Акушерство и гинекология

Вопросы патогенеза и терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией

Данные открытых и двойных слепых плацебоконтролируемых исследований ИП, подтвердившие его эффективность в терапии ВПЧ-инфекции.

 Унанян А.Л. – д.м.н., проф.;

Сидорова И.С. – чл.-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, д.м.н., проф.;

Коссович Ю.М. – аспирант;

Рзянина Ю.А. – аспирант;

Кадырова А.Э. – аспирант

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Кафедра акушерства и гинекологии №1

Резюме: Заболеваемость раком шейки матки (РШМ) занимает третье место в структуре заболеваемости ра- ком в России. Рак шейки матки обусловлен персистированием папилломавирусной инфекции (ПВИ), поэтому главным фактором профилактики рака шейки матки является скрининг и вакцинация против вируса папил- ломы человека (ВПЧ). Инфицирование эпителиальных клеток шейки матки ВПЧ является необходимым, но недостаточным фактором для их малигнизации. Поэтому, если инфицирование уже произошло, важно про- водить терапевтические мероприятия, направленные на элиминацию ВПЧ из организма. Одним из эффек- тивных методов комплексной консервативной терапии ПВИ является стимуляция клеточного иммунитета с использованием в качестве иммуностимулятора аналога натуральных пуринов – инозина пранобекса (ИП). Противовирусный эффект ИП заключается в подавлении репликации ДНК и РНК вирусов путем связывания с рибосомой клетки. Иммуномодулирующая способность ИП характеризуется стимуляцией неспецифическо- го иммунитета, усилением продукции интерлейкинов, повышением синтеза антител, стимуляцией хемотак- сической и фагоцитарной активности моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток. В статье кон- солидированы данные открытых и двойных слепых плацебоконтролируемых исследований ИП, подтвердив- шие его эффективность в терапии ВПЧ-инфекции.

Ключевые слова: вирус папилломы человека, ВПЧ, папилломавирусная инфекция, ПВИ, рак шейки матки, РШМ, инозин пранобекс, иммуномодуляторы

Актуальность  проблемы  лечения  и  профилактики заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом  папилломы  человека  (ВПЧ),  обусловлена, прежде всего, способностью данного возбудителя инициировать онкологическую  трансформацию [1,8,10,17,18].

 Инфицирование цервикальных тканей ВПЧ высоко- го онкогенного риска является ключевым этиологи- ческим фактором возникновения рака шейки матки. В более половины случаев умеренной и тяжелой дисплазии плоского эпителия шейки матки и у 90-95% женщин с инвазивным раком шейки матки об- наруживают ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска, преимущественно 16 и 18 типов [2,7,17].

Рак шейки матки (РШМ) составляет 16% от общего числа  злокачественных  опухолей  репродуктивных органов женщин и занимает третье место [11]. В Российской  Федерации  заболеваемость  РШМ  на 2008 г. составляет 110,2 на 100000 женщин. Отме- чается рост заболеваемости среди молодых жен- щин до 40 лет. В 2008 г. в России зарегистрировано 13375 новых случаев РШМ, а летальность больных составила 19,4% [11].

Главным фактором профилактики рака шейки мат- ки  является  эффективное  лечение  предраковых процессов. Однако значительную часть лечебных мероприятий  при  предраковых  процессах  состав- ляют  хирургические  методики,  направленные  на удаление  пораженного  опухолью  органа  или  его части, что в целом оправдано. Важно отметить, что ликвидация  предопухолевого  очага  вместе  с  ча- стью пораженного органа не ликвидирует саму при- чину   предопухолевой   трансформации,   что   обу- славливает проведение комплексной консерватив- ной терапии, направленной на ключевые патогенетические звенья заболевания с целью профилактики рецидива и предупреждения дальнейшего про- грессирования патологического процесса в шейке матки.

 Несмотря  на  высокую  потенциальную  опасность, ВПЧ является условным патогеном, т.е., при нор- мальном уровне иммунитета и отсутствии дополни- тельных факторов  риска,  в большинстве случаев организму удается самостоятельно элиминировать папилломавирусную инфекцию. Sherman M.E. и со- авторы свидетельствуют, что в США из более 50 млн. женщин, имеющих ВПЧ, клинические проявле- ния инфекции отмечены у 10 млн., а цервикальная интраэпителиальная                                              неоплазия           (Cervical intraepithelial neoplasia,  CIN)  различной степени и инвазивный рак шейки матки ежегодно выявляются только у 2 млн. (CIN I-II), 60 тыс. (CIN III) и 15 тыс. женщин (РШМ), соответственно [19]. В других рабо- тах показано, что только 1% случаев CIN I транс- формируется в инвазивный рак, при CIN II прогрес- сирование заболевания наблюдается в 5%, а при CIN III – менее чем в 12% случаев [18].

Инфицирование эпителиальных клеток шейки мат- ки ВПЧ является необходимым, но недостаточным фактором  для  их  малигнизации.  В  связи  с  этим представляется  важным  рассмотреть  стадии  раз- витии папилломавирусной инфекции (ПВИ) и меха- низмы,  реализующие  канцерогенез  при  ВПЧ.  В настоящее время различают две стадии ПВИ. Пер- вая (обратимая) стадия – стадия репродуктивной инфекции. Она характеризуется тем, что ДНК ВПЧ находится в инфицированной клетке в свободном (эписомальном) состоянии. При ее благополучном исходе  у  многих  ВПЧ-инфицированных  больных наступает ремиссия. На первой стадии экспрессия онкогенов  Е6  и  Е7  регулируется  продуктом  экс- прессии  гена  Е2,  являющегося  репрессором  их транскрипции [16].

Вторая стадия – стадия интегративной инфекции. На данной стадии ДНК вируса встраивается в ге- ном инфицированных клеток, утрачивая свою ин- дивидуальность [9]. В отличие от первой, вторая стадия – это начальный путь к опухолевому пере- рождению  инфицированной  вирусом  папилломы человека клетки. В результате включения вирусной ДНК в геном клетки-хозяина происходит частичная потеря  вирусного  генетического  материала,  но  с обязательным  сохранением  онкогенов  Е6  и  Е7. Вторая стадия характеризуется поломкой гена Е2, что  сопровождается гиперэкспрессией  Е6 и  Е7  и приводит к активации основных биологических событий, опосредующих канцерогенез [23].

Вирусные онкобелки, продуцируемые генами Е6 и Е7, являются ключевыми факторами развития па- тологических пролиферативных процессов в ВПЧ- инфицированных  клетках  шейки  матки.  Е6  и  Е7 способны играть важную роль в регуляции проли- ферации, апоптоза и других процессов, опосреду- ющих канцерогенез (неоангиогенез,  инвазия,  вос- паление). Онкобелки Е6 и Е7 взаимодействуют с генами-супрессорами опухолевого роста pRB и р53 с последующей их инактивацией [13,22]. Е6 и Е7 характеризуются повышенной способностью к му- тагенной активности и эпигенетическим нарушени- ям,  приводящим  к  инициации  опухолевой  транс- формации [14,20].

Важно отметить, что ВПЧ-онкобелки Е6 и Е7 оказы- вают выраженное иммуносупрессивное действие, в результате которого ВПЧ-инфицированные клетки минуют  иммунологический  контроль  и  не  уничто- жаются  посредством  программированной  клеточ- ной гибели (апоптоза) [12].

Итак, экспрессируемые вирусными генами онкобел- ки Е6 и Е7 способны приводить к генетической не- стабильности с последующей активацией процес- сов малигнизации ВПЧ-инфицированных клеток.

Поскольку ВПЧ сохраняется в эпителиальных клет- ках  шейки  матки  и  использование  деструктивных методов  не  гарантирует  от  рецидивов,  важным фактором в плане комплексной консервативной те- рапии является стимуляция клеточного иммуните- та.

В данном аспекте, одним из эффективных методов терапии ПВИ является лечение с использованием в качестве иммуностимулятора аналога натуральных пуринов – инозина пранобекса (ИП). Следует отме- тить, что ИП как метаболит пуринов полностью вы- водится через почки, что отличает его от синтети- ческих или рекомбинантных цитокинов. Противови- русный эффект ИП заключается в подавлении ре- пликации ДНК и РНК вирусов путем связывания с рибосомой клетки. Иммуномодулирующая способ- ность  ИП  характеризуется  стимуляцией  неспеци- фического  иммунитета,  усилением  продукции  ин- терлейкинов, повышением синтеза антител, стиму- ляцией хемотаксической и фагоцитарной активно- сти моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток.

Следует отметить, что применение ИП целесообразно как в качестве самостоятельного лечения в монорежиме, так и при вспомогательной терапии на фоне основного лечения путем деструкции ткани шейки матки при ВПЧ-ассоциированной патологии.

 Согласно данным А.В. Забелева с соавт.,  у 25% женщин, получавших ИП в виде монотерапии, от- мечен регресс и исчезновение атипичного эпителия при  диспластических  процессах  шейки  матки  [4]. Согласно  результатам  клинико-лабораторного  ис- следования,   проведенного   Л.И.   Линаск,   полная элиминация ВПЧ после иммунотерапии в моноре- жиме терапии ИП составила 95%, а при комбини- рованном подходе – 97% [1].

Для оценки эффективности применения ИП в лече- нии папилломавирусной инфекции Tay S.K. было проведено   рандомизированное    двойное   слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 55 женщин с патологией вульвы и шейки матки, 22 из которых получали ИП, а 23 пациентки составили группу  контроля  и  получали  плацебо.  В  общей сложности у 63,5% больных, принимавших ИП, бы- ла отмечена элиминация ВПЧ на фоне проводимо- го лечения. В связи с этим авторы сделали вывод, что ИП обладает значительной фармакологической активностью  при  ВПЧ-инфекции  вульвы  и  шейки матки и его применение может рассматриваться в качестве  альтернативы  хирургическому  лечению [21].

Mohanty  K.C.  и  Scott  C.S.  проанализировали  эф- фективность лечения  у 165  пациенток  с  ПВИ  на фоне приема ИП и без него. Авторы установили, что при терапии с применением ИП эффективность терапии возрастала с 41% до 94%. Иммунологиче- ские исследования у 134 пациентов с ПВИ показали увеличение  количества  В-клеток  в  21%  образцов периферической крови [15]. А.Г. Кедрова, Ю.И. По- дистов, В.В. Кузнецов с соавт. провели исследова- ние оценки эффективности применения ИП в ком- плексной терапии больных с CIN I–III и преинвазив- ным раком шейки матки (Cancer in situ), а также больных, инфицированных ВПЧ с рецидивами CIN или Cancer in situ в оставшейся части шейки матки. Исследователи установили, что после одного курса терапии у 78% больных не обнаружен ВПЧ-16 и у 50% пациенток – ВПЧ-18. Авторы считают, что на первом этапе лечения больные с CIN и Cancer in situ должны по показаниям подвергаться электро- коагуляции,   криодеструкции,   лазеровапоризации, электроконизации  шейки  матки. На  втором  этапе обязательно  проведение  противовирусного  лечения, т.к. персистенция вируса является ключевым фактором для возникновения рецидива заболевания [6].

Результаты исследования, проведенного В.Ф. Дол- гушиной с соавт., свидетельствуют, что сроки вос- становления нормального эпителиального покрова влагалищной части шейки матки после криотерапии с применением ИП оказалась статистически значи- мо выше по сравнению с аналогичным показателем без применения ИП [3].

Следует отметить, что частота рецидивов диспла- зии и Cancer in situ после деструктивных методов лечения достаточно высока и зависит от особенно- стей вирусной инфекции – пока ВПЧ находится в эписомальном  состоянии,  наблюдаются  доброка- чественные процессы, что обуславливает проведе- ние противовирусной и иммуномодулирующей те- рапии с целью профилактики онкотрансформации.

В онкопрофилактике рака шейки матки в настоящее время прочное место заняли вакцины против ВПЧ – Гардасил и Церварикс [1,5,7]. Однако необходимо отметить, что эти препараты предназначены в ос- новном для профилактического применения, в то время как, согласно статистике, около 50% сексу- ально-активного населения  планеты уже инфици- ровано ВПЧ. Важно учитывать и тот факт, что се- мейство ВПЧ очень многочисленно и кроме доми- нирующих типов 16 и 18 насчитывается свыше 150 других типов, значительную часть которых состав- ляет группа высокого онкогенного риска.

В  заключении  следует  отметить,  что  перспектив- ным направлением в успешном решении вопросов терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки является выявление новых звеньев патоге- неза для осуществления патогенетически обосно- ванного подхода к лечению с воздействием на мак- симальное количество ключевых звеньев патогене- тической цепи, в том числе и иммунного гомеостаза.

Литература:

1.  Вакцинальная профилактика рака шейки мат- ки,  информационно-методическое  письмо  // Министерство  здравоохранения  Московской области, Московский областной НИИ акушер- ства и гинекологии. Москва -2008.

2.  Дижевская Е.В., Блинов Д.В. Урогенитальные инфекции: современный взгляд. Акушерство, гинекология и репродукция. 2011; 4: 48-56.

3.  Долгушина В.Ф., Ахматова АН., Беренда МА. Эффективность изопринозина в лечении хро- нического цервицита, ассоциированного с па- пилломавирусной     инфекцией.     Фарматека. 2009; 14.

4.  Забелев  А.В.,  Долматова  О.К.,  Сивоконева Е.Н.  и  др.  Результаты  кольпоскопического скрининга и опыт применения Изопринозина в лечении папилломавирусных поражений шей- ки матки. Фарматека. 2005; 3: 72-5.

5.  Караулов А.В., Блинов Д.В. Профилактика и лечение  заболеваний,  вызываемых  вирусом папилломы  человека.  Вакцинация.  2011;  1: 37-42.

6.  Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др.  Роль  противовирусной  терапии  в  комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки. Гинекология. 2005; 7: 170-174.

7.  Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. Димитрейд График Групп. Москва. 2004.

8.  Линаск Л.И., Григорьева Е.Е. Опыт примене- ния  Изопринозина  при  заболеваниях  шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин.  Рус.  мед. журн. 2008; 16 (19).

9.  Молочков  В.А.,  Киселев  В.И.,  Рудых  И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция – клиника, диагностика, лечение. Пособие для врачей. Русский врач. Москва. 2004.

10. Прилепская В.Н.,  Роговская  С.И.,  Кондриков Н.И.,  Сухих Г.Т.  Папилломавирусная  инфек- ция: диагностика, лечение, профилактика. Пособие для врачей. Москва. 2007.

11. Чиссов  В.И.,  Старинский  В.В.,  Петрова  Г.В. Состояние  онкологической  помощи  населе- нию  России  в  2008  г.  Госкомстат  России. Москва. 2009; 192 с.

12. Antinore  M.J.,  Birrer  M.J.,  Patel  D.  et  al. The human papillomavirus type 16 E7 gene product interacts with and trans-activates the AP-1 family of transcription factors. EMBO J. 1996; 15: 1950-1960.

13. Fiedler M., Muller-Holzner E., Viertler H.P. et al. High  level  HPV-16  E7  oncoprotein  expression correlates  with  reduced  pRb-levels  in  cervical biopsies. FASEB J. 200; 18(10): 1120-1122.

14. Liu X., Han S., Baluda M.A., Park N-H. HPV-16 oncogenes E6 and E7 are mutagenic in normal human oral keratinocytes. Oncogene. 1997; 14: 2347-2353.

15. Mohanty  K.C.,  Scott  C.S.  Immunotherapy  of genital warts with inosine pranobex (Imunovir): preliminary  study.  Genitourin  Med.  1986;  62: 352-355.

16. Munger K., Phelps W.C., Bubb P.M. et al. The E6 and E7 genes of the human papillomavirus type

16  together  are  necessary  and  sufficient  for transformation of primary human keratinocytes. J Virol. 1989; 63: 4417-4421.

17. Munoz N., Kato I., Bosch F.X. et al. Risk factor for HPV DNA detection in middle-aged women. Sex Transm Dis. 1996; 504-510.

18. Ostor A.G. Natural history of cervical intraepithe- lial  neoplasia:  a  critical  review.  Int  J  Gynecol Pathol. 1993; 12(2): 186-192.

19. Sherman M.E., Schiffman M.H., Lorincz A.T. et al. Toward objective quality assurance in cervical cytopathology.    Correlation    of    cytopathologic diagnoses  with  detection  of  high-risk  human papillomavirus types. Am J of Clin Path. 1994;102: 182-187.

20. Shin K-H., Ahn J.H., Kang M.K. et al. HPV-16 E6 oncoprotein impairs the fidelity of DNA endjoining via p53-dependent and –independent pathways. Intern J Oncol. 2006; 28: 209-215.

21. Tay S.K. Efficacy of inosine pranobex oral thera- py in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized doubleblinded place-bo controlled study. Int J STD AIDS. 1996; 7(4):276-280.

22. Werness B.A., Levine A.J., Howley P.M. Associa- tion of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with p53. Science. 1990; 248: 76-79.

23. Yim E-K., Park J-S. The role of HPV E6 and E7 oncoproteins      in      HPV-associated      cervical carcinogenesis. Cancer Res Treat. 2005; 37(6): 319-324.

Источник: Акушерство, гинекология и репродукция. 2012; N1: c.27-30

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook

Самое популярное