. 29 с.
21. Фомочкин И.И. Экспериментальные данные по обоснованию применения трентала (пентоксилина) и тиотриазолина при лечении острого панкреатита // Таврический мед. биол. вестн. Симферополь, 1998. С. 27–25.
22. Шилов А.М. Некоторые особенности патогенеза ишемической болезни сердца // РМЖ. 2007. Т. 15, № 9.
23. Шилов А.М., Осия А.О., Еремина И.В., Черепанова Е.В. Возможности применения препаратов с метаболической направленностью (триметазидин) при лечении хронической сердечной недостаточности // РМЖ. 2010. №.25. С. 1493.