Управление системой гемостаза у беременных с преэклампсией: фокус на акушерских кровотечениях

Патогенетические особенности нарушений системы гемостаза у беременных с преэк лампсией. Результаты проведенных исследований.

Лахно И. В.

канд. мед наук, доцент кафедры перинатологии, акушерства и гинекологии Харьковской медицинской академии последипломного образования

Резюме.

Рассмотрены патогенетические особенности нарушений системы гемостаза у беременных с преэк лампсией. На основании анализа данных многочисленных исследований показано, что значительную роль в развитии коагулопатий при акушерских кровотечениях играет дисбаланс в тромбинплазминовой си­стеме. Сделан вывод о возможности использования препаратов транексамовой кислоты и терлипресси на уже на этапе транспортировки пациенток с кровотечениями.

Ключевые слова: преэклампсия, акушерские кровотечения, транексамовая кислота, терлипрессин.

Акушерские кровотечения представляют собой од­ну из ведущих причин материнской смертности. Распространенность этой патологии является при­близительно одинаковой во всех регионах мира. Своевременность и полноценность оказания меди­цинской помощи беременным, роженицам и ро­дильницам с кровотечениями зависит от уровня развития здравоохранения и экономики в стране. Прослеживается четкая тенденция: чем выше среднегодовой доход населения, тем лучше исхо­ды при этой патологии. В последние годы в Укра­ине была проведена большая работа по созданию стандартов оказания помощи при акушерских кро­вотечениях. Был обобщен мировой опыт ведения пациенток с патологической кровопотерей в родах с позиций доказательной медицины. Отсутствие или недостаточный эффект от проводимых лечебных мероприятий в соответствии с клиническим прото­колом может быть связан с недооценкой объема кровопотери, запоздалым началом оказания ква­лифицированной помощи или излишним консерва­тизмом акушеровгинекологов [5, 6, 7].

Беременность относится к состояниям, сопровож­дающимся сложными изменениями гемостазиоло гических параметров даже при физиологическом течении. В основе подобной изменчивости лежит гемохориальный тип плацентации у человека и по­стоянная нацеленность организма на борьбу с неизбежной кровопотерей в родах. Коагуляционные механизмы обеспечиваются кооперативным взаи­модействием системы тромбина и плазмина. Зна­чительную роль играют клеточное звено гемостаза и состояние эндотелия. Динамические изменения системы регуляции агрегатного состояния крови имеют непосредственное отношение как к обеспе­чению основных гомеостатических реакций матери, так и поддержанию трофических процессов в фе­топлацентарной системе [3, 4, 9, 10].

Патология беременности в виде «большого аку­шерского синдрома»: невынашивания, синдрома задержки роста плода и преэклампсии развивается в результате нарушения процессов инвазии вне ворсинчатого трофобласта в спиральные сосуды матки, что определяется недостаточным уровнем сосудистого эндотелиального фактора роста, адге­зивных молекул и прочих веществ преимуще­ственно полипептидной природы. Дисморфоз ма­точноплацентарных сосудов является необходи­мым условием поддержания формирующейся ге стационной гиперволемии под влиянием угнетения центральной симпатической барорефлекторной ак­тивности на фоне высокого уровня оксида азота и простациклина. Увеличение объема циркулирую­щей крови (ОЦК) необходимо для обеспечения трофических потребностей плода и сохранения оп­тимальных реологических свойств крови. Сохра­нившийся в аномальных маточноплацентарных сосудах эндотелий, испытывая ишемию, переходит на невыгодный тип энергетического обмена — цикл ЭмбденаМеергофа. Для компенсации метаболи­ческих потребностей эндотелиальных клеток воз­никает избыточный приток ионизированного каль­ция, что стимулирует выработку мощнейшего вазо­констриктора — эндотелина. Эндотелин выступает в роли антагониста оксида азота. Напряженное функционирование антиоксидантной системы за­щиты сопровождается истощением резервных воз­можностей и формированием окидативного стрес­са. Гипоксическое поражение синцитиотрофобла ста инициируют гиперергический вариант синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) у бе­ременной. При этом значительно возрастает уро­вень провоспалительных цитокинов I линии: ^1, Ь6 и TNFa. «Замусоривание» цитокинами микро циркуляторного русла приводит к гиперкоагуляции. Существует мнение, что причиной ССВО является нарушение иммунологической толерантности к формирующемуся у плода неокортекса. Иммуно воспалительные изменения приводят к развитию эндотелиальной дисфункции на фоне снижения продукции тромбоксана. Наличие в организме бе­ременной антифосфолипидных антител усугубляет повреждение эндотелия, тромбоцитов и провоци­руют тромбофилические осложнения. У пациенток с антифосфолипидным синдромом рано проявля­ется ССВО. В патогенезе преэклампсии значи­тельную роль отводят изменениям липидного об­мена в печени на фоне угнетения антиокислитель ного потенциала и взаимосвязанному с этим атеро зу маточноплацентарных сосудов. Соединитель­ная ткань благодаря запрограммированной приро­дой изменчивости реагирует на оксидативный стресс изменениями синтеза структурных веществ, проявляющимися в биодеградации матрикса. Точ­кой приложения является сосудистая стенка и эн­дотелий. В последние годы появились данные о том, что преэклампсия по своему биохимическому портрету напоминает соединительнотканную дис­плазию. При этом тромбофилия является харак­терной чертой последней [7, 10].

Понимание механизмов коагуляционного гомеоста­за позволяет рассматривать преэклампсию как проявление тромбофилии, которая истощает изна­чально спровоцированное при беременности про коагулянтное звено гомеостаза. Срыв компенса­торных возможностей — диссеминированное внут рисосудистое свертывание крови (ДВС), можно рассматривать как печальный финал аутоиммунно­го процесса. При этом тяжесть деструктивных про­цессов клеточнопаренхиматозных элементов да­леко не полностью обусловлена поражающим дей­ствием тканевой гипоксии, что молниеносно приво­дит к явлениям полиорганной недостаточности. Аг­регатное состояние биологических коллоидов иг­рает значительную роль в модуляции уровня тро­фики организма в целом. Регуляторным механиз­мом обеспечения этого процесса является осу­ществляемый тромбинплазминовой системой коа­гуляционнорегенераторный каскад реакций. Эти реакции функционируют во всех биологических средах организма: цитоплазме клеток, соедини­тельной ткани и крови и обеспечивают два по своей сути противоположных процесса — биокоагуляцию и биорегенерацию. Таким образом, причинами развития ДВС синдрома являются: коагулопатия потребления за счет истощения и блокировки фак­торов коагуляционного каскада; коагулопатия раз­ведения; накопление патологических антикоагулян­тов  продуктов деградации фибринфибриноген; тромбоцитопения с тромбоцитопатией; поврежде­ние эндотелия с угенетением синтеза простацикли на; увеличение проницаемости микроциркулятор ного русла и накопление медиаторов ССВО [5, 9].

У беременных с преэклампсией отмечается нару­шение как сосудистого, так и тромбоцитарного зве­ньев гемостаза. Исключительная степень тяжести преэклампсии сопровождается развитием HELLP синдрома. При этом варианте осложнений поздних гестозов развивается значительная тромбоцитопе ния с практически полной утратой крови способно­сти к образованию тромбов. Понимание рас­стройств гемостаза на фоне преэклампсии как коа гулопатии потребления, вызванной «гуморальным протеазным взрывом» (по З. С. Баркагану), позво­лило внедрить профилактическое и лечебное ис­пользование препаратов низкомолекулярных гепа ринов, малых доз ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов протеаз в акушерские протоколы. Тем не менее предотвращение острого фибринолиза с помощью указанных средств не повышает гемоста тический потенциал крови. Избыточная кровопоте ря в родах приводит к шокогенным реакциям, усу­губляющим коагулопатию. Осуществление гемо­стаза в острой ситуации требует применения доро­гостоящих медикаментов (рекомбинантный фактор VII), может приводить к расширению объема опера­тивного вмешательства при абдоминальном родо разрешении. Указанные особенности диктуют не обходимомость поиска новых лечебных подходов для уменьшения кровопотери при кесаревом сече­нии у женщин с преэклампсией. В случае родов че­рез естественные родовые пути также показано профилактическое назначение средств, повышаю­щих коагуляционные свойства крови без увеличе­ния риска тромбозов. Это особенно важно, так как даже в физиологических условиях после отделения плаценты в матке значительно увеличивается уро­вень активаторов плазминогена. С этих позиций перспективным и патогенетически оправданным может быть использование ингибиторов фибрино лиза [1, 4, 11, 12].

Врач скорой помощи неизбежно вовлечен в схему менеджмента пациенток с преэклампсией и крово­течением на этапе транспортировки. Среди причин кровотечений до родов и в родах у данной катего­рии женщин ведущей причиной является прежде­временная отслойка нормально расположенной плаценты. Ее клинические проявления общеиз­вестны: гипертонус матки, локальная болезнен­ность при пальпации в случае расположения пла­центы по передней стенке матки, кровянистые вы­деления из половых путей различной интенсивно­сти и признаки дистресса (страдания вплоть до ан­тенатальной гибели) плода. В этой ситуации быст­рота транспортировки в акушерский стационар и профилактика развития шокогенных реакций мате­ри в комплексе лечебных мероприятий играет определяющую роль. Уменьшение дооперационной кровопотери обеспечивает применение препаратов транексамовой кислоты. На этапе стационара при подтверждении диагноза прибегают к экстренному абдоминальному родоразрешению. Также не ис­ключена возможность кровотечения на фоне пред лежания плаценты. В обменной карте пациентки должны быть указания на наличие предлежания или низкого расположения плаценты. Повторяющи­еся эпизоды кровянистых выделений приводят к повышенной нагрузке на систему регуляции агре гантного состояния крови. На фоне гестационного срока менее 34 недель, объеме кровопотери до 250 мл и удовлетворительном состоянии плода показа­но пролонгирование беременности. Поэтому свое­временное начало использования транексамовой кислоты позволяет продлить беременность до сро­ка лучшей функциональной зрелости плода [3, 6].

Транексамовая кислота (препараты Транексам, Ту гина, Тренакса, Трансамча) обладает мощным антифибринолитическим эффектом. Транексам, благодаря специфическому ингибированию актива­ции плазминогена и его превращения в плазмин, оказывает местное и системное гемостатическое действие. Помимо этого за счет подавления обра­зования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях, транексамовая кислота является проти­вовоспалительным средством. Последнее важно с позиций повышения уровня ССВО в родах через естественные родовые пути или абдоминальным путем. Транексам превосходит по биологической активности и гемостатическому эффекту эпсилон аминокапроновую кислоту в 1020 раз. Это связано с более устойчивой и прочной молекулярной струк­турой транексамовой кислоты по сравнению эпси­лонаминокапроновой кислотой. Препарат хорошо всасывается из желудочнокишечного тракта. Мак­симальная концентрация при приеме внутрь дости­гается через 3 ч. Антифибринолитическая концен­трация в различных тканях сохраняется до 17 ч, а в плазме  до 78 ч. С профилактической целью воз­можно назначение по 0,250,5 г до 3 раза в сутки на протяжении 57 дней. Этот режим может быть использован для профилактики кровотечения в комплексе подготовки к родоразрешению женщин с преэклампсией. Особенностью транексамовой кис­лоты в отличие от других гемостатических средств, является низкий риск тромботических осложнений. Опыт использования у беременных не выявил по­вышения риска тромбозов. Известно, что приме­нение транексамовой кислоты перед кардиохирур­гическими вмешательствами уменьшает объем кровопотери, снижает необходимость в гемотранс­фузии и количество послеоперационных осложне­ний без увеличения риска тромбозов. У гинекологи­ческих пациенток с маточными кровотечениями до­казано отсутствие тромбогенного эффекта транек самовой кислоты, несмотря на наличие у них такого значимого фактора возникновения тромбозов как анемия. В акушерской практике транексамовая кис­лота используется в комплексе лечения беремен­ных с начавшимся абортом, что позволяет повы­сить эффективность терапии. В экстренной ситуа­ции транексамовую кислоту назначают внутривенно медленно в дозе 10 мг/кг массы тела (12 ампулы — по 100 мг транексамовой кислоты в 1 мл) на изотоническом растворе натрия хлорида [11, 12].

Кровотечения в послеродовом периоде у пациенток с преэклампсией чаще всего обусловлены пони­женной сократительной активностью миометрия  гипотонией матки. В случае родов на дому не ис­ключена возможность травматических поврежде­ний мягких родовых путей. Иногда кровотечение возникает вследствие совокупности причин. По­этому уже на этапе транспортировки родильницы необходимо проведение инфузионной терапии, направленной на восполнение дефицита ОЦК, применение утеротонических средств (окситоцина, метилэргобревина) и гемостатиков. Помимо тра нексамовой кислоты за последние несколько лет большую популярность завоевало использование реместипа. Этот препарат можно рассматривать как универсальный вазоконстриктор с выраженным гемостатическим эффектом. Он обеспечивает быстрое и длительное сосудосуживающее дей­ствие. Противопоказанием для его использования является высокий уровень артериального давления (судорожная готовность у пациентки). Реместип по­тенцирует влияние утеротоников. Действующее вещество препарата  терлипрессин, является синтетическим аналогом гормона задней доли ги­пофиза вазопрессина. При этом не обладает анти диуретическим эффектом. Реместип вводят внут­ривенно в дозе 15 мкг/кг массы на физиологиче­ском растворе. Терапевтическая концентрация со­храняется в плазме до 120 минут после инъекции препарата. Уже накоплен достаточный мировой и отечественный опыт использования реместипа в лечении послеродовых кровотечений, различных оперативных вмешательствах в акушерстве и гине­кологии [2, 5, 6, 7, 8].

«Знать, чтобы предвидеть. Предвидеть, чтобы действовать», говорил французский философ XIX века Огюст Конт.

Преэклампсия приводит к синдрому ДВС и побуж­дает проводить профилактику тромбозов у пациен­ток. Истощение системы гемостаза в острой ситуа­ции требует борьбы с кровотечением. В этом пре­параты транексамовой кислоты и реместип  надежные помощники.

Литература.

1. Дзись Е. И., Томашевская А. Я. Основы гемостазиологии.  Киев: Гидромакс, 2007.  142с.
2. Сухомлин А. К., Шугаев А. И., Ёров С. А. Применение терлипрессина в комплексном лечении желудочнокишечных кровотечений у больных с острыми формами ишемической болезни сердца // Вестник хирургии им. И. И. Грекова 2006. №6. ^9596.
3. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акимшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерскогинекологической клинике.  М.: МИА, 2007.  1064 с.
4. Монастырский В. А. Тромбинплазминовая система — одна из основных регуляторных систем организма.  Львов: ЛигаПресс, 2007.  228 с.
5. Радзинский В.Е., Кузнецова О.А., Костин И.Н. и др. Современные технологии лечения акушерских кровотечений // Здоров’я Украши.  2010.  № 2 (13).  С. 7879.
6. Ткаченко Р. А. Выбор инфузионных сред для терапии при массивной кровопотере в акушерстве // Мистецтво лкування.  2006.  № 2.  С. 7678.
7. Ткаченко Р. А. Интенсивная терапия массивной кровопотери в акушерстве. Часть I. Геморрагический шок // Медицинские аспекты здоровья женщины.  2010.  № 1.  С. 3439.
8. Яроцкий Н.Е., Яроцкая И. В., Озеран Н. В. Применение препарата Реместип при маточных кровотечениях пубертатного периода //Здоровье женщины. 2011.  № 7.  С.158159.
9. Redman C.W., Sargent I.L. The pathogenesis of preeclampsia // Gynecol. Obstet. Fertil.  2001.  Vol. 29, Nо 78.  P. 518522.
10. Santamaria A., Vila J., Marco A. et al. Clinical management using lowmolecularweight heparin (LMWH) in pregnant women with thrombophilia, thromboembolic desease (DVT) or thrombophiliarelated maternoplacental syndrome: experience in one center // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2007.  Vol.5, Suppl. 2.  P. 587590.
11. Sundstrom А., Seaman H., Kieler H., Alfredsson L. The risk of venous thromboembolism associated with the use of tranexamic acid and other drugs used to treat menorrhagia: a casecontrol study using the General Practice Research Database // BJOG:An Internatioonal Journal of Ob&Gyn.  2009.  Vol. 116, No 1.  P. 9197.
12. Thiagarajamurthy S., Levine A. , Dunning J. Does prophylactic tranexamic acid safely reduce bleeding without increasing thrombotic complications in patients undergoing cardiac surgery? // Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery.  2004.  No 3.  P. 489494.