Вопросы патогенеза и терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией

Данные открытых и двойных слепых плацебоконтролируемых исследований ИП, подтвердившие его эффективность в терапии ВПЧ-инфекции.

 Унанян А.Л. – д.м.н., проф.;

Сидорова И.С. – чл.-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, д.м.н., проф.;

Коссович Ю.М. – аспирант;

Рзянина Ю.А. – аспирант;

Кадырова А.Э. – аспирант

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Кафедра акушерства и гинекологии №1

Резюме: Заболеваемость раком шейки матки (РШМ) занимает третье место в структуре заболеваемости ра- ком в России. Рак шейки матки обусловлен персистированием папилломавирусной инфекции (ПВИ), поэтому главным фактором профилактики рака шейки матки является скрининг и вакцинация против вируса папил- ломы человека (ВПЧ). Инфицирование эпителиальных клеток шейки матки ВПЧ является необходимым, но недостаточным фактором для их малигнизации. Поэтому, если инфицирование уже произошло, важно про- водить терапевтические мероприятия, направленные на элиминацию ВПЧ из организма. Одним из эффек- тивных методов комплексной консервативной терапии ПВИ является стимуляция клеточного иммунитета с использованием в качестве иммуностимулятора аналога натуральных пуринов – инозина пранобекса (ИП). Противовирусный эффект ИП заключается в подавлении репликации ДНК и РНК вирусов путем связывания с рибосомой клетки. Иммуномодулирующая способность ИП характеризуется стимуляцией неспецифическо- го иммунитета, усилением продукции интерлейкинов, повышением синтеза антител, стимуляцией хемотак- сической и фагоцитарной активности моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток. В статье кон- солидированы данные открытых и двойных слепых плацебоконтролируемых исследований ИП, подтвердив- шие его эффективность в терапии ВПЧ-инфекции.

Ключевые слова: вирус папилломы человека, ВПЧ, папилломавирусная инфекция, ПВИ, рак шейки матки, РШМ, инозин пранобекс, иммуномодуляторы

Актуальность  проблемы  лечения  и  профилактики заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом  папилломы  человека  (ВПЧ),  обусловлена, прежде всего, способностью данного возбудителя инициировать онкологическую  трансформацию [1,8,10,17,18].

 Инфицирование цервикальных тканей ВПЧ высоко- го онкогенного риска является ключевым этиологи- ческим фактором возникновения рака шейки матки. В более половины случаев умеренной и тяжелой дисплазии плоского эпителия шейки матки и у 90-95% женщин с инвазивным раком шейки матки об- наруживают ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска, преимущественно 16 и 18 типов [2,7,17].

Рак шейки матки (РШМ) составляет 16% от общего числа  злокачественных  опухолей  репродуктивных органов женщин и занимает третье место [11]. В Российской  Федерации  заболеваемость  РШМ  на 2008 г. составляет 110,2 на 100000 женщин. Отме- чается рост заболеваемости среди молодых жен- щин до 40 лет. В 2008 г. в России зарегистрировано 13375 новых случаев РШМ, а летальность больных составила 19,4% [11].

Главным фактором профилактики рака шейки мат- ки  является  эффективное  лечение  предраковых процессов. Однако значительную часть лечебных мероприятий  при  предраковых  процессах  состав- ляют  хирургические  методики,  направленные  на удаление  пораженного  опухолью  органа  или  его части, что в целом оправдано. Важно отметить, что ликвидация  предопухолевого  очага  вместе  с  ча- стью пораженного органа не ликвидирует саму при- чину   предопухолевой   трансформации,   что   обу- славливает проведение комплексной консерватив- ной терапии, направленной на ключевые патогенетические звенья заболевания с целью профилактики рецидива и предупреждения дальнейшего про- грессирования патологического процесса в шейке матки.

 Несмотря  на  высокую  потенциальную  опасность, ВПЧ является условным патогеном, т.е., при нор- мальном уровне иммунитета и отсутствии дополни- тельных факторов  риска,  в большинстве случаев организму удается самостоятельно элиминировать папилломавирусную инфекцию. Sherman M.E. и со- авторы свидетельствуют, что в США из более 50 млн. женщин, имеющих ВПЧ, клинические проявле- ния инфекции отмечены у 10 млн., а цервикальная интраэпителиальная                                              неоплазия           (Cervical intraepithelial neoplasia,  CIN)  различной степени и инвазивный рак шейки матки ежегодно выявляются только у 2 млн. (CIN I-II), 60 тыс. (CIN III) и 15 тыс. женщин (РШМ), соответственно [19]. В других рабо- тах показано, что только 1% случаев CIN I транс- формируется в инвазивный рак, при CIN II прогрес- сирование заболевания наблюдается в 5%, а при CIN III – менее чем в 12% случаев [18].

Инфицирование эпителиальных клеток шейки мат- ки ВПЧ является необходимым, но недостаточным фактором  для  их  малигнизации.  В  связи  с  этим представляется  важным  рассмотреть  стадии  раз- витии папилломавирусной инфекции (ПВИ) и меха- низмы,  реализующие  канцерогенез  при  ВПЧ.  В настоящее время различают две стадии ПВИ. Пер- вая (обратимая) стадия – стадия репродуктивной инфекции. Она характеризуется тем, что ДНК ВПЧ находится в инфицированной клетке в свободном (эписомальном) состоянии. При ее благополучном исходе  у  многих  ВПЧ-инфицированных  больных наступает ремиссия. На первой стадии экспрессия онкогенов  Е6  и  Е7  регулируется  продуктом  экс- прессии  гена  Е2,  являющегося  репрессором  их транскрипции [16].

Вторая стадия – стадия интегративной инфекции. На данной стадии ДНК вируса встраивается в ге- ном инфицированных клеток, утрачивая свою ин- дивидуальность [9]. В отличие от первой, вторая стадия – это начальный путь к опухолевому пере- рождению  инфицированной  вирусом  папилломы человека клетки. В результате включения вирусной ДНК в геном клетки-хозяина происходит частичная потеря  вирусного  генетического  материала,  но  с обязательным  сохранением  онкогенов  Е6  и  Е7. Вторая стадия характеризуется поломкой гена Е2, что  сопровождается гиперэкспрессией  Е6 и  Е7  и приводит к активации основных биологических событий, опосредующих канцерогенез [23].

Вирусные онкобелки, продуцируемые генами Е6 и Е7, являются ключевыми факторами развития па- тологических пролиферативных процессов в ВПЧ- инфицированных  клетках  шейки  матки.  Е6  и  Е7 способны играть важную роль в регуляции проли- ферации, апоптоза и других процессов, опосреду- ющих канцерогенез (неоангиогенез,  инвазия,  вос- паление). Онкобелки Е6 и Е7 взаимодействуют с генами-супрессорами опухолевого роста pRB и р53 с последующей их инактивацией [13,22]. Е6 и Е7 характеризуются повышенной способностью к му- тагенной активности и эпигенетическим нарушени- ям,  приводящим  к  инициации  опухолевой  транс- формации [14,20].

Важно отметить, что ВПЧ-онкобелки Е6 и Е7 оказы- вают выраженное иммуносупрессивное действие, в результате которого ВПЧ-инфицированные клетки минуют  иммунологический  контроль  и  не  уничто- жаются  посредством  программированной  клеточ- ной гибели (апоптоза) [12].

Итак, экспрессируемые вирусными генами онкобел- ки Е6 и Е7 способны приводить к генетической не- стабильности с последующей активацией процес- сов малигнизации ВПЧ-инфицированных клеток.

Поскольку ВПЧ сохраняется в эпителиальных клет- ках  шейки  матки  и  использование  деструктивных методов  не  гарантирует  от  рецидивов,  важным фактором в плане комплексной консервативной те- рапии является стимуляция клеточного иммуните- та.

В данном аспекте, одним из эффективных методов терапии ПВИ является лечение с использованием в качестве иммуностимулятора аналога натуральных пуринов – инозина пранобекса (ИП). Следует отме- тить, что ИП как метаболит пуринов полностью вы- водится через почки, что отличает его от синтети- ческих или рекомбинантных цитокинов. Противови- русный эффект ИП заключается в подавлении ре- пликации ДНК и РНК вирусов путем связывания с рибосомой клетки. Иммуномодулирующая способ- ность  ИП  характеризуется  стимуляцией  неспеци- фического  иммунитета,  усилением  продукции  ин- терлейкинов, повышением синтеза антител, стиму- ляцией хемотаксической и фагоцитарной активно- сти моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток.

 Согласно данным А.В. Забелева с соавт.,  у 25% женщин, получавших ИП в виде монотерапии, от- мечен регресс и исчезновение атипичного эпителия при  диспластических  процессах  шейки  матки  [4]. Согласно  результатам  клинико-лабораторного  ис- следования,   проведенного   Л.И.   Линаск,   полная элиминация ВПЧ после иммунотерапии в моноре- жиме терапии ИП составила 95%, а при комбини- рованном подходе – 97% [1].

Для оценки эффективности применения ИП в лече- нии папилломавирусной инфекции Tay S.K. было проведено   рандомизированное    двойное   слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 55 женщин с патологией вульвы и шейки матки, 22 из которых получали ИП, а 23 пациентки составили группу  контроля  и  получали  плацебо.  В  общей сложности у 63,5% больных, принимавших ИП, бы- ла отмечена элиминация ВПЧ на фоне проводимо- го лечения. В связи с этим авторы сделали вывод, что ИП обладает значительной фармакологической активностью  при  ВПЧ-инфекции  вульвы  и  шейки матки и его применение может рассматриваться в качестве  альтернативы  хирургическому  лечению [21].

Mohanty  K.C.  и  Scott  C.S.  проанализировали  эф- фективность лечения  у 165  пациенток  с  ПВИ  на фоне приема ИП и без него. Авторы установили, что при терапии с применением ИП эффективность терапии возрастала с 41% до 94%. Иммунологиче- ские исследования у 134 пациентов с ПВИ показали увеличение  количества  В-клеток  в  21%  образцов периферической крови [15]. А.Г. Кедрова, Ю.И. По- дистов, В.В. Кузнецов с соавт. провели исследова- ние оценки эффективности применения ИП в ком- плексной терапии больных с CIN I–III и преинвазив- ным раком шейки матки (Cancer in situ), а также больных, инфицированных ВПЧ с рецидивами CIN или Cancer in situ в оставшейся части шейки матки. Исследователи установили, что после одного курса терапии у 78% больных не обнаружен ВПЧ-16 и у 50% пациенток – ВПЧ-18. Авторы считают, что на первом этапе лечения больные с CIN и Cancer in situ должны по показаниям подвергаться электро- коагуляции,   криодеструкции,   лазеровапоризации, электроконизации  шейки  матки. На  втором  этапе обязательно  проведение  противовирусного  лечения, т.к. персистенция вируса является ключевым фактором для возникновения рецидива заболевания [6].

Результаты исследования, проведенного В.Ф. Дол- гушиной с соавт., свидетельствуют, что сроки вос- становления нормального эпителиального покрова влагалищной части шейки матки после криотерапии с применением ИП оказалась статистически значи- мо выше по сравнению с аналогичным показателем без применения ИП [3].

Следует отметить, что частота рецидивов диспла- зии и Cancer in situ после деструктивных методов лечения достаточно высока и зависит от особенно- стей вирусной инфекции – пока ВПЧ находится в эписомальном  состоянии,  наблюдаются  доброка- чественные процессы, что обуславливает проведе- ние противовирусной и иммуномодулирующей те- рапии с целью профилактики онкотрансформации.

В онкопрофилактике рака шейки матки в настоящее время прочное место заняли вакцины против ВПЧ – Гардасил и Церварикс [1,5,7]. Однако необходимо отметить, что эти препараты предназначены в ос- новном для профилактического применения, в то время как, согласно статистике, около 50% сексу- ально-активного населения  планеты уже инфици- ровано ВПЧ. Важно учитывать и тот факт, что се- мейство ВПЧ очень многочисленно и кроме доми- нирующих типов 16 и 18 насчитывается свыше 150 других типов, значительную часть которых состав- ляет группа высокого онкогенного риска.

В  заключении  следует  отметить,  что  перспектив- ным направлением в успешном решении вопросов терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки является выявление новых звеньев патоге- неза для осуществления патогенетически обосно- ванного подхода к лечению с воздействием на мак- симальное количество ключевых звеньев патогене- тической цепи, в том числе и иммунного гомеостаза.

Литература:

1.  Вакцинальная профилактика рака шейки мат- ки,  информационно-методическое  письмо  // Министерство  здравоохранения  Московской области, Московский областной НИИ акушер- ства и гинекологии. Москва -2008.