Как ожирение у женщин влияет на фертильность и вынашивание беременности

Автор: Иловайская И.А. (ФУВ ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского»)

Беременность у женщины с ожирением ассоциирована с рядом материнских и перинатальных рисков. Степень и частота этих рисков увеличиваются в зависимости от выраженности ожирения. Снижение массы тела у женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность, и потенциальное уменьшение этих рисков являются важными задачами интернистов и акушеров-гинекологов.

Ожирение характеризуется избыточным содержанием в организме жировой ткани. Индекс массы тела (ИМТ) прямо коррелирует с массой жировой ткани и в настоящее время используется для диагностики ожирения, при котором ИМТ (вне беременности) составляет≥30 кг/м2 [1]. Жировая ткань является активным эндокринным органом. При избытке жировой ткани повышается уровень лептина и снижается уровень адипонектина, что приводит к инсулинорезистентности (ИР). Ожирение также часто ассоциировано с гиперандрогенемией. Эти и другие разнообразные гормональные изменения становятся причиной ановуляции [2].

До сих пор не совсем ясно, ожирение само по себе является фактором увеличения риска неблагоприятных исходов беременности или предрасполагает к развитию других патологических состояний, повышающих эти риски [3]. Неблагоприятные исходы беременности часто связывают с нарушениями углеводного обмена, которые выявляются у значительной части женщин с ожирением. Однако у женщин с ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе вероятность осложненного течения беременности остается повышенной [4]. Считается, что в патогенез вовлечены различные механизмы дизрегуляции метаболических, сосудистых и провоспалительных эффектов жировой ткани в отношении других органов и систем [5]. Это предположение поддерживает тот факт, что частота некоторых осложнений беременности увеличивается по мере прогрессирования ожирения [1,2, 6].

Эпигенетические изменения в ответ на повышенные концентрации глюкозы, липидов и провоспалительных цитокинов, внутриутробно воздействующие на плод, могут привести к транзиторным или перманентным изменениям метаболического программирования, и это будет проявляться повышенным риском различных заболеваний в течение всей последующей жизни [7].

Распространенность ожирения среди женщин репродуктивного возраста широко варьирует в зависимости от использованного критерия, года исследования и особенности изучаемой популяции, однако четко отмечается увеличение доли этих женщин в соответствии с ростом распространенности ожирения в общей популяции [8]. По данным исследования NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), проведенного в 2011–2012гг., доля страдающих ожирением в возрасте от 20 до 39 лет составила 31% (ИМТ ≥30 кг/м2); наибольшая распространенность была среди афроамериканок (56,6%) [9]. Для сравнения: в 1980 г. (до рутинного использования ИМТ) только у 7% женщин на первом пренатальном визите отмечалась масса тела более 95 кг [10].

Влияние на фертильность. Ожирение часто ассоциировано с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), который характеризуется ановуляцией. При СПКЯ одним из основных патогенетических механизмов является ИР. Считается, что ответная гиперинсулинемия нарушает нормальный фолликулогенез. Восстановление овуляции, наблюдающееся у женщин с СПКЯ на фоне снижения массы тела и лечения метформином, поддерживает эту концепцию [11, 12]. Однако даже при отсутствии СПКЯ у женщин с ожирением имеются проблемы фертильности. Время до наступления беременности увеличивается пропорционально увеличению массы тела [13].

Неблагоприятные факторы, связанные с ожирением, повреждают овариальную функцию и снижают качество ооцитов, кроме того, возможны тонкие отрицательные воздействия на рецепторный аппарат эндометрия. Некоторые наблюдательные исследования продемонстрировали, что потеря веса приводит к благоприятным гормональным изменениям и улучшению фертильности у женщин с ожирением [14, 15]. Необходимы большие рандомизированные исследования, чтобы подтвердить эти предварительные выводы.

Эффективность лечения бесплодия при помощи вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). У женщин с ожирением риск неудач в ходе лечения бесплодия при помощи ВРТ выше по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. В ряде исследований снижение эффективности лечения бесплодия было ассоциировано с более низким количеством и качеством полученных ооцитов, а также с низким качеством эмбрионов [16, 17]. В других исследованиях было показано, что при сравнимых показателях частоты наступления клинической беременности и живорожденных детей женщинам с ожирением требуются более высокие дозы гонадотропинов для стимуляции овуляции по сравнению с женщинами с нормальной массой тела [18, 19]. В систематическом обзоре и метаанализе 33 исследований, включавших почти 48 тыс. лечебных циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) / ИКСИ (от англ. ICSI — IntraCytoplasmic Sperm Injection, букв. введение сперматозоида в цитоплазму, интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида) с использованием собственных ооцитов, у женщин с ИМТ ≥25 кг/м2 по сравнению с женщинами с ИМТ <25 кг/м2 отмечались небольшое, но статистически значимое снижение частоты наступления клинической беременности (RR=0,90) и живорожденных детей (RR=0,84) и значительное повышение риска ранних потерь беременности (RR=1,31) [20].

По данным систематического обзора исходов лечебных циклов ВРТ у женщин с использованием донорских яйцеклеток, частота наступления клинической беременности у реципиентов с ожирением не отличалась от таковой у женщин с нормальной массой тела (RR0,97, 95% CI 0,83–1,16) [21]. Это подчеркивает, что снижение фертильности, ассоциированное с ожирением, связано (по крайней мере, частично) со снижением качества ооцитов. Тем не менее проведенные исследования в основном носили ретроспективный характер, различались по критериям отбора пациентов и не содержали информации о важных дополнительных факторах (например, мужском факторе бесплодия, курении, распределении подкожно-жировой клетчатки или сопутствующих эндокринопатиях), которые могли также негативно повлиять на фертильность.

Снижение массы тела перед зачатием улучшает исходы беременностей у женщин с ожирением, проходящих лечение бесплодия в циклах ЭКО [22, 23].

Ранние потери беременности. У женщин с ожирением повышен риск ранних потерь беременности. В систематическом обзоре 6 исследований с участием 28538женщин (3800 с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2), 3792с избытком массы тела (ИМТ 25–29 кг/м2) и 17146 с ИМТ <25 кг/м2]) доля женщин с ≥1 выкидышем (после спонтанного зачатия) составила 16,6% среди женщин с ожирением, 11,8% – среди женщин с избыточной массой тела и 10,7% – среди женщин с нормальной массой тела [24]. Риск ранних потерь беременности был повышен у женщин с ожирением (OР 1,31, 95% ДИ 1,18–1,46) и избытком массы тела (OР 1,11, 95% ДИ 1,00–1,24) по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. Вметаанализе 12 наблюдательных исследований у женщин с ИМТ ≥30 кг/м2 по сравнению с женщинами с ИМТ<25 кг/м2 отмечалось повышение риска выкидышей на ранних сроках (OР 1,89, 95% ДИ 1,14–3,13), вне зависимости от способа зачатия – естественного или при помощи ВРТ [11]. Различия в дизайне и характеристиках исследований лимитируют однозначность этих выводов.

Возможно, причиной высокой частоты ранних потерь беременностей является гиперинсулинемия, ассоциированная с ИР, изолированной или на фоне СПКЯ. Неблагоприятные гормональные факторы приводят к тому, что ухудшаются рецепторная чувствительность эндометрия и исходы беременностей [2, 12]. По данным различных исследований, у женщин с СПКЯ частота спонтанных абортов была на 20–40% выше, чем в общей популяции, составляла 62–73%, если пациентки на этапе прегравидарной подготовки не получали метформин, и снижалась до 9–36%, если женщины метформин принимали [11, 12].

Рандомизированных исследований, оценивающих влияние снижения массы тела на частоту ранних потерь беременностей, не проводилось, однако обсервационные исследования показали улучшение исходов беременностей после программ снижения массы тела [27].

Нарушения углеводного обмена. Так как ожирение, несомненно, способствует повышению частоты сахарного диабета (СД) 2-го типа, нарушения углеводного обмена часто отягощают течение беременности у женщин с ожирением [28]. Кроме того, результаты различных исследований однозначно свидетельствуют о повышении распространенности гестационного сахарного диабета (ГСД) у женщин с ожирением по сравнению с общей популяцией сходного возраста (6–12% и 2–4% соответственно) [29]. Частота ГСД повышается на 0,92% на каждый 1 кг/м2 свыше идеальной массы тела [1, 30]. После родов углеводный обмен может нормализоваться; у женщин с ожирением персистирование СД в послеродовом периоде отмечается в 2 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела [30]. Скрининг на ГСД обычно проводят на 22–24 нед. беременности, однако при наличии факторов риска СД (выраженное ожирение, ГСД или рождение детей с большой массой в анамнезе, глюкозурия, СПКЯ, родственники первой линии с СД и пр.) необходимо проводить оральный глюкозотолерантный тест уже в I триместре беременности [3].

Снижение массы тела уменьшает риски развития СД 2-го типа и ГСД [12, 32]. С другой стороны, прибавка массы тела с 18 лет до первой беременности, в период между беременностями или избыточная прибавка массы тела в первой половине беременности увеличивает риск развития ГСД [33–35].

Гестационная гипертензия. Вес и ИМТ матери являются независимыми факторами риска развития преэклампсии и гестационной гипертензии [28, 36–38]. По данным систематического обзора 13 когортных исследований с вовлечением почти 1,4 млн женщин было показано, что риск преэклампсии увеличивается в 2раза на каждые 5–7 кг/м2 свыше идеального ИМТ [36]. Эта тенденция сохранялась даже в тех случаях, когда из анализа были исключены женщины со стойкой гипертензией и СД или после корректировки данных по другим сопутствующим заболеваниям. Результаты когортных исследований продемонстрировали снижение риска преэклампсии после уменьшения массы тела [12].

Индуцированные и спонтанные преждевременные роды (ПР). Ожирение увеличивает риск ПР – как спонтанных, так и по медицинским показаниям – в первую очередь за счет гипертензии, преэклампсии и нарушений углеводного обмена. В патогенезе ПР предполагается участие васкулярных и провоспалительных факторов. В систематическом обзоре было продемонстрировано, что при избытке массы тела и ожирении относительный риск ПР составил 1,30, 95% ДИ 1,23–1,37 (по сравнению с женщинами с нормальной массой тела), и он возрастал по мере увеличения ИМТ [39]. Частота спонтанных родов в сроке беременности 37–40 нед. не отличалась между группами. В популяционном когортном исследовании исходов более 1,5 млн одноплодных беременностей было подтверждено, что избыток массы тела и ожирение матери значительно повышают риск индуцированного преждевременного родоразрешения по медицинским показаниям; кроме того, была выявлена существенная корреляция между степенью ожирения и спонтанными ПР на сроке 22–27 нед. беременности (но не в более поздние сроки) [40].

Перенашивание беременности. В последнее время появляется все больше данных об ассоциации ожирения и перенашивания беременности [29, 41–43]. В 4-х крупных популяционных когортных исследованиях было показано, что риск перенашивания беременности у женщин с ожирением увеличен в 1,2–1,7 раза [29, 30, 41, 43]. Предполагается, что гормональные нарушения при ожирении могут замедлять пусковые механизмы родовой деятельности.

Многоплодная беременность. Среди женщин с ожирением отмечается повышение частоты беременностей дизиготными (но не монозиготными) двойнями[44]. В ходе мультицентрового перинатального проекта при анализе 51783 беременностей (561 двойня) была отмечена частота дизиготных близнецов (двойня) 1,1% и 0,5% при ИМТ ≥30 кг/м2 и <25 кг/м2 соответственно [44]. Эти данные были получены из 12 госпиталей США до широкого повсеместного использования индукции овуляции. Многоплодная беременность может ухудшить прогноз у женщин с ожирением, имеющих и без того высокие риски осложнений беременности.

Инфекции мочевыводящих путей. У женщин с ожирением отмечается повышение в 1,2–1,9 раза риска инфекции мочевыводящих путей [28, 41].

Врожденные аномалии плода. Ожирение матери приводит к некоторому увеличению абсолютного риска врожденных аномалий плода, и этот риск повышается пропорционально степени ожирения [45–47]. Патогенез этих нарушений до конца неясен, но предполагается связь с метаболическими и гормональными расстройствами – в первую очередь с гиперинсулинемией. В систематическом обзоре и метаанализе обсервационных исследований было отмечено, что по сравнению с матерями с нормальной массой тела у матерей с ожирением повышен риск развития дефектов нервной трубки (ОР1,87, 95% ДИ 1,62–2,15), spina bifida (ОР 2,24, 95% ДИ 1,86–2,69), сердечно-сосудистых аномалий (ОР 1,30, 95% ДИ 1,12–1,51), дефектов перегородки (OР 1,20, 95% CI 1,09–1,31), расщепления губы и верхнего неба (OР 1,20, 95% CI 1,03–1,40), аноректальной атрезии (OР 1,48, 95% ДИ 1,12–1,97), гидроцефалии (OР 1,68, 95% ДИ 1,19–2,36) и аномалий конечностей (OР 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73). Напротив, риск рождения ребенка с гастрошизисом у матерей с ожирением значительно снижен (OР 0,17; 95% ДИ 0,10–0,30) [46].

По данным другого метаанализа (12 исследований, когортных или методом «случай – контроль»), относительный риск дефектов нервной трубки был повышен при избытке массы тела до 1,22 (95% ДИ 0,99–1,49), при ожирении – до 1,70 (95% ДИ 1,34–2,15) и выраженном ожирении – до 3,11 (95% ДИ 1,75–5,46) [45]. Важно отметить, что у женщин с ожирением не отмечалось снижения частоты дефектов нервной трубки на фоне приема стандартных доз фолиевой кислоты, что предполагает другие механизмы формирования этих аномалий при ожирении [48]. В недавнем систематическом обзоре и метаанализе 14 когортных и методом «случай – контроль» исследований было выявлено, что увеличение ИМТ матери ассоциировано с повышением риска врожденных дефектов сердца: объединенный риск всех дефектов для женщин с умеренным (30,1–34,9 или 30,1–39,9 кг/м2) и выраженным ожирением (≥35,0 или ≥40,0 кг/м2) составил 1,12 (95% ДИ 1,04–1,20) и 1,38 (95% ДИ 1,20–1,59) соответственно [49].

У этих данных есть ряд ограничений, а именно у женщин с ожирением значительно затруднена пренатальная ультразвуковая диагностика внутриутробных аномалий, что приводит к более поздней диагностике и более низкой частоте прерывания беременностей по медицинским показаниям [50]. В ряде исследований из анализа не исключались женщины с прегестационным СД, который является дополнительным фактором риска врожденных аномалий, и это могло повлиять на полученные выводы [51]. Критерии ожирения и методы его диагностики различались в исследованиях.

Детская смертность. Систематический обзор и метаанализ 44 когортных исследований продемонстрировали, что даже умеренное повышение ИМТ матери приводит к увеличению риска внутриутробной гибели плода, мерт-ворождения и смертности новорожденных [52]. На каждые 5 кг/м2 свыше идеального ИМТ матери повышался относительный риск: внутриутробной гибели – 1,21 (95% ДИ 1,09–1,35; 7 исследований); мертворождения – 1,24 (95% ДИ 1,18–1,30; 18 исследований); перинатальной смертности – 1,16 (95% CI 1,00–1,35; 11 исследований); неонатальной гибели – 1,15 (95% ДИ 1,07–1,23; 12 исследований); смертности новорожденных – 1,18 (95% ДИ 1,09–1,28; 4 исследования). Абсолютный риск на 10 тыс. беременностей у женщин с ИМТ 20, 25, и 30 кг/м2 составил: внутриутробной гибели – 76, 82, 102 случая соответственно; мертворождения – 40, 48, 59 соответственно; перинатальной смертности – 66, 73, 86 соответственно; неонатальной смертности – 20, 21, 24 соответственно; смертности новорожденных – 33, 37, 43 соответственно.

Конечно, женщины с ожирением чаще страдают СД и гипертензией по сравнению с женщинами с нормальной массой тела, что может быть одним из объяснений перинатальной смертности. Однако этот риск сохраняется даже при удовлетворительном контроле этих нарушений. Потенциальные механизмы формирования этих явлений могут включать метаболические последствия ожирения (гиперлипидемия со снижением продукции простациклинов), уменьшение подвижности плода и периоды транзиторной гипоксии.
Крупный плод. Как ожирение женщины до беременности, так и излишняя прибавка массы тела во время беременности являются факторами формирования макросомии (т. е. формирования более крупного для своего гестационного возраста плода (вес >4 кг и длина >54 см к моменту рождения)). Многие исследования показали линейную корреляцию между ИМТ матери до беременности и весом новорожденного [3, 51, 53]; таким образом, у матерей с ожирением отмечается более высокая частота макросомии [1, 2, 10, 29, 41]. Эта взаимосвязь не зависит от частоты ГСД у женщин с ожирением [4, 51, 53]. \У макросомии есть 2 потенциальных осложнения: дистоция плечиков и более высокая предрасположенность к развитию ожирения в дальнейшей жизни. Данные проспективных когортных исследований показали, что при нормализации массы тела у женщины с ожирением снижается риск рождения крупного плода [58, 59]. В популяционных когортных исследованиях было продемонстрировано, что у женщин с исходным ожирением, снизившим ИМТ на 2 кг/м2 перед зачатием, снижается риск рождения крупного ребенка по сравнению с женщинами, которые поддерживают высокий ИМТ (ОР 0,61, 95% ДИ 0,52–0,73) [59].

Аутизм и другие расстройства психического развития детей. В популяционном исследовании методом «случай – контроль» была выявлена ассоциация между ИР матери и частотой аутизма и других расстройств психического развития детей [54]. Это наблюдение требует дальнейших подтверждений.

Астма у детей. В недавнем метаанализе обсервационных исследований была показана взаимосвязь между ожирением матери и повышением риска астмы и бронхообструктивного синдрома у детей (ОР 1,35, 95% ДИ 1,08–1,68; 5 исследований); наличие астмы в анамнезе матери не влияло на эти показатели [55]. Возможные биологические механизмы могут активизировать провоспалительные и иммунологические факторы.

Тактика прегравидарной подготовки женщин с ожирением. Курация женщин с ожирением, планирующих беременность, должна проводиться с позиций мультидисциплинарного подхода, и команда специалистов должна включать терапевта, акушера-гинеколога, эндокринолога, диетолога, психотерапевта и, возможно, других специалистов. Перед зачатием пациентке с ожирением необходимо провести обследование для исключения эндокринных расстройств (гипотиреоза, синдрома поликистозных яичников, гиперкортицизма и др.). Помимо негативного влияния на репродуктивную функцию ожирение может приводить к кардиоваскулярным и цереброваскулярным заболеваниям, СД 2-го типа, синдрому апноэ сна, остеоартритам и некоторым видам рака. Поэтому обследование может включать и другие исследования.

Тактика прегравидарной подготовки женщин с ожирением должна включать:

• компенсацию/устранение эндокринных расстройств (если таковые имеются);
• улучшение чувствительности к инсулину (при диагностированных нарушениях углеводного обмена);
• снижение массы тела;
• поддержку лютеиновой фазы препаратами прогестерона.

Снижение массы тела на этапе планирования беременности необходимо для оптимизации репродуктивной функции и улучшения исходов беременностей у женщин с ожирением [3, 56–60], хотя положительно сказывается и на общесоматическом здоровье. Достижение идеальной массы тела не всегда оказывается реальной целью лечения. Для восстановления регулярной менструальной̆ функции и овуляции, а также для снижения рисков осложнений беременности в большинстве случаев достаточно снизить массу тела на 10—15% от исходной, или уменьшить ИМТ на 2–5 кг/м2 от начальных параметров [61].

Первой рекомендацией при ожирении являются изменение образа питания, более подвижный образ жизни и модификация поведенческих реакций. Ни одна из диет не показала значимых преимуществ в эффективности снижения массы тела, поэтому главным является уменьшение объема потребляемой пищи и увеличение физических нагрузок [62]. Если в течение 3-х мес. на фоне изменения образа жизни не достигнуто снижение веса на 5% от исходной массы тела, инициируется медикаментозная терапия [1–3].

Современные руководства по лечению ожирения акцентируют: у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, уже имеющих ассоциированные сопутствующие заболевания, медикаментозная терапия должна начинаться одновременно с модификацией образа жизни [62]. Дисфункцию яичников, бесплодие, гиперандрогению можно полноправно считать расстройствами, ассоциированными с ожирением. Таким образом, при ИМТ ≥ 25 кг/м2 у женщины с нарушениями менструальной и/или репродуктивной функции оправданно назначение препаратов для снижения массы тела вместе с рекомендациями по изменению образа жизни. Практически все препараты для медикаментозного лечения ожирения не используются во время беременности и применяются только на этапе прегравидарной подготовки.

В Российской Федерации для долгосрочного применения с целью снижения массы тела одобрены орлистат (ингибитор липазы) и сибутрамин (ингибитор обратного захвата моноаминов) [63].

Рандомизированные исследования показали, что снижение массы тела на фоне приема орлистата было на 2% больше, чем на фоне приема плацебо [64]. Систематический обзор и метаанализ 45 исследований с вовлечением 7788 участников показали более выраженное снижение массы тела на фоне модификации образа жизни и применения орлистата в течение 12 мес. по сравнению с изменением образа жизни без приема препарата: среднее снижение массы тела составило 1,8 и 1,56 кг соответственно [64]. Так как препарат препятствует всасыванию жиров, фармакологический эффект зависит от наличия жиров в рационе питания. Пациенткам, принимающим орлистат, рекомендуется диета с их низким содержанием для повышения эффективности лечения и минимизации побочных эффектов. Основные побочные эффекты включают стеаторею, метеоризм, императивные позывы на дефекацию.

В ходе рандомизированных исследований было отмечено, что на фоне применения сибутрамина масса тела снижается на 5% больше, чем на фоне приема плацебо. Комбинация приема сибутрамина с изменением стиля жизни показала наилучшие результаты по сравнению с монотерапией сибутрамином или изменениями стиля жизни и питания – через 12 мес. лечения снижение массы тела составило 12,1 5,0, и 6,7 кг соответственно [65]. Побочные эффекты сибутрамина включают повышение артериального давления и тахикардию за счет адренергических свойств препарата, поэтому сибутрамин противопоказан при сердечно-сосудистых заболеваниях и стойкой артериальной гипертензии. К сожалению, назначение сибутрамина без учета противопоказаний в ходе крупного исследования SCOUT привело к увеличению числа нефатальных инфарктов миокарда и нефатальных инсультов у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, принимающих сибутрамин [66], что вызвало сомнения в его безопасности. Тщательный пересмотр полученных данных позволил сделать заключение, что при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний препарат является эффективным и безопасным средством для снижения массы тела [67–69]. Предикторами повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне применения сибутрамина явились отсутствие снижения массы тела[68] и, наоборот, быстрое значительное снижение массы тела и АД у пациентов старше 55 лет [69].

Систематический обзор нескольких схем лечения ожирения – а именно сибутрамин 10 мг, сибутрамин 15мг, орлистат 120 мг или римонабант 10 мг по сравнению с изменением образа жизни и/или плацебо – по результатам 94 исследований с участием 24 808 пациентов продемонстрировал, что сибутрамин 15 мг имеет наилучший фармакоэкономический профиль по сравнению с другими схемами лечения [70].

В Российской Федерации сибутрамин входит в состав препарата Редуксин, который дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу. Эффективность и безопасность данного препарата были оценены в многоцентровых наблюдательных программах «Весна» и «ПримаВера», которые проходили на базе ведущих медицинских учреждений во всех регионам РФ [71–73]. В рамках программы «ПримаВера» было подтверждено положительное влияние Редуксина на динамику веса пациентов, зафиксировано отсутствие серьезных рисков проводимого лечения и серьезных нежелательных эффектов при назначении препарата с учетом противопоказаний [72, 73]. Всего в исследовании «ПримаВера» приняли участие 98774 больных с ожирением.

Для того чтобы оценить эффективность Редуксина в снижении массы тела у женщин репродуктивного возраста, для анализа была выделена группа женщин в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст – 30,3±5,3 года), в которую вошли 2578 участниц. Было показано, что через 12 мес. лечения у 94% пациенток репродуктивного возраста масса тела снизилась более чем на 10% от исходной: у 41% пациенток – на 11–20%, у 53% – >20%. ИМТ нормализовался у 25,5% пациенток, а доля женщин с ИМТ ≥35 кг/м2 снизилась с 40,3 до 2,5%. Объем талии пациенток уменьшился со 103 до 85см, что говорит об уменьшении абдоминального ожирения. Побочные эффекты не отмечались в 95,3% случаев, что подчеркивает безопасность препарата при его правильном назначении. Таким образом, сочетание сибутрамина с микрокристаллической целлюлозой является эффективным и безопасным средством для снижения массы тела у пациенток репродуктивного возраста с ожирением.

Заключение. Ожирение у женщин репродуктивного возраста ассоциировано с рядом общесоматических и репродуктивных проблем, что приводит к снижению фертильности. Жировая ткань является местом периферического синтеза многих гормонов, а также активно участвует в работе сосудистой системы и формировании иммунного ответа, поэтому ее избыточное содержание сопровождается метаболическими, гормональными, сосудистыми и провоспалительными нарушениями. У женщин с ожирением по сравнению с женщинами с нормальной массой тела снижена как частота наступления спонтанных беременностей, так и эффективность лечения бесплодия различными методами (стимуляция овуляции, ВРТ). После наступления беременности у женщин с ожирением повышены риски врожденных аномалий плода, макросомии, мертворождения, гестационной гипертензии, гестационного сахарного диабета, преждевременных родов и ряда других осложнений. Снижение массы тела положительно влияет на менструальную функцию, повышает вероятность зачатия и рождения здорового ребенка, уменьшает риск неблагоприятных исходов беременности. Приемлемым параметром снижения массы тела на этапе прегравидарной подготовки является 10% от исходной массы тела, особенно в случаях выраженного ожирения. Сибутрамин в сочетании с микрокристаллической целлюлозой является эффективным и безопасным препаратом для снижения массы тела у женщин репродуктивного возраста.

Литература

1. Морбидное ожирение / под ред. И.И. Дедова. М.: МИА, 2014. 605 с.
2. Ковалева Ю.В. Роль ожирения в развитии нарушений менструальной и репродуктивной функции // Российский вестник акушера-гинеколога. 2014. Т. 14. № 2. С. 43–51.
3. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee opinion no. 549: obesity in pregnancy // Obstet Gynecol. 2013. Vol. 121. Р. 213.
4. Owens L.A., O’Sullivan E.P., Kirwan B. et al. ATLANTIC DIP: the impact of obesity on pregnancy outcome in glucose-tolerant women // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. Р. 577.
5. Ramsay J.E., Ferrell W.R., Crawford L. et al. Maternal obesity is associated with dysregulation of metabolic, vascular, and inflammatory pathways // J Clin Endocrinol Metab. 2002. Vol. 87. P. 4231.
   6. Marshall N.E., Guild C., Cheng Y.W. et al. Maternal superobesity and perinatal outcomes // Am J Obstet Gynecol. 2012. Vol. 206. P. 417.
6. Reynolds R.M., Allan K.M., Raja E.A. et al. Maternal obesity during pregnancy and premature mortality from cardiovascular event in adult offspring: follow-up of 1 323 275 person years // BMJ. 2013. Vol. 347. P. 4539.
7. Flegal K.M., Carroll M.D., Kit B.K., Ogden C.L. Prevalence of obesity and trends in the distribution of body mass index among US adults, 1999-2010 // JAMA. 2012. Vol. 307. P. 491.
8. Ogden C.L., Carroll M.D., Kit B.K., Flegal K.M. Prevalence of obesity among adults: United States, 2011-2012 // NCHS Data Brief. 2013. Vol. 1.
9. Lu G.C., Rouse D.J., DuBard M. et al. The effect of the increasing prevalence of maternal obesity on perinatal morbidity // Am J Obstet Gynecol. 2001. Vol. 185. P. 845.
10. Glueck C.J., Wang P., Goldenberg N., Sieve-Smith L. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin // Hum Reprod. 2002. Vol. 17. P. 2858.
11. Thatcher S.S., Jackson E.M. Pregnancy outcome in infertile patients with polycystic ovary syndrome who were treated with metformin // Fertil Steril. 2006. Vol. 85. P. 1002.
12. van der Steeg J.W., Steures P., Eijkemans M.J. et al. Obesity affects spontaneous pregnancy chances in subfertile, ovulatory women // Hum Reprod. 2008. Vol. 23. P. 324.
13. Maggard M.A., Yermilov I., Li Z. et al. Pregnancy and fertility following bariatric surgery: a systematic review // JAMA. 2008. Vol. 300. P. 2286.
14. Kort J.D., Winget C., Kim S.H., Lathi R.B. A retrospective cohort study to evaluate the impact of meaningful weight loss on fertility outcomes in an overweight population with infertility // Fertil Steril. 2014. Vol. 101. P. 1400.
15. Wang J.X., Davies M., Norman R.J. Body mass and probability of pregnancy during assisted reproduction treatment: retrospective study // BMJ. 2000. Vol. 321. P. 1320.
16. Crosignani P.G., Ragni G., Parazzini F. et al. Anthropometric indicators and response to gonadotrophin for ovulation induction // Hum Reprod. 1994. Vol. 9. P. 420.
17. Souter I., Baltagi L.M., Kuleta D. et al. Women, weight, and fertility: the effect of body mass index on the outcome of superovulation/intrauterine insemination cycles // Fertil Steril. 2011. Vol. 95. P. 1042.
18. Hugues J.N. Impact of overweight on the outcome of ovarian stimulation // Bull Acad Natl Med. 2008. Vol. 192 (4) P. 661—670.
19. Rittenberg V., Seshadri S., Sunkara S.K. et al. Effect of body mass index on IVF treatment outcome: an updated systematic review and meta-analysis // Reprod Biomed Online. 2011. Vol. 23. P.421.
20. Jungheim E.S., Schon S.B., Schulte M.B. et al. IVF outcomes in obese donor oocyte recipients: a systematic review and meta-analysis // Hum Reprod. 2013. Vol. 28. P. 2720.
21. Moran L., Tsagareli V., Norman R., Noakes M. Diet and IVF pilot study: short-term weight loss improves pregnancy rates in overweight/obese women undertaking IVF // Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2011. Vol. 51. P. 455.
22. Chavarro J.E., Ehrlich S., Colaci D.S. et al. Body mass index and short-term weight change in relation to treatment outcomes in women undergoing assisted reproduction // Fertil Steril. 2012. Vol.98. P. 109.
23. Boots C., Stephenson M.D. Does obesity increase the risk of miscarriage in spontaneous conception: a systematic review // Semin Reprod Med. 2011. Vol. 29. P. 507.
24. Metwally M., Ong K.J., Ledger W.L., Li T.C. Does high body mass index increase the risk of miscarriage after spontaneous and assisted conception? A meta-analysis of the evidence // Fertil Steril. 2008. Vol. 90. P. 714.
25. Bellver J., Melo M.A., Bosch E. et al. Obesity and poor reproductive outcome: the potential role of the endometrium // Fertil Steril. 2007. Vol. 88. P. 446.
26. Jauniaux E., Farquharson R.G., Christiansen O.B., Exalto N. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage // Hum Reprod. 2006. Vol. 21. P. 2216.
27. Robinson H.E., O’Connell C.M., Joseph K.S., McLeod N.L. Maternal outcomes in pregnancies complicated by obesity // Obstet Gynecol. 2005. Vol. 106. P. 1357.
28. Ehrenberg H.M., Dierker L., Milluzzi C., Mercer B.M. Prevalence of maternal obesity in an urban center // Am J Obstet Gynecol. 2002. Vol. 187. P. 1189.
29. Chu S.Y., Callaghan W.M., Kim S.Y. et al. Maternal obesity and risk of gestational diabetes mellitus // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 2070
30. Al-Azemi M., Omu F.E., Omu A.E. The effect of obesity on the outcome of infertility management in women with polycystic ovary syndrome // Arch Gynecol Obstet. 2004. Vol. 270. P. 205–210.
31. Glazer N.L., Hendrickson A.F., Schellenbaum G.D., Mueller B.A. Weight change and the risk of gestational diabetes in obese women // Epidemiology. 2004. Vol. 15. P. 733.
32. Rudra C.B., Sorensen T.K., Leisenring W.M. et al. Weight characteristics and height in relation to risk of gestational diabetes mellitus // Am J Epidemiol. 2007. Vol. 165. P. 302.
33. Hedderson M.M., Williams M.A., Holt V.L. et al. Body mass index and weight gain prior to pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus // Am J Obstet Gynecol. 2008. Vol. 198. P. 409.
    35. Ehrlich S.F., Hedderson M.M., Feng J. et al. Change in body mass index between pregnancies and the risk of gestational diabetes in a second pregnancy // Obstet Gynecol. 2011. Vol. 117. P.1323.
    36. O’Brien T.E., Ray J.G., Chan W.S. Maternal body mass index and the risk of preeclampsia: a systematic overview // Epidemiology. 2003. Vol. 14. P. 368.
34. Gaillard R., Steegers E.A., Hofman A., Jaddoe V.W. Associations of maternal obesity with blood pressure and the risks of gestational hypertensive disorders // The Generation R Study. J Hypertens. 2011. Vol. 29. P. 937.
35. Stuebe A.M., Landon M.B., Lai Y. et al. Maternal BMI, glucose tolerance, and adverse pregnancy outcomes // Am J Obstet Gynecol. 2012. Vol. 207. P. 62.
36. McDonald S.D., Han Z., Mulla S. et al. Overweight and obesity in mothers and risk of preterm birth and low birth weight infants: systematic review and meta-analyses // BMJ. 2010. Vol. 341. P.3428.
    40. Cnattingius S., Villamor E., Johansson S. et al. Maternal obesity and risk of preterm delivery // JAMA. 2013. Vol. 309. P. 2362.
37. Faucher M.A., Hastings-Tolsma M., Song J.J. et al. Gestational weight gain and preterm birth in obese women: a systematic review and meta-analysis // BJOG. 2016. Vol. 123. P. 199.
38. Denison F.C., Price J., Graham C. et al. Maternal obesity, length of gestation, risk of postdates pregnancy and spontaneous onset of labour at term // BJOG. 2008. Vol. 115. P. 720.
39. Halloran D.R., Cheng Y.W., Wall T.C. et al. Effect of maternal weight on postterm delivery // J Perinatol. 2012. Vol. 32. P. 85.
40. Reddy U.M., Branum A.M., Klebanoff M.A. Relationship of maternal body mass index and height to twinning // Obstet Gynecol. 2005. Vol. 105. P. 593.
41. Rasmussen S.A., Chu S.Y., Kim S.Y. et al. Maternal obesity and risk of neural tube defects: a metaanalysis // Am J Obstet Gynecol. 2008. Vol. 198. P. 611.
42. Stothard K.J., Tennant P.W., Bell R., Rankin J. Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2009. Vol. 301. P. 636.
43. Gilboa S.M., Correa A., Botto L.D. et al. Association between prepregnancy body mass index and congenital heart defects // Am J Obstet Gynecol. 2010. Vol. 202. P. 51.
44. Cai G.J., Sun X.X., Zhang L., Hong Q. Association between maternal body mass index and congenital heart defects in offspring: a systematic review // Am J Obstet Gynecol. 2014. Vol. 211. P. 91.
45. Werler M.M., Louik C., Shapiro S., Mitchell A.A. Prepregnant weight in relation to risk of neural tube defects // JAMA. 1996. Vol. 275. P. 1089.
46. Aagaard-Tillery K.M., Flint Porter T., Malone F.D. et al. Influence of maternal BMI on genetic sonography in the FaSTER trial // Prenat Diagn. 2010. Vol. 30. P. 14.
47. Biggio J.R. Jr, Chapman V., Neely C. et al. Fetal anomalies in obese women: the contribution of diabetes // Obstet Gynecol. 2010. Vol. 115. P. 290.
48. Aune D., Saugstad O.D., Henriksen T., Tonstad S. Maternal body mass index and the risk of fetal death, stillbirth, and infant death: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2014. Vol. 311. P. 1536.
49. Scott-Pillai R., Spence D., Cardwell C.R. et al. The impact of body mass index on maternal and neonatal outcomes: a retrospective study in a UK obstetric population, 2004–2011 // BJOG. 2013. Vol. 120. P. 932.
50. Krakowiak P., Walker C.K., Bremer A.A. et al. Maternal metabolic conditions and risk for autism and other neurodevelopmental disorders // Pediatrics. 2012. Vol. 129. P. 121.
51. Forno E., Young O.M., Kumar R. et al. Maternal obesity in pregnancy, gestational weight gain, and risk of childhood asthma // Pediatrics. 2014. Vol. 134. P. 535.
52. Moos M.K., Dunlop A.L., Jack B.W. et al. Healthier women, healthier reproductive outcomes: recommendations for the routine care of all women of reproductive age // Am J Obstet Gynecol. 2008. Vol. 199. P. 280.
53. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Obesity and reproduction: a committee opinion // Fertil Steril. 2015. Vol. 104. P. 1116.
54. Getahun D., Ananth C.V., Peltier M.R. et al. Changes in prepregnancy body mass index between the first and second pregnancies and risk of large-for-gestational-age birth // Am J Obstet Gynecol. 2007. Vol. 196. P. 530.
55. Jain A.P., Gavard J.A., Rice J.J. et al. The impact of interpregnancy weight change on birthweight in obese women // Am J Obstet Gynecol. 2013. Vol. 208. P. 205.
56. Cnattinguis S., Villamor E. Weight change between successive pregnancies and risks of stillbirth and infant mortality: a nationwide cohort study // Lancet. 2015. Dec 2. pii: S0140-6736(15)00990-3.
57. Подзолкова Н.М., Колода Ю.А., Подзолков А.В. Терапия бесплодия у пациенток с ожирением: современный взгляд на проблему // Проблемы репродукции. 2012. № 3. С. 37–41.
58. Garvey WT, Garber AJ, Mechanick JI, et al., On Behalf Of The Aace Obesity Scientific Committee. American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology consensus conference on obesity: building an evidence base for comprehensive action.// Endocr Pract. 2014 Sep; 20 (9): 956–976.
59. Романцова Т.И. Сибутрамин: эффективность и безопасность применения в рутинной клинической практике // Ожирение и метаболизм. 2015. № 12 (3). С. 18–24.
60. Dombrowski S.U., Knittle K., Avenell A., Araújo-Soares V., Sniehotta F.F. Long term maintenance of weight loss with non-surgical interventions in obese adults: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials // BMJ. 2014. May 114. Vol. 348. Р. 2646.
61. Hansen D., Astrub A., Toubro S. et al. Prediction of weight loss and maintenance during 2 years of treatment by sibutramine in obesity: results from the European multi-center STORM trial // Int G Obes. 2002. Vol. 25. P. 496–501.
62. James W.P., Caterson I.D., Coutinho W. et al. SCOUT Investigators. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects // N Engl J Med. 2010. Sep 2. Vol. 363 (10). Р. 905–917.
63. Hayes J.F., Bhaskaran K., Batterham R. et al. The effect of sibutramine prescribing in routine clinical practice on cardiovascular outcomes: a cohort study in the United Kingdom // Int J Obes (Lond). 2015. Vol. Sep. Vol. 39 (9). Р. 1359–1364.
64. Caterson I.D., Finer N., Coutinho W. et al. SCOUT Investigators. Maintained intentional weight loss reduces cardiovascular outcomes: results from the Sibutramine Cardiovascular OUTcomes (SCOUT) trial // Diabetes Obes Metab. 2012. Jun. Vol. 14 (6). P. 523–530
65. Seimon R.V., Espinoza D., Ivers L. et al. Changes in body weight and blood pressure: paradoxical outcome events in overweight and obese subjects with cardiovascular disease // Int J Obes (Lond). 2014. Sep. Vol. 38 (9). Р. 1165–1171.
66. Ara R., Blake L., Gray L. et al. What is the clinical effectiveness and cost-effectiveness of using drugs in treating obese patients in primary care? A systematic review // Health Technol Assess. 2012. Vol. 16(5). P. 1–195.
67. Романцова Т.И., Полубояринова И.В., Роик О.В. Динамика состояния жировой ткани по данным МР-томографии у больных ожирением на фоне лечения Редуксином // Ожирение и метаболизм. 2012. № 4 (33). С. 39–43.
68. Мельниченко П.А., Романцова Т.И., Журавлева М.В. Всероссийская программа безопасного снижения веса «ПримаВера». Итоги первого года проведения // Ожирение и метаболизм. 2014. Т. 11. № 1. С. 62–68
69. Dedov I.I., Melnichenko G.A., Romantsova T.I., Zhuravleva M.V. Preliminary analysis of the PRIMAVERA Study: reduxine safety monitoring in patients with alimentary obesity // Endocrine Abstracts. 2015. Vol. 37. OC11.5.