Влияние вторичной инфекции на развитие устойчивых к лечению форм атопического дерматита: дифференцированный подход к наружной терапии

Атопический дерматит. Результаты проведенных исследований.

Л.А.Хаертдинова, С.В.Батыршина

Кафедра дерматовенерологии и косметологии ГБОУ ДПО Казанская государственная медицинская ака- демия Минздравсоцразвития РФ

В структуре хронических дерматозов атопический дерматит (АД) занимает одно из лидирующих позиций. Согласно международным данным от 15–27% детей и от 2–7% взрослого населения всего мира страдают АД [1]. В Российской Федерации распространенность АД у детей составляет 5,2–15,5% [2, 3].

Раннее начало АД, рост заболеваемости, зачастую упорное рецидивирующее течение, увеличение  устойчивых  к  традиционной  терапии  форм, снижение приверженности пациентов к лечению придают вопросам выбора рациональной терапии и реабилитации данного дерматоза особую актуальность [4].

В  настоящее  время  в  дерматологии  приоритет- ными становятся вопросы развития резистентнос- ти к традиционной терапии и поиск путей ее прео- доления. При этом особое значение придают роли инфекции в поддержании непрерывно рецидиви- рующего течения хронических дерматозов и фор- мировании торпидных форм. В связи с этим акту- альным  является  изучение  предрасполагающих факторов развития осложненных форм дерматоза и возможность управления ими, верификация во- збудителей    и    определение     их    вирулентных свойств, установление чувствительности штаммов и поиск «препарата выбора» с обоснованием кра- тности, дозирования и длительности терапии.

Среди триггеров активации микробной флоры у больных  АД  особую  роль  отводят  генетическим дефектам   ключевых   факторов    формирования эпидермального барьера. К настоящему моменту накоплены  сведения  о  маркерах,  ассоциирован- ных с предрасположенностью к возникновению АД и его фенотипическими проявлениями [5, 6]. По мнению ряда авторов, ключевую роль в развитии АД играют мутации в гене филаггрина (FLG), ко- торый включен в так называемый комплекс эпи- дермального   дифференцирования,    объединяющий ряд структурно, функционально и эволюционно родственных генов, участвующий в термина- льной  дифференцировке  эпидермиса.  Известно, что FLG контролирует дифференцировку и связывание кератиноцитов, а мутации приводят к дефе- ктам защитного барьера кожи, которые бесспорно играют важную роль в патогенезе АД [5–7].

Следует отметить, что наряду с этим присоедине- нию вторичной инфекции у больных АД благопри- ятствуют нарушение состава липидов кожи [8] за счет снижения содержания фосфолипидов, в зна- чительной мере керамидов, дефицита линолевой кислоты, изменение секреции сальных и потовых желез, сдвиг рН кожи в сторону алкалоза [9]. Воз- можно, что определенную роль играют развитие специфической и неспецифической гиперреактив- ности  в  результате  приобретения  способности полиморфноядерных  лейкоцитов  к  повышенной продукции активных форм кислорода, поддержи- вающее  воспалительные  изменения  в  очагах  и замедляющее  процессы  репарации,  нарушение физиологической десквамации корнеоцитов, сни- жение  уровня  секреторного  IgA  на  поверхности кожи; усиление продукции фибронектина и фиб- риногена. Доказана роль эндогенных антимикроб- ных пептидов в патогенезе АД [10], а их недоста- точная выработка определена в качестве ключе- вого фактора для развития инфекционных ослож- нений [11, 12]. Таким образом, нарушения эпиде- рмального барьера у больных АД создают благо- приятные  условия  для  поступления  аллергенов трансдермально с вовлечением механизмов, при- водящих к повреждению кожи, активации бакте- риальной и грибковой флоры, ранней сенсибили- зации организма, инициации и хронизации воспаления.

Видовой состав микрофлоры кожи включает более  300  анаэробных  и  аэробных  микроорганиз- мов.    В норме    на    коже    здорового    человека Staphylococcus aureus – 101–2 КОЕ/см2 и частота носительства  –  1,8–2,6%,  Candida  spp.  –  624,3 КОЕ/см2  и  частота  носительства  –  2,4–12,8%, Malassezia spp. обнаруживается у 85–90% здоровых. Исследования по изучению видового состава микрофлоры кожи больных АД позволили вери- фицировать  возбудителей,  установить  вариабе- льность  колонизации,  определить  степень  виру- лентности штаммов, выделенных с патологичес- ких очагов на коже больных АД. Доказано, что для АД  характерно  инфицирование  кожи,  причем  S. aureus высевается с пораженных участков у 80–84% больных [12, 13], тогда как с кожи здоровых людей лишь в 5% случаев [14–16]. Установлено в структуре изолированной стафилококковой коло- низации кожных покровов преобладание S. aureus (54,7%), Staphylococcus epidermidis (38,7%), ассоциация S. aureus и S.  epidermidis (6,6%) – рис. 1[17].  Результаты проведенных исследования по- казали, что у 32,7% пациентов с изолированной грибковой колонизацией кожи высевались грибы рода Candida albicans, у 23,1% – ассоциации не- скольких видов грибов, у 19,6% – мицелиальные дерматофиты, в 13,3% случаев – Malassezia spp., а в 9,3% – плесневые грибы (рис. 2) [17, 18]. Выя- влены возрастные особенности видовой структу- ры микробной колонизации кожи больных АД, ос- ложненным вторичной инфекцией, с преоблада- нием стафилококковой колонизации у детей ран- него возраста и наслоения грибковой инфекции в старшей возрастной группе (рис. 3) [17, 19].

 Изучение вирулентных свойств выделенных шта- ммов позволило установить, что в период обост- рения АД кожа пациентов колонизируется стафи- лококками (S. epidermidis и S. aureus) с выраженными адгезивными       свойствами,    максимально адаптированными к окислительному киллингу при фагоцитозе и внешним аэробным условиям, высо- кой      активностью  ферментов         распространения (протеиназы и термонуклеазы) и ферментов анти- оксидантной защиты (каталазы и супероксиддис- мутазы), что обусловливает тяжесть течения за- болевания и способствует развитию резистентно- сти к проводимой терапии [20].

Необходимо отметить, что в настоящее время те- рапия инфекционных осложнений затруднена на- растающей     устойчивостью     возбудителей     S. epidermidis и S. аureus к широко применяемым ан- тибиотикам: пенициллину (до 80% штаммов), тет- рациклину (до 65%), эритромицину (до 40%), ген- тамицину (до 30% штаммов). Помимо этого бес- контрольное  использование   антибактериальных препаратов  снижает  чувствительность  S.  aureus [21]  и способствует дальнейшей селекции резис- тентной флоры, а частые и длительные курсы ан- тибактериальной  терапии  зачастую  приводят  к появлению метициллинрезистентных штаммов S. aureus (MRSA), которые, в свою очередь, выраба- тывают значительное количество суперантигенов и тем самым усугубляют течение АД [12, 22]. К тому же имеющиеся в арсенале дерматовенеро- лога  официальные комбинированные препараты содержат в своем составе, как правило, клотри- мазол или полиеновые антимикотики, а также ан- тибиотики в варианте гентамицина или тетрацик- лина, резистентность к которым на сегодняшний день   возрастает.   Изучение   антибактериальной активности изоконазола в ходе проведения ряда исследований в России и за рубежом позволило констатировать, что изоконазол действует бакте- рицидно в отношении S. aureus, S. haemolyticus, S. viridans  за  счет блокирования  синтеза параа- минобензойной кислоты, участвующей в синтезе протеинов бактерий, что расширило показания к его применению [23, 24]. Благодаря антибактери- альному и противогрибковому свойствам изокона- зола он зачастую выступает в качестве препарата выбора для купирования инфекционных осложне- ний при АД.

Материалы и методы

Под  наблюдением  находились  168  пациентов, страдающих АД, в возрасте от 9 мес до 37 лет с клиническими проявлениями средней и тяжелой степени тяжести с непрерывно рецидивирующим характером заболевания и отсутствием эффекта от проводимой ранее традиционной противовос- палительной терапии. Дизайн исследования пре- дусматривал определение степени тяжести забо- левания по шкале SCORAD, изучение и монито- ринг структурных параметров (микрорельефа, ми- кротопографии) и функционального состояния ко- жного покрова (корнеометрии), характеристику и контроль микробной флоры кожи с определением статуса ее патогенности и чувствительности к то- пическим антибактериальным и антифунгальным препаратам,  оценку  эффективности  проводимой терапии  с  мониторингом  основных  клинических параметров.

По результатам проведенного культурального об- следования  кожи  больных  АД  в  37,5%  случаев высеивались с пораженных участков S. aureus и S. epidermidis, у 9,6% пациентов обнаруживались штаммы C. albicans, Malassezia furfur, мицелиальных        дерматофитов         (Trichophyton         spp., Epidermophyton spp.), а у 35,1% больных установ- лена колонизация кожных покровов ассоциацией стафилококков и грибов.

 Развитие осложненных форм АД, формирующих резистентность  к  терапии,  требует  проведения адекватной  противомикробной  и  антимикотичес- кой терапии как системной, так и местной [25–28]. В настоящее время определены приоритеты в ле- чении больных АД, осложненным вторичной ин- фекцией, и представлены в новой редакции кли- нических        рекомендаций                   «Дерматовенерология» (РОДВ, 2010) [29].

Лечение обследуемой группы больных АД, ассо- циированным со вторичной бактериальной и гриб- ковой инфекцией, включало наряду со стандарт- ной терапией (элиминационные мероприятия, эн- теросорбция, десенсибилизирующая терапия, ан- тигистаминные препараты и др.) проведение эти- отропной топической терапии, а в ряде случаев – назначение антибактериальных и антимикотичес- ких препаратов системного действия с учетом ви- довой  принадлежности  возбудителя.  Наружная терапия обследуемой группы пациентов, страда- ющих АД, ассоциированным со вторичной инфек- цией,  проводилась поэтапно с учетом принципа ступенчатой терапии: 1-й этап включал санацию вторичной  инфекции  и  противовоспалительную терапию, 2-й этап – длительное поддерживающее лечение (лечебно-косметический уход за кожей). Наблюдавшиеся   нами   пациенты   использовали Травокорт 2 раза в день в течение 14 дней с пе- реходом  на  противовоспалительную  терапию  в варианте Адвантана 1 раз в день 7–10 дней. На- ряду  с  этим  проводился  лечебно-косметический уход за кожей с использованием профессиональ- ных космецевтиков линии DARDIA (липомолочко, липокрем, липобальзам).

Результаты и их обсуждение

Клиническая   эффективность   терапии   оценива- лась на основании общего и индивидуального те- рапевтического эффектов. На фоне проводимой терапии нивелирование клинической симптомати- ки и уменьшение зуда отмечалось на 5-е сутки от начала лечения, индекс SCORAD снизился в 3,5 раза: с 60 до 17 баллов (рис. 4–7) Результаты ми- кробиологических и микологических исследований по завершению терапии были отрицательными в 88,7% случаев. Изучение и мониторинг структур- ных и функциональных параметров кожи до лечения и на 14-й день терапии свидетельствовали о достижении качественной биоревитализации кожи (рис. 8, 9). В обследуемой группе общий терапев- тический  эффект  составил  87,5%.  Клиническое наблюдение за пациентами в течение 1,5–2 лет по данным контрольных визитов показало умень- шение частоты обострений в 4 раза, увеличение продолжительности ремиссии в 3,5 раза.

Заключение

Таким образом, одной из причин развития резис- тентности к стандартной терапии у больных АД является  присоединение  вторичной  бактериаль- ной и грибковой инфекции с формированием ос- ложненных форм дерматоза.

Проведение бактериологического и микологичес- кого  обследования  пациентов,  страдающих  АД, является необходимой диагностически скрининговой методикой.

Верификация возбудителей и определение чувст- вительности к антибактериальным и противогриб- ковым  средствам  с  последующим  проведением этиопатогенетической  терапии  позволяют  своев- ременно  и  эффективно  купировать  вторичную инфекцию и достичь стойкой ремиссии заболевания.

Травокорт (изоконазол и дифлюкортолона вале- рат) является «препаратом выбора» для лечения АД, ассоциированного со вторичной бактериаль- ной и грибковой инфекцией, применение которого в ходе проведенного исследования показало вы- сокую клиническую эффективность.

Преимуществами  применения  препарата  Траво- корт у пациентов, страдающих АД, осложненным вторичной инфекцией, являются быстрое дости- жение клинического эффекта, доказанная антиба- ктериальная  и  высокая  противогрибковая  актив- ность препарата, отсутствие резистентности мик- рофлоры, хорошие фармакоэкономические пока- затели и высокий профиль безопасности.

Литература

1.  Williams     HC.     On     the     definition     and epidemiology  of  atopic  dermatitis.  Dermatol Clin 1995; 13: 649–57.

2.  Кубанова А.А., Лесная И.Н., Кубанов А.А. Анализ   эпидемиологической   ситуации   и динамика            заболеваемости       инфекциями, передаваемыми половым путем, и дерматозами на территории Российской Федера- ции. Вестник дерматологии и венерологии. 2010; 5: 4–11.

3.  Кениксфест  Ю.В.  Заболеваемость  атопи- ческим дерматитом детей и подростков в Уральском, Сибирском и Дальневосточном федеральном округах. Вестник дерматологии и венерологии. 2011; 4: 8–13.

4.  Кубанова  А.А.,  Мартынов  А.А.,  Бутарева М.М.  Стационарозамещающие  технологии в оказании специализированной медицинской помощи больным дерматозами. Вестник дерматологии и венерологии. 2011; 2: 8–12.

5.  Baurecht H, Irvine AD, Novak N et al. Toward a major risk factor for atopic eczema: metaanalysis  of  filaggrin  polymorphism  data.  JAllergy Clin Immunol 2007; 120 (6): 1406–12.

6.  Gao PS, Rafaels NM, Hand T et al. Filaggrin mutations that confer risk of atopic dermatitis confer greater risk for eczema herpeticum. J Allergy Clin Immunol 2009; 24 (3): 507–13.

7.  Paternoster L, Standl M, Chen CM et al. Meta- analysis of genome-wide association studies identifies                  three    new   risk    loci   for    atopic dermatitis. Nat Genet 2011; 44 (2): 187–92.

8.  Janssens M, van Smeden J, Gooris GS et al.Lamellar   lipid    organization    and    ceramide composition     in           the     stratum           corneum                 of patients with atopic eczema. Nat Genet 2011; 44 (2): 207–14.

9.  Rippke  F,  Schreiner  V,  Doering  T  et  al.Stratum  corneum  pH  in  atopic  dermatitis: impact  on        skin     barrier function           and colonization with Staphylococcus aureus. Am J Clin Dermatol 2004; 5 (4): 217–23.

10. Schauber J, Gallo RL. Antimicrobial peptides and  the  skin  immune  defense  system.  J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 261–6.

11. Zeeuwen PLJM, de Jongh GJ, Rodijk-Olthuis D et al. Genetically Programmed Differences in Epidermal Host Defense between Psoriasis and  Atopic  Dermatitis  Patients.  PLoS  ONE 2008; 3 (6): 1–8.

12. Suh   L,   Coffin   S,   Leckerman   KH   et   al.Methicillin-resistant    Staphylococcus    aureus colonization in children with atopic dermatitis.Pediatr Dermatol 2008; 25: 528–34.

13. Bonness S, Szekat C, Novak N, Bierbaum G.Pulsed-field        gel        electrophoresis        of Staphylococcus  aureus  isolates  from  atopic patients revealing presence of similar strains in isolates from children and their parents. J Clin Microbiol 2008; 46 (2): 456–61.

14. Kedzierska     A,     Kapińska-Mrowiecka     M, Czubak-Macugowska  M  et  al.  Susceptibility testing and resistance phenotype detection in Staphylococcus aureus strains isolated from patients with atopic dermatitis, with apparent and recurrent skin colonization. Br J Dermatol 2008; 159 (6): 1290–9.

15. Leyden    JE,    Marples    RR,    Kligman    AM. Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis. Br J Dermatol 1974; 90: 525–30.

16. Leung  AD,  Schiltz  AM,  Hall  CF,  Liu  AH. Severe atopic dermatitis is associated with a high burden of environmental Staphylococcus aureus. Clin Exp Allergy 2008; 38: 789–93.

17. Маланичева Т.Г., Хаертдинова Л.А., Дени- сова С.Н. Атопический дерматит у детей, осложненный  вторичной  инфекцией.  Ка- зань: Медицина, 2007.

18. Маланичева Т.Г., Хаертдинова Л.А. Струк- тура и клинические особенности грибковой микст-инфекции при атопическом дерматите у детей. Проблемы медицинской мико- логии. 2007; 9 (2): 77.

19. Хаертдинова Л.А., Маланичева Т.Г., Минга- зова Э.Н., Глушко Н.И. Анализ структуры микробиоценоза кожи у детей с атопическим  дерматитом.  Казанский  мед.  журнал.2055; 86 (6): 489–90.

20. Баязитова    Л.Т.    Вирулентные    свойства стафилококковой   микрофлоры   кожи   при атопическом  дерматите  Автореф.  дис.  … канд. мед. наук. Уфа, 2009.

21. Ortega-Loayza AG, Diamantis SA, Gilligan P, Morrell            DS.      Characterization         of Staphylococcus  aureus cutaneous infections in a pediatric dermatology tertiary health care outpatient facility. J Am Acad Dermatol 2010; 62 (5): 804–11.

22. Boguniewicz M, Sampson H, Leung SB et al.Effects       of       cefuroxime       axetil        on Staphylococcus    aureus    colonization     and superantigen production in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 651–2.

23. Босак И.А., Котрехова Л.П. Действие изо- коназола  в  отношении  избранных  бакте- рий.  Проблемы мед. микологии.  2010;  12 (4): 49–51.

24. Czaika V, Siebenbrock J, Friedrich M et al. Bacteriostatic    and    bactericidal    effects   of isoconazole nitrate. 20th EADV Congress Bad Saarow Germany 2011.

25. Батыршина С.В., Хаертдинова Л.А. Атопический  дерматит:  принципы  и  технологии терапии. Казань, 2009.