Возможная роль хламидийной инфекции в патогенезе преэклампсии

Современные данные о роли хламидийной инфекции в патогенезе возникно- вения преэклампсии. Вывод о необходимости проведения санации пациенток с наличием антител к хламидиям для профилактики этого грозного осложнения беременности.

Лахно И. В.

Харьковская медицинская академия последипломного образования

Резюме: в статье приведены современные данные о роли хламидийной инфекции в патогенезе возникно- вения преэклампсии. Сделан вывод о необходимости проведения санации пациенток с наличием антител к хламидиям для профилактики этого грозного осложнения беременности.

Ключевые слова: хламидиоз, скрининг, преэклампсия, профилактика, азитромицин.

Хламидийная инфекция – одна из самых распространенных и хорошо изученных среди прочих патогенов, играющих роль в возникновении воспалительных   заболеваний    органов    малого    таза (ВЗОТ). Ежегодно в мире, по данным ВОЗ, регистрируется более 90 млн случаев урогенитального хламидиоза. Его клинические проявления общеизвестны:     цервицит,      бесплодие     трубноперитонеального  генеза  и  хроническая  тазовая боль. За последние годы стало известно, что хламидии  вызывают  хроническое  пролиферативное воспаление. При этом у 90,0 % женщин, у которых был  идентифицирован  хламидиоз,  заболевание протекает бессимптомно [7, 12].    Поэтому существует мнение, что терапию следует начинать на основании  положительных лабораторных анали- зов. Это имеет превентивное значение и способствует сохранению репродуктивного здоровья [7,19].

 Рутинная       лабораторная       диагностика      Ch. trahomatis основана на скрининговом определении антител в крови пациенток (Ig M, G и А) методом ИФА  и  идентификации  возбудителя  по  данным ПЦР материала из цервикального канала.  Обра- щает на себя внимание очень высокий уровень выявления  Ig  G  в  современной  популяции  [18]. Отмечается возрастание частоты положительных результатов на наличие Ig G к Ch. trahomatis по мере увеличения возраста контингента обследованных  и,  прежде  всего,  у  старших  возрастных групп  [16]. Это противоречит реальной ситуации, так   как    урогенитальный   хламидиоз   поражает прежде  всего  сексуально  активный  контингент населения в возрасте 14-26 лет [27]. ПЦР диагностика по данным отдельных исследователей демонстрирует  значительные  расхождения  с  ре- зультатами ИФА. В исследовании Rabenau H. F. et al. было установлено, что методом ПЦР хламидиоз был подтвержден у 9,6 % женщин с антиспермальными антителами. В то же самое время среди обследованных Ig G к Ch. trahomatis были обнаружены у 65,0 %, а Ig А – 23,9 % пациенток [20]. По  данным  Siam  E.  M.  и  Hefzy  E.  M.  ПЦР- положительными к хламидиям были 2,4 % жен- щин с бесплодием и 1,6 % здоровых обследован- ных. Антитела Ig G к Ch. trahomatis имели соот- ветственно 39,0 % и 19,0 % пациенток [25]. Австрийские ученые Dietrich W. et al. установили, что Ig   G    к   Ch.    trahomatis   у   женщин   с   трубно- перитонеальным  бесплодием  были  найдены  в 65,0 % случаев и в 9,0 % у здоровых женщин. При этом в тех же группах соответственно Ig A найде- ны у 22,5 % и 4,3 %, а антитела к белку теплового шока  хламидий  (HSP-60)  выявлены  у  85,0  %  и 21,0 % обследованных. Обращало на себя внима- ние, что методом ПЦР Ch. trahomatis  была идентифицирована только у 1 % пациенток с окклюзией маточных труб [6]. Группа исследователей из Амстердама  Morre  S.  A.  et  al.  обнаружила,  что тест-системы  для  видоспецифического  ИФА  на хламидии   обладают   различной   чувствительно- стью. По их данным ПЦР-положительными к Ch. trahomatis  были 43,0 % обследованных. При ИФА с помощью трех различных тест-систем Ig G были найдены в 42,0 %, 42,0 % и 35,0%, а Ig A только у 7 % среди всех пациенток [18]. По-видимому, при- чиной   значительных   расхождений   результатов ИФА и ПЦР является наличие перекрестной реак- тивности с антителами (Ig G) к распространенно- му  возбудителю  респираторных  заболеваний  – Сh. pneumoniae. Известно, что у женщин с повы- шенным уровнем Ig G к Сh. pneumoniae в 81,0 % случаев обнаруживаются Ig G к Ch. trahomatis и соответсвенно у 85,0 % пациенток с антителами к Ch.  trahomatis   обнаруживаются  положительные результаты по Ig G к респираторным хламидиям [16]. На протяжении жизни человек многократно болеет  инфекциями  дыхательных путей  и  ЛОР- органов. Это объясняет зависимость частоты вы- явления антител к хламидиям от возраста. Французские исследователи Biendo M. et al. установили, что имеется приблизительно одинаковый уровень Ig G к Ch. trahomatis и Сh. pneumoniae  у пациенток с различными видами хламидийной инфекции или, по существу, практически здоровых субъектов. По их данным обследованные женщины, часть из которых были беременными, имели положительные  результаты  по  ИФА  к  урогенитальным и респираторным хламидиям в 57,4 % и 51,8  %  соответственно  [4].  Приведенные  факты демонстрируют,  что  существуют  определенные проблемы верификации диагноза урогенитально- го хламидиоза. Это порождает проблему медика- ментозной агрессии, а, может быть, и побуждает к бездействию.  Более  сложные  и  дорогостоящие культуральные методы диагностики Ch. trahomatis также не лишены недостатков из-за существую- щей гомологии между микоплазмами и хламидия- ми  [11,  26].  «Золотым»  стандартом диагностики Ch.  trahomatis  признаны  методы  амплификации нуклеиновых кислот, которые не могут быть использованы   как   скрининговые   в   большинстве стран мира. Следует отметить, что на достоверность  этих методов влияет уровень стероидных гормонов. Помимо этого содержание бактерий в половых  путях  после  менструации  постепенно увеличивается, а концентрация ингибиторов ам- плификации  достигает  максимума  на  3  неделе менструального цикла. Поэтому забор материала на наличие урогенитального хламидиоза для про- ведения  верификации  методами  амплификации нуклеиновых кислот лучше проводить на 4 неделе после менструации, то есть накануне следующих месячных [19].

 Урогенитальный  хламидиоз  представляет  собой значительную проблему с позиций возникновения острых  ВЗОТ  после  искусственного  прерывания беременности. В США и Финляндии проводится рутинный скрининг на Ch. trahomatis перед хирур- гическим или медикаментозным абортом [9, 10]. С 2007 года Ассоциация планирования семьи США рекомендует              профилактическое   использование антибиотиков  для  профилактики  инфекционных осложнений           любых                         вариантов                   искусственных абортов. Таким образом, достигнуто значительное уменьшение        частоты        инфекционно-воспалительных процессов и оптимизирована тактика ведения  пациенток  после  медицинских  абортов [10].

Ch. trahomatis оказывает неблагоприятное влия- ние на репродуктивный процесс даже в случаях латентного течения. Распознавание инфекционно- го агента на поверхности трофобласта происходит благодаря недавно открытым цитоплазмати- ческим Nod-подобным рецепторам, что в последствии иниицирует цепь событий, связанных с вос- палительной реакцией. Известно, что белок теп- лового   шока   хламидий   (HSP-60)   стимулирует апоптоз в клетках трофобласта. Это может нарушать развитие плодного яйца уже на ранних ста- диях беременности [2, 8]. Хламидийное инфици- рование  приводит  к  продуктивному  воспалению трофобласта,  сопровождающимся  значительным увеличением   уровня   HSP-60.    На   этом   фоне уменьшается содержание холестерола и угнета- ется синтез эстрогенов и прогестерона, несмотря на повышенную экспрессию ароматаз. Также снижается продукция хорионического гонадотропина [3]. Было установлено, что элементарные тельца Ch. trahomatis способны  модулировать продукцию клетками  трофобласта  цитокинов  и  хемокинов. Прежде всего отмечено повышение уровня про- воспалительного  цитокина  Il-1β,  что  нарушало иммунный ответ и микроэкологию на поверхности плодово-плацентарного барьера [5]. Патологиче- ское течение беременности в виде невынашива- ния,  синдрома  задержки  роста  плода  и  преэклампсии связано с синдромом системного воспалительного  ответа,  провоцирующего  атероз  маточно-плацентарных  сосудов,  тромбофилию,  ок- сидативный  стресс  и  эндотелиальную  дисфунк- цию   [21].   Указанные   патогенетические   звенья преэклампсии ассоциированы с активацией функции стресс-реализующих систем и шоком различной этиологии. В основе всегда лежит недоста- точная  инвазия  вневорсинчатого  трофобласта  в стенку спиральных сосудов матки. Отсутствие зо- ны пониженной резистентности в области плацен- тарной площадки приводит к развитию  генера- лизованного  сосудистого  спазма  на фоне  г и- персимпатикотонии.   Высокая степень гомологии между  микробными  и  человеческими  белками теплового  шока  приводит  к  появлению  аутоим- мунных процессов в результате хламидийной ин- фекции  как  результат  молекулярной  мимикрии [17].   Известно, что большинство известных фак- торов атерогенеза (инфекция, гипертензия, оксидативный стресс) повышают уровень экспрессии и высвобождения из сосудистой стенки белков теплового шока. Этому способствует наличие перекрестной реактивности антител к белкам теплово- го шока и Т-лимфоцитам [8,15]. Дополнительная сенситизация к человеческому HSP-60, являющаяся  следствием  хламидийной  инфекции,  может быть  причиной  неблагоприятного  исхода  беременности.      Наличие анти-HSP-60 и анти-HSP-70 иммунных комплексов в плаценте ассоциировано с преждевременными родами [8, 13, 15, 17, 22]. Недавно установлено, что повышенный   уровень анти-HSP-70 в 16 недель беременности является предиктором  различных  перинатальных  поражений  плода  [17].  При  этом  повышенный  уровень циркулирующих антител к  белкам теплового шока не  всегда  связан  с  увеличенной  концентрацией самих белков теплового шока в крови беременной и наоборот. Появлению аутоантител способствует также  общий полиморфизм генов Il-6 [15]. Тем не менее, появление липидных везикул в стенке маточно-плацентарных сосудов может быть прямым следствием атерогенных реакций в ответ на аутоиммунный процесс, ассоциированный с белками теплового шока.

 Скрининг беременных на Ch. trahomatis подразу- мевает проведение ИФА. Учитывая наличие пере- крестной реактивности Ig G к Ch. trahomatis и Сh. pneumoniae вызывают интерес результаты иссле- дований,  демонстрирующих  значительную  роль респираторных   хламидий   в   патогенезе   преэк- лампсии. За последние два десятилетия доказано участие  Сh. pneumoniae в развитии атеросклероза и острого коронарного синдрома[4, 7, 15]. Преэклампсия патогенетически во многом напоминает это системное заболевание. На сегодняшний день известно, что хламидийная инфекция снижает ин- вазивные  свойства  вневорсинчатого  трофобла- ста. У многих беременных с преэклампсией обна- руживаются антихламидийные антитела  (Ig G) [7,28]. У детей, рожденных от данной категории матерей,  часто  обнаруживается  серопозитивность по хламидийной инфекции, рано развиваетс атеросклероз  венечных  артерий  и  коронарная  болезнь [4, 28]. Недавно установлено, что проведе- ние антибактериальной терапии в I половину бе- ременности пациенткам с наличием Ig G к респираторным  хламидиям  снижает  частоту  развития преэклампсии и улучшает перинатальные исходы [7]. Хламидийная инфекция достаточно часто ас- социирована  с наличием  Mycoplasma  genitalium, которая  является  причиной  хронического  эндометрита. Наличие “bacteria endometrialis” нарушает  рецептивность  слизистой  матки,  провоцирует воспалительные и  тромбофилические  процессы. В 1999 году Viniker D. A. выдвинул теорию, в соответствии с которой у пациенток с микоплазменной инфекцией отмечаются нарушения на уровне эндометрия, сопровождающиеся необъяснимым бесплодием,  привычным  невынашиванием,  синдромом задержки роста плода и преэклампсией [12, 14, 26]. Поэтому микоплазменная инфекция также требует проведения санации на преконцепционном этапе или во время беременности.

Согласно современным представлениям необходимо  использование  эмпирических  подходов  в лечении всех видов хламидийной и микоплазменной инфекций. Тем не менее эксперты Европей- ского отделения Международного союза по борь- бе  с  инфекциями,  передающимися половым пу- тем,  (англ.,  International  Union  against  Sexually Transmitted Infections – IUSTI) в своих последних рекомендациях указывают, что «в лечении пациента  необходимо  учитывать  только  те  данные, которые  основаны  на  принципах  доказательной медицины и являются результатом согласованно- го  мнения  экспертов».  При  этом  оптимальным признано использование макролидов, так как они обладают высокой эффективностью (более 95 %) и хорошей комплаентностью [23, 24]. Их концен- трация в тканях в 10-100 раз превышает плазмен- ную, что обеспечивает санирующий эффект в от- ношении внутриклеточных возбудителей. В этой группе     наилучшей  биодоступностью  обладает азитромицин.     Эритромицин    и     фторхинолоны больше  не  рекомендованы  для  лечения  хлами- дийной инфекции. Азитромицин способен накапливаться в среде с низкой pH, что характерно для очага воспаления. Он демострирует постантибиотический  эффект,  продолжающийся  до  7  суток, стимулирует фагоцитоз [1, 19, 26]. Азитромицин высокоэффективен не только в случае хламидий- ной  моноинфекции,  но  и  является  препаратом выбора  при  наличии  микоплазмы.  Безопасность азитромицина дает возможность его использова- ния во время беременности. На украинском фар- мацевтическом рынке представлены более двух десятков  препаратов  азитромицина.  Единствен- ным дженерическим препаратом азитромицина в Украине  с  установленной  биоэквивалентностью является Хемомицин (Hemofarm, группа компаний Stada). Он демонстрирует одинаковую с брендо- вым  азитромицином  эффективность  в  лечении хламидийной  и  микоплазменной  инфекции.  Это обосновывает наилучшие среди всех представителей  азитромицина  фармакоэкономические  характеристики [1]. Экспертами в области урогенитальных  инфекций  установлено  формирования мутаций  микоплазм  под  влиянием  субоптималь- ных доз азитромицина – 1 г однократно [11]. Подобный режим использования азитромицина рекомендован  беременным,  что  оправдано  только при изолированной хламидийной инфекции. Практический опыт подсказывает актуальные режимы применения  азитромицина– 5-10 дневные курсы приема по 500-1000 мг в сутки. При латентном течении инфекции или хламидийном эндоцервиците азитромицин в первый день назначают однократно в дозе 1000 мг, а затем последующие 4 дня – по 250 мг 2 раза в сутки. При наличии клиники сальпингоофорита или эндометрита прием азитромицина в дозе 500 мг в сутки следует продолжить до 10 дней.

 Инфектология в акушерстве и гинекологии – одно из приоритетных направлений развития отрасли. Теоретический фундамент подразумевает разум- ное и повсеместное воплощение в практику. При- менение азитромицина у пациенток с хламидий- ной и микоплазменной инфекцией дает возмож- ность проводить профилактику грозных осложне- ний беременности и улучшать здоровье будущих поколений.

Литература.

1.  Зіменківський  А.  Б.,  Ривак  Т.  Б.  Принципи раціонального           вибору           протимікробних лікарських засобів для фармакотерапії захво- рювань,   спричинених   збудниками   атипової інфекції в реальній клінічній практиці // Клініч- на   фармація,   фармакотерапія   та   медична стандартизація. – 2009. – № 3-4. – С. 131 –137.

2.  Abrahams V. M. The role of the Nod-like receptor family in trophoblast innate immune responses // J Reprod Immunol. – 2011. – Vol. 88, No 2. – P.112-117.

3.   Azenabor   A.   A.,    Kennedy   P.,    Balistreri   S. Chlamydia    trachomatis    infection    of    human trophoblast  alters  estrogen  and  progesterone biosynthesis: an insight into role of infection in pregnancy sequelae // Int J Med Sci. – 2007. – Vol. 64, No 4. – P. 223-231.

4.   Biendo M., Lefebvre J. F., Fuentes V., Orfila J. The  prevalence  of  anti-Chlamydia  trachomatis and  anti-Chlamydia  pneumoniae  antibodies  in Brazzaville //  Bull Soc Pathol Exot. – 1994. – Vol. 87, No 2. – P. 85-88.

5.   de la Torre E.  ,  Mulla  M.  J.,  Yu A.  G.  et  al. Chlamydia    trachomatis    infection     modulates trophoblast  cytokine/chemokine  production  //  J Immunol. –2009. – Vol. 182, No 6. – P. 3735- 3745.

6.   Dietrich W., Rath M., Stanek G. et al.   Multiple site sampling does not increase the sensitivity of Chlamydia trachomatis detection in infertility patients // Fertil Steril. –2010. – Vol. 93, No 1. – P.68-71.

7.   El-Shourbagy M. A.,  El-Refaie T. A.,  Sayed K. K. et   al.        Impact of         seroconversion           and antichlamydial  treatment  on  the  rate  of  preeclampsia among Egyptian primigravidae //  Int J Gynaecol Obstet. – 2011. – Vol. 113, No 2. – P. 137-140.

8.   Equils O. , Lu D. , Gatter M. et al.   Chlamydia heat           shock  protein 60        induces           trophoblast apoptosis through TLR 4 //  J Immunol. – 2006. – Vol. 177, No 2. – P. 1257-1263.

9.  Finnish Gynecological Association’s Task Force. Abortion. // Duodecim. –  2001. –  Vol. 117. – P. 2084-2094.

10. Fjerstad M., Trussell J., Sivin I. et al. Rates of serious infection after changes in regimens for medical abortion // N Engl J Med. – 2009. – Vol. 361. – P. 145-151.

11. Ito S., Shimada Y., Yamaguchi Y. et al. Selection of  Mycoplasma  genitalium  strains  harbouring macrolide    resistance-associated     23S     rRNA mutations by treatment with a single 1 g dose of azithromycin // Sex Transm Infect. – 2011. – Vol. 87, No 5. – P. 412-414.

12. Judlin P. Current concepts in managing pelvic inflammatory disease // Curr Opin Infect Dis. – 2010. – Vol. 23, No 1. – P. 83-87.

13. Joan M. Ch.,  Mi-Suk K., Michael C. S.,   Gail B. Assessment  of  the  Association  of  Chlamydia trachomatis   Infection      and      Adverse  Perinatal Outcomes  with  the  Use  of  Population-Based Chlamydia  Case  Report  Registries  and  Birth Records    // Public Health Rep. – 2009. – Vol. 124, Suppl 2. – 24-30.

14. 14.   Lоpez-Jaramillo P.,  Herrera J.  A.,  Arenas- Mantilla M. et al. Subclinical infection as a cause of inflammation in preeclampsia //  Am. J. Ther. – 2008.  –Vol. 15, No 4.  – P. 373-376.

15. Luis M. G.,  Parry S.  Trophoblast infection with Chlamydia pneumoniae and adverse pregnancy outcomes associated with placental dysfunction // Am J Obstet Gynecol. – 2009. – Vol.  200, No 5. – P. 526.e1-526.e7.