Возможности применения лекарств, используемых для лечения неопухолевых заболеваний

Григорович Н.А., Григорович Т.М., Дорофтиенко С.Ф. Общественная горячая линия по онкологии и гинекологии, Минск, Беларусь

Резюме. В отличие от иммунологических, методы диетической и лекарственной профилактики опухолей остаются недостаточно разработанными. В статье приводятся конкретные рекомендации по использованию лекарственных препаратов, применяемых для лечения неопухолевых заболеваний в целях профилактики злокачественных новообразований и терапии больных с некоторыми далеко зашедшими стадиями опухолей. Дан апробированный алгоритм применения этих средств.

Ключевые слова: злокачественные новообразования, профилактика, лекарственные средства, используемые для лечения неопухолевых заболеваний, в профилактике и терапии злокачественных новообразований.

Методы специфической биологической профилактики рака некоторых локализаций уже разработаны. Речь идет о предупреждении рака желудка путем эрадикации Helicobacter pylori, рака печени и шейки матки иммунизацией соответствующими противовирусными вакцинами [1]. Менее разработанными остаются способы диетической и лекарственной профилактики других опухолей.

Ранее нами было дано патогенетическое обоснование применения средств, используемых для лечения неопухолевых заболеваний с целью вторичной профилактики злокачественных опухолей [4, 6].

В настоящей работе приводятся конкретные рекомендации о возможности использования этих средств для вторичной и третичной профилактики злокачественных новообразований, т. е. появления их (1А клиническая группа), а также рецидивов и метастазов после проведенного лечения, для торможения пролиферации клеток остаточной опухоли (3 клиническая группа) [7].

Лекарственные препараты, применяемые для лечения неопухолевых заболеваний, наряду с противоопухолевыми препаратами и лучевой терапией должны найти более широкое применение и при лечении больных 2 и 4 клинических групп по специально разработанным протоколам.

Вместе с тем, считаем нужным напомнить, что в основе диетической и лекарственной профилактики злокачественных новообразований лежит три основополагающих фактора: 1) достаточное употребление «желто-зеленых» продуктов растительного происхождения, 2) регулярный прием ксантинсодержащих препаратов (зеленый чай, кофе), а также 3) широко распространенных противовоспалительных средств – аспирина или парацетамола по 250–500 мг, если не каждый день, то хотя бы 2–3 раза в неделю. Очень афористично это положение высказал один опытный медик, перешагнувший, не заболев раком, восьмидесятилетний возраст: «…утром таблетка кофеина, на ночь – таблетка аспирина» (разумеется, после еды и теми, у кого нет к этому противопоказаний).

Перед тем как изложить вопросы применения лекарственных препаратов, используемых для лечения больных неопухолевыми заболеваниями, у «излеченных» от злокачественных новообразований (3 клиническая группа) той или другой локализации, кратко напомним алгоритм их применения:

1. НПВС последних поколений (целебрекс, целекоксиб или нимесулид) после завтрака и ужина.
2. Плаквенил – через 2 часа после ужина (перед сном).
3. Ацетилсалициловая кислота, трентал (как антиагрегант), поливитаминные препараты (после обеда).
4. Зеленый чай, кофе во время завтрака и в полдень.
5. Иммуномодуляторы (тималин и спленопид) вводят одновременно, внутримышечно, один раз в две недели на протяжении не менее трех лет. Иммуномодулятор другой природы – пирогенал назначают внутримышечно, через каждые три дня, как индуктор интерферонов, увеличивая дозу.

Появились сообщения о великолепном эффекте от проведения интенсивной иммунотерапии у больных с далеко зашедшими злокачественными опухолями. После стимуляции системы иммунитета (левамизол, циклофосфан 3 мг/кг) последовательно осуществляется иммунизация большими дозами вакцины БЦЖ, белковыми антигенами (молоко), гонококковой, бруцеллезной вакциной и, наконец, взвесью пекарских дрожжей, а также ежедневно проводимой аутогемотерапией. Разумеется, эти лечебные мероприятия проводятся на фоне соответствующей дезинтоксикационной и поддерживающей сердечно-сосудистую деятельность и сосудистый тонус терапии (препараты сульфокамфокаина в максимальных дозах), воздействий, предупреждающих возможность развития ДВС-синдрома (курантил или ацетилсалициловая кислота). В основе рассмотренного метода иммунотерапевтического лечения лежит стимуляция стромообразования в опухоли, когда разросшаяся соединительная ткань разъединяет ее паренхиму и, нарушив кровоснабжение, девитализирует и переводит в дремлющее состояние остающиеся опухолевые клетки. Используемые антигены, кроме вакцины БЦЖ, могут вводиться по классической схеме, например 1, 2, 4, 7, 14, 28 дни или ежедневно на протяжении 30 дней.

Во время лечения необходим контроль за динамикой опухолевых маркёров, морфологическим составом крови, количеством глюкозы, мочевины, креатинина, С-реактивного белка, а также за функциональным состоянием печени и почек, артериальным давлением и диурезом.

6. Средства для ингибирования ангиогенеза в опухолях назначают по 10–14 дней, за исключением каптоприла. Онкологический больной, страдающий гипертонией, принимает каптоприл в дозах и по схеме, рекомендованной терапевтом. Другие препараты с антиангиогенной активностью: кларитромицин, рулид, АЦЦ-лонг. Завершение курса одного из них сменяется началом курса другого.

Схемы третичной профилактики

Приводим схемы третичной профилактики у больных, «излеченных» от опухолей, с наиболее часто встречающимися локализациями (3 клиническая группа), а также в комбинации с методами специфического лечения по принятым для опухолей этих локализаций протоколов больных, страдающих злокачественными новообразованиями (2 и 4 клинические группы).

Речь идет, как оказалось, об избирательной чувствительности клеток рака отдельных локализаций к некоторым лекарственным препаратам, используемым для лечения неопухолевых заболеваний. Рассмотрим этот вопрос применительно к злокачественным опухолям отдельных локализаций.

Меланома кожи. Местный рецидив и метастазы в кожу. Введение внутрь каждого метастаза по 1 мг вакцины БЦЖ в объеме 0,2 мл 3 раза с интервалом 7 дней. Лечение на фоне антиагреганта курантила или АСК и НПВС [3]. Смазывание метастазов меланомы 6–10 раз в сутки 2,5 % раствором 5-фторурацила в 30% растворе димексида до исчезновения метастазов меланомы и появления на их месте гало [5].

Опухоли головы и шеи. После окончания хирургического и лучевого лечения больных раком верхней челюсти для профилактики рецидива и метастазов, помимо лекарственных средств, входящих в основную схему третичной профилактики, рекомендуют использовать нейропептид – окситоцин внутримышечно.

Рак легкого. Назначение больным раком легкого НПВС (целебрекс, нимесулид) в стандартных дозах не только вызывает апоптоз опухолевых клеток, но и, подавляя воспаление, ингибирует образование мокроты. Макролиды (кларитромицин, рулид) в обычной дозировке не только облегчают состояние больных, угнетая микрофлору в распадающейся опухоли, но и тормозят ангиогенез в ней. Таким же эффектом обладает и отхаркивающее средство – ацетилцистеин (АЦЦ). Препараты последовательно сменяют один за другим через каждые 2 недели. Задерживающее влияние на развитие рецидива и метастазов плоскоклеточного рака легкого свойственно и регулярному приему противоревматического препарата – плаквенила в дозе 0,2 г на ночь (длительно). Описано торможение развития опухолей этой локализации и фолиевой кислотой по 5–15 мг в сутки совместно с парентеральным введением витамина В₁₂ (150 мкг 1 раз в неделю). Целесообразен систематический прием препаратов селена, метилксантинов (теофиллин/эуфиллин).

Опухоли желудочно-кишечного тракта. Пищевод. Эзофагит Баретта рассматривают как предопухолевое заболевание пищевода, которое в последнее время начинают успешно лечить, назначая систематический прием НПВС последнего поколения – целебрекс в обычных дозах. После операции по поводу рака пищевода, желудка патогенетически обосновано назначение циметидина. На клиническом материале продемонстрировано, что циметидин обладает иммуномодулирующим действием, стимулируя лимфоциты – нормальные «киллеры» и тем самым препятствуя развитию рецидива из остаточной опухоли. Доза циметидина – 0,2 г три раза в день во время еды в течение двух недель каждого месяца. Большие количества аскорбиновой кислоты, ретинола и альфатокоферола (антиоксидантный комплекс) тормозят синтез ДНК в клетках рака желудка. Для этой цели все шире используют отечественный препарат резистон.

Рак толстой кишки. При раке толстой кишки на фоне НПВС в качестве дополнительной терапии назначают регулярный прием иммуностимулятора – левамизола (декариса) по 150 мг два раза в неделю на протяжении восьми недель вместе с введением препарата полисахаридной природы – пирогенала (25–50 мкг один раз в три дня внутримышечно 10 раз). Лечение проводится систематически под контролем морфологического состава крови, иммунограммы и маркёра ракового эмбрионального антигена (РЭА). Больным с метаболическим синдромом показано назначение метформина (500–1000 мг в сутки) длительно. Нормализация обменных процессов под действием метформина способствует повышению противоопухолевой резистентности. Одновременный прием НПВС устраняет побочный эффект иммуностимуляции – лихорадочную реакцию на введение полисахарида, которая, как оказалось, не имеет отношения к основному биологическому действию препарата – апоптозу оставшихся опухолевых клеток.

Рак почки. Для третичной профилактики рака почки, помимо проводимой стандартной терапии, больным назначают прогестины (Депо-Провера-450) еженедельно, либо пролонгированные препараты тестостерона, например омнадрен по 1 мл внутримышечно каждые 30 дней.

Рак предстательной железы. При раке предстательной железы показаны томаты или томатный сок, подвергнутые кратковременной обработке в кипящей воде (1–2 минуты), являющиеся источниками ликопена, который вызывает апоптоз клеток этой опухоли. В качестве специального профилактического средства назначают регулярный прием больших доз (до 1200 ЕД в сутки) витамина Е (альфатокоферола) по две капсулы три раза в день после еды вместе с преднизолоном (5–15 мг в сутки, утром после еды). Эффективны препараты селена – 200 мкг в сутки максимум, содержащегося в капсулах с антиоксидантным комплексом. Этим больным, особенно страдающим гипертонической болезнью, назначают регулярный прием верошпирона от 25 до 100 мг и более в сутки; верошпирон не только снижает АД, но и блокирует рецепторы андрогенов клеток этой опухоли [2]. Патогенетически обоснованы небольшие дозы эстрадиола (25–50 мг в сутки), можно использовать противозачаточный препарат Диане-35, содержащий помимо эстрогена в качестве прогестагена антиандроген ципротерон ацетат (2 мг). Важно постепенное «знакомство» мужского организма с достаточно большими дозами женских половых гормонов, что позволяет избежать нарушений деятельности со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых эстрогенами. Поэтому препарат начинают принимать под контролем ЧСС и АД один, затем два и три раза в неделю и лишь потом ежедневно.

Рак молочной железы. Диффузная мастопатия не только причиняет страдания и стресс, но и рассматривается как предопухолевое заболевание. Лечение этой патологии должно носить преимущественно гормональный характер. Наибольшее распространение для этой цели получило назначение однофазных комбинированных оральных контрацептивов. Может быть предпринято лечение этой группы больных и блокаторами рецепторов эстрогенов – тамоксифеном 10 мг в сутки, торемифеном 60 мг в сутки на протяжении 9–12 месяцев. У 90 % женщин исчезают признаки диффузной мастопатии. Лечение бромокриптином (парлоделом) при такой же эффективности переносится труднее. Заслуживает внимания сообщение об исчезновении метастазов рака молочной железы в легкие под влиянием длительного приема больших доз коэнзима Q10. Перенесшим по показаниям радикальное лечение по поводу рака молочной железы и тела матки патогенетически обосновано с целью предупреждения роста клеток остаточной опухоли назначение всего комплекса третичной профилактики: НПВС, включая аспирин, трентал, плаквенил, феррум лек, иммуномодуляторы. Возрастает интерес к применению у этой группы больных больших доз андрогенов, например омнадрена 1 мл внутримышечно один раз в месяц (6–9 раз) вплоть до появления признаков вирилизации. Таким путем достигают девитализации опухолевых клеток, их апоптоза, истощения ароматазного пула жировой ткани, нормализации гипоталамической активности – снижения уровня гонадотропинов в крови. При раке молочной железы больным в менопаузе обычно назначают тамоксифен по 20 мг в сутки. В последнее время стали стремиться заменять его ингибиторами ароматазы. Женщинам с метаболическим синдромом рекомендован прием метформина, нормализующего нарушенный углеводный обмен и повышающего тем самым противоопухолевую устойчивость. Возможных для тамоксифена осложнений не дают другие представители блокаторов рецепторов эстрогенов (торемифен по 60 мг в сутки, длительно). Применение вышеуказанных препаратов с профилактической целью возможно лишь у тех больных, у которых нет к ним противопоказаний.

Рак эндометрия. При наличии показаний с профилактической целью рекомендуют применять метформин по 500 мг два раза в сутки, а также блокаторы рецепторов эстрогенов – тамоксифен или торемифен длительно. Дополнительное лечение состоит во введении в течение продолжительного времени гестагена Depo Provera 450 внутримышечно один раз в неделю на фоне коррекции изменения водного обмена и желчеотделения.

Рак яичников. Помимо приема НПВС и антиагрегантов, в терапии, направленной на торможение ангиогенеза в остаточной опухоли и синтеза ЦОГ-2, могут быть использованы различные варианты гормонального лечения: тамоксифен по 20–40 мг один раз в сутки после еды на ночь или андрогены (омнадрен внутримышечно 1 мл один раз в месяц). Можно применять и гестагены – Depo Provera-450 внутримышечно один раз в неделю. Гормонотерапия достаточно эффективна особенно при эндометриоидном типе рака яичников. Необходим контроль за массой тела (метформин!), назначение желчегонных и мочегонных средств.

При хроническом лимфолейкозе длительность благоприятного течения может поддерживаться регулярным приемом ацетилсалициловой кислоты до 4 г в сутки.

Новообразования соединительно-тканного генеза – саркомы. На фоне применения специального химиотерапевтического лечения, как и при отказе больных от него, положительный терапевтический эффект дает регулярный прием НПВС, ингибирующих ЦОГ-2, а также длительный и регулярный прием плаквенила.

При симптоматическом лечении больных 4 клинической группы широкое применение в России нашел сегидрин – лекарственный препарат, нормализующий основные метаболические процессы в организме онкологического больного.

В связи с длительностью проведения третичной профилактики опухолей (обычно не менее трех лет) необходим постоянный клинический и лабораторный контроль за ее выполнением и эффективностью, прежде всего определение в крови основных и дополнительных опухолевых маркёров. Требуются лечебные мероприятия для предупреждения развития возможных нарушений. Так, гормональная профилактика гестагенами и андрогенами требует назначения антикоагулянтов (АСК), желчегонных (хофитол и др.), диуретиков (фуросемид 40 мг 1–2 раза в неделю).

В последние годы наметились новые тенденции в третичной профилактике опухолей, а именно применение всего набора лекарственных средств, используемых в качестве базовой терапии при лечении коллагенозов. Речь идет, прежде всего, о подавлении стромы злокачественных опухолей (в первую очередь ангиогенеза), а также активности клеточных элементов воспаления. Воспаление в опухолях постоянно стимулируется продуктами некроза клеток самой опухоли. Клетки воспаления в строме в свою очередь выделяют ростовые факторы, стимулирующие развитие паренхимы опухоли. Под таким углом зрения становится понятным и противоопухолевый эффект НПВС и других средств, используемых в качестве базисной терапии при коллагенозах, действие противоэндотелиальных моноклональных антител и, наконец, даже тотального облучения тела больного.

Теоретической основой третичной профилактики опухолей послужило выяснение роли хронического воспаления и его медиаторов в патогенезе опухолевой болезни [1, 3]. Исходя из всего вышеизложенного, следует заключить, что онкологическим больным в процессе и после радикального лечения возможно проведение третичной профилактики опухоли, как и применение этих препаратов при специальном лечении больных 2 и 4 клинических групп, с применением лекарственных средств, используемых для терапии неопухолевых заболеваний. Остается необходимость и в восстановлении часто страдающего во время специального лечения функционального состояния систем кроветворения, гемостаза, иммунитета, функционального состояния печени, почек, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, в том числе включая поддержание у больного нормального или несколько сниженного уровня артериального давления. Часто появляется необходимость в коррекции деятельности основных гормональных систем, прежде всего нормализации возможно сниженной функции щитовидной железы, а также проведении заместительной гормонотерапии при развитии предклимактерических изменений.

Из сказанного очевидна вся сложность задач при проведении специального лечения онкологических больных 2 и 4 клинических групп путем дополнения этого лечения назначением лекарственных средств, используемых для терапии неопухолевых заболеваний.

Первоначальный замысел работы и его дальнейшее развитие основаны на нашем клиническом опыте, и материалах, представляемых отделом библиографии РМНБ, за 1994–2013 гг. Основная литература по рассмотренным вопросам была нами приведена ранее в работе [6].

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Абелев Г.Н., Эрайзер Т.Л. // Биохимия. – 2008. – Т.73, В.5. – С.605–618.
2. Бурбелло А.Т., Шабров А.В., Денисенко Н.П. Современные лекарственные средства. – Изд. 3-е. – М.: ОЛМА медиагрупп, 2006. – 895 с.
3. Григорович Н.А., Рисина Д.Я., Нодельсон С.Е. // Вопр. онкологии. – 1984. – №7.– С.102–106.
4. Григорович Н.А. // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. – 1993. – №1. – С.40–41.
5. Григорович Н.А. // Патент РБ №9085. Способ лечения вторичной меланомы кожи. – Минск, 2007.
6. Григорович Н.А., Григорович Т.М., Дорофтиенко С.Ф. // Рецепт. – 2011. – №4. – С.88–98.
7. Осинский С.П., Глузман Д.Ф., Чекун В.Ф. // Тр. IV съезда онкологов и радиологов СНГ. – Баку. – 2006. – Т.1. – С.113–115.

Медицинские новости. – 2014. – №11. – С. 49-52.