Неонатология и педиатрия

ТРОМБОЦИТОПЕНІЇ НОВОНАРОДЖЕНИХ — СТРУКТУРА, ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА ТА СУЧАСНЕ ЛІКУВАННЯ

ТРОМБОЦИТОПЕНІЇ НОВОНАРОДЖЕНИХ

Н.М.Пясецька, С.М.Гайдукова*, С.В.Видиборець*

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, кафедра неонатології, кафедра гематології і трансфузіології*.

Тромбоцитопенія новонароджених (ТПН) є досить частим гематологічним синдромом у новонароджених, особливо які народилися передчасно. Частота ТПН складає майже 25 %, а у дітей, що народились хворими, або захворіли в неонатальному періоді її частота сягає 37 – 65 %. У більшості дітей (60-70 %) тромбоцитопенія супроводжується геморагічними проявами [1, 3, 6, 7].

Тромбоцитопенія новонароджених – зниження рівня тромбоцитів (PLT) менше ніж 150 000/мм3 (однак у деяких здорових новонароджених рівень тромбоцитів може бути 100 000/мм3 без клінічних ознак) [1, 3, 5, 7].

Швидкість продукування та тривалість життя PLT приблизне 6-8 діб (як у дітей та дорослих), нормальна кількість складає 150 000 – 450 000/мм3 (у середньому – 200 000/мм3). Функцію PLT відображає стандартизований час кровотечі (нормальний показник 1,5 – 5,5 хв).

Згідно існуючим уявам, усі тромбоцитопенії (ТП) розподілені на 2 великі групи в залежності від генезу (центрального або периферичного) [4].

ТП центрального походження розвиваються внаслідок порушення продукції тромбоцитів у кістковому мозку — аплазія кровотворення, спадкова (амегакаріоцитарна) тромбоцитопенічна пурпура та неефективний мегакаріоцитопоез (дефіцит вітаміну В12, фолієвої кислоти, алкогольна інтоксикація).

ТП периферичного походження є результатом підвищеного руйнування тромбоцитів – імунні ТП, анормальний розподіл (секвестрація) або надмірне споживання (ДВЗ-синдром, кровотеча).

СТРУКТУРА НЕОНАТАЛЬНИХ ТРОМБОЦИТОПЕНІЙ

Тромбоцитопенії внаслідок:

1. Внутрішньоутробних інфекцій

2. Постнатальних інфекцій

3. Перинатальної гіпоксії

4. Імунних механізмів

4.1. алоімунні:

4.1.1. несумісність за антигенами НРА — Іа

4.1.2. несумісність за антигенами НРА — 5в

4.1.3. наявність антиеритроцитарних антитіл

4.1.3.1. анти А

4.1.3.2. анти В

4.1.3.3. анти D

4.1.4. алоімунізація за наявності ДRЗ та ДR — 52 НLА антигенів II класу

4.2. аутоімунні:

4.2.1. аутоімунна тромбоцитопенічна пурпура

4.3. трансімунні

4.3.1. трансплацентарне перенесення антитромбоцитарних антитіл від матері плоду (можливо

попадання в організм дитини з молоком матери)

4.4. ізоімунні

4.4.1. проникнення через плаценту тромбоцитів плода у організм матері

4.5. гаптенові, внаслідок прийому:

4.5.1 антибіотиків, сульфаніламідів, барбітуратів, тіазидових діуретиків;

4.5.2. гепарину (II тип)

5. Уроджена мегакаріоцитарна гіпоплазія

  • 6. Хромосомні аберації (трисомія 13-ї, 18-ї або 21-ї хромосоми);
  • 7. Спадкові тромбоцитопенії (сімейне скорочене виживання тромбоцитів):

7.1. синдром Віскотта – Олдрича (присутність аномальних, дрібних тромбоцитів)

7.2. синдром Мея – Хеггліна (гігантські, неприродні тромбоцити з тільцями Doehle, аномальним виживанням тромбоцитів і порушеною їх продукцією).

  • 8. Тромбоцитопенія після обмінної чи іншої трансфузії (кров, якій більше 24 годин, має малу кількість життєздатних тромбоцитів).
  • 9. Тромбоцитопенія з фетальним еритробластозом.

Знання помилок, які зустрічаються при диференціальної діагностики ТП та розуміння її патогенезу дозволяє лікарям будувати діагностичний та лікувальний план щодо немовлят з ТП.

Основною причиною ТПН (64,8-71,8 %) є інфекційне-запальні захворювання новонароджених, а серед інших вагомих причин її виникнення слід назвати внутрішньоутробні, особливо вірусні, інфекції (7,0 –15 %). Генез тромбоцитопенії у новонароджених дітей із внутрішньоутробною інфекцією пов’язують із недостатньою продукцією тромбоцитів кістковим мозком, пригніченням мегакаріоцитарного паростка кровотворення токсинами збудника, гіперспленізмом, ДВЗ-синдромом, а також підвищеним їх руйнуванням. Характер та виразність проявів тромбоцитопенії у новонароджених із внутрішньоутробною інфекцією залежать не тільки від виду збудника, а, перш за все, від терміну гестаційного періоду в який подіяв інфекційний агент на плід.

Особливе місце в структурі причин ТПН займають також перинатальна гіпоксія (14,0 %) та імунні варіанти тромбоцитопеній (6,0 %). Для підтвердження діагнозу останніх існують методи виявлення антитромбоцитарних антитіл.

Антитромбоцитарні антитіла можуть бути алоімунної чи аутоімунної природи. При цьому аутоімунні антитіла бувають вільно циркулюючими в плазмі крові, фіксованими на аутологічних тромбоцитах і зустрічаються або окремо, або у поєднанні.

Однією із причин утворення алоімунних протитромбоцитарних антитіл є сенсибілізація матері під час вагітності такими антигенами плода, які у матері відсутні. Такі антитіла не руйнують власні тромбоцити матері, а проникаючи в циркуляторне русло плода, руйнують його тромбоцити, викликаючи тромбоцитопенію. Частота неонатальної алоімунної тромбоцитопенії складає 1-2 випадки на 2-4 тис. новонароджених.

Відомо, що у переважній більшості випадків (понад 70 %), антитіла спрямовані проти НРА — Іа антигена і утворюються у НРА — Іа негативних жінок. В популяції людей НРА — Іа позитивні — 97,4%, і 2,6% -НРА — Іа негативні. Друге місце за частою утворення посідають антитіла проти антигена НРА — 5в, який у популяції зустрічається у 20,65 % людей.

Причиною розвитку ТПН може бути і наявність протиеритроцитарних антитіл. Така тромбоцитопенія виникає у дітей, яких народжують матері, що сенсибілізовані проти групових антигенів системи резус. Факт наявності тромбоцитопенії у поєднанні із виявленням антиеритроцитарних антитіл — анти-А, анти-В чи анти-D може свідчити про спільні антигенні детермінанти на еритроцитах і тромбоцитах у плода, або фіксацію антигенних субстанцій на поверхні тромбоцитів із їх наступним руйнуванням.

Відносно ролі системи НLА у виникненні неонатальних тромбоцитопеній, то існують чіткі докази кореляції між аллоімунізацією до НРА -Іа антигенів і наявністю антигенів DR-3 та DR-52 НLА II класу.

Трансімунні (трансплацентарні) неонатальні тромбоцитопенії спостерігаються у новонароджених матерів хворих на аутоімунну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, тощо. В основі їх патогенезу лежить трансплацентарне перенесення материнських антитромбоцитарних антитіл до плода. Ризик виникнення трансімунної неонатальної тромбоцитопенії у таких випадках сягає 30-75 %.

Рідко, але можуть виявлятись ізоімунні варіанти тромбоцитопеній, їх патогенез схожий на механізм розвитку гемолітичної хвороби у новонароджених, і полягає у проникненні через плаценту тромбоцитів плода в організм матері, і у разі несумісності за антигенною структурою, імунізації з наступною реакцією відторгнення на відповідний антиген. У більшості випадків несумісність виникає за системою тромбоцитарних антигенів до РLАL антигену. Так J. Вussel еt аl. (1988) вважають, якщо в анамнезі жінки мало місце народження дитини із ізоімунною неонатальною тромбоцитопенією, то у разі наступної вагітності є потреба у визначенні титру антитіл до тромбоцитарного антигену РLАL. Поява останніх в плазмі крові вагітної і зменшення рівня тромбоцитів у пуповинній крові плода до 30 000 в 1 мм 3 диктує необхідність введення щотижня внутрішньопуповинно (під УЗД — контролем) імуноглобуліна в разовій дозі 1 г/кг маси плода.

До імунних тромбоцитопеній належать і гаптенові форми. Гаптенові тромбоцитопенії у новонароджених можуть виникати внаслідок застосування матерями в період вагітності антибіотиків, сульфаніламідів, барбітуратів, тіазидових діуретиків тощо [2, 5, 6].

Другий тип гепаринової тромбоцитопенії у новонароджених також відносять до гаптенових, оскільки у деяких новонароджених поряд із споживанням тромбоцитів до складу тромбів, утворюються неповні антигепаринові антитіла, які фіксуються на тромбоцитах. Комплекси гепарин-антигепаринове антитіло-тромбоцит спричинюють руйнування останніх, порушують мікроциркуляцію і зменшують коагуляційний потенціал крові.

Основні клінічні прояви тромбоцитопенії новонароджених – шкірні геморагії (петехіальний висип, екхімози), кровотеча (частіше мелена або внутрішньочерепні крововиливи), може бути гепатоспленомегалія, жовтяниця (табл. 2). Кровотеча обумовлена кількісною та якісною недостатністю тромбоцитарної ланки гемостазу.

Діагноз тромбоцитопенії у неонатологічній практиці у більшості випадків встановлюють за фактом зменшення кількості тромбоцитів у одиниці об’єму крові (менше 100 000/мм3) та даних материнського анамнезу з урахуванням клінічних проявів.

ОСНОВНІ КЛІНІЧНІ СИМПТОМИ ТРОМБОЦИТОПЕНІЇ
ОСНОВНІ КЛІНІЧНІ СИМПТОМИ ТРОМБОЦИТОПЕНІЇ
ОСНОВНІ КЛІНІЧНІ СИМПТОМИ ТРОМБОЦИТОПЕНІЇ
ОСНОВНІ КЛІНІЧНІ СИМПТОМИ ТРОМБОЦИТОПЕНІЇ

Материнський анамнез – тромбоцитопенія, кровотеча перед або під час вагітності, попередня спленектомія, вживання лікарських препаратів або інфекція. Зменшення кількості тромбоцитів у матері може свідчати про аутоімунні чи спадкові тромбоцитопенії. Однак диференційна діагностика різних форм тромбоцитопеній, насамперед, імунних від неімунних базується на підставі виявлення ало- або аутоімунних антитіл [1, 2, 5, 7]. В табл.3 наводяться методи, що застосовуються для виявлення антитромбоцитарних антитіл. Слід зауважити, що три перші, з сучасних позицій, є малочутливими і майже не застосовуються, а методи PFIT, ELISA, MAIPA базуються на принципі антиглобулінового тесту в різних варіаціях, є високо чутливими, але поширення їх застосування є обмеженим через дороговизну реактивів та обладнання.

МЕТОДИ ВИЯВЛЕННЯ АНТИТРОМБОЦИТАРНИХ АНТИТІЛ
МЕТОДИ ВИЯВЛЕННЯ АНТИТРОМБОЦИТАРНИХ АНТИТІЛ

Метод іммобілізації тромбоцитарних антигенів антитромбоцитарними моноклональними антитілами (MAIPA)

Для виявлення антитіл до тромбоцитів застосовують, як правило, два різні методи. Найдоступнішими та інформативними є PFIT у поєднанні із ELISA [1-3, 5].

Діагноз алоімунна тромбоцитопенія новонароджених (АІТН) встановлюють на підставі результатів дослідження сироватки матері та дитини по відношенню до тромбоцитів батька та матері. У випадку, коли сироватка матері реагує із тромбоцитами батька і не реагує із власними тромбоцитами — це свідчить про наявність алоімунних антитіл. Аналогічна активність з тромбоцитами батька буде виявлятись і в сироватці дитини. З тромбоцитами матері сироватка дитини буде ареактивною. Сироватка батька не буде реагувати ні з тромбоцитами матері, ні з власними, оскільки вона не містить антитіл і є негативним контролем (дані наведені в табл.4). Діагностика (кількість тромбоцитів менше 10 000/мм3, нема змін у коагулограммі).

ІМУНОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРИ АЛОІМУННІЙ ТП
ІМУНОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРИ АЛОІМУННІЙ ТП

У випадку коли в сироватці наявні аутоімунні антитіла до тромбоцитів, характер їх реактивності значно відрізняється від алоімунних

ІМУНОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРИ АУТОІМУННІЙ ТП
ІМУНОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРИ АУТОІМУННІЙ ТП

Позитивна реакція сироватки матері з тромбоцитами батька може свідчити про наявність в ній вільноциркулюючих протитромбоцитарних антитіл. Реактивність сироватки матері по відношенню до власних тромбоцитів свідчити за наявність в ній антитіл аутоімунного генезу. Реактивність сироватки дитини з тромбоцитами батька і матері переконує в наявності протитромбоцитарних аутоімунних антитіл. Відсутність реакції між сироваткою батька і його власними тромбоцитами, а також тромбоцитами матері є негативним контролем реакції. Треба зауважити, що у разі наявності фіксованих аутоантитіл на тромбоцитах матері сироватка батька буде давати позитивну реакцію.

Таким чином тромбоцитопенії новонароджених — є гематологічною ознакою групи різних захворювань, спільним критерієм для яких є зменшення кількості тромбоцитів в периферичній крові на тлі перебігу основного захворювання. Незважаючи на різні патогенетичні механізми виникнення тромбоцитопеній, клінічні

прояви для всіх їх форм є, в основному, однаковими, що в значній мірі і ускладнює проведення диференційного діагнозу. Застосування імуносерологічних методів дослідження дозволяє провести чітку диференційну діагностику алоімунних та аутоімунних тромбоцитопеній з іншими їх різновидами в практичній діяльності, що сприяє забезпеченню адекватного лікування.

Лікування залежить від анамнезу, патогенезу та ступеня важкості геморагічного синдрому:

1) Усунути причину тромбоцитопенії (лікування основного захворювання, препинити введення препаратів матері, які сприяли розвитку тромбоцитопенії). Лікування геморагічного синдрому – амінокапронова кислота, дицінон, андроксон, які підвищують адгезивну активність тромбоцитів і інгібують фібріноліз.

2) При АІТН – переливання сумісних антиген-негативних тромбоцитів, введення в/в імуноглобуліна-G 0,4 г/кг на добу протягом 2-5 днів. Гормонотерапія та замісне переливання крові неефективні.

3) Тромбоцитопенія при інфекціях – купування геморагічного синдрому та лікування основного захворювання. Ефективність стероїдної терапії та імуноглобуліна не підтверджена (дискусійний погляд).

4) Гормонотерапія — преднізолон – 2-3 мг/кг на добу протягом 5-7 діб, потім за схемою: 4 доби – преднізолон, 3 доби – перерва (протягом 4-6 тиж) – при трансімунніх тромбоцитопеніях.

5) Еритропоетинотерапія (рекомбінантний еритропоетин) – впливає не тількі на еритроїдний, але і на тромбоцитарний паросток кровотворення (нова можливість корегувати анемію та тромбоцитопенію інфекційного генезу).

6) Трансфузія тромбомаси при тромбоцитопеніях не показана (крім вродженої гіпопластичної ТП або важкої гострої кровотечі).

Тромбоцитопенії у неонатологічній практиці є надзвичайно актуальною проблемою і наш короткий огляд з даного питання, сподіваємося буде цікавим і корисним для лікарів практичної ланки охорони здоров`я.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Бокарев И.Н. Тромбоцитопении // Клин. медицина. — 1999. — №6. — С. 55 — 59.
  2.  Заплатников А.Л., Вирихева З.Н. Синдром тромбоцитопении в неонатологической практике // Новое в трансфузиологии. — 1997. — вып.19. — С.65 -69.
  3. Relationships between severe neonatal thrombocytopenia and. Maternal characteristics in pregancies associated with autoimmune thrombocytopenia / A.S.Valat, M.T.Caulier, P.Devos et al. // Brit. J.Haematol. — 1998. — vol.103, №2. — P.397-401.
  4.  Nathan D. Haemathology of Infancy and Childhood. – 4-th. Ed. – London, 1992. – P. 1564-1593.
  5.  Rodac B.F. Diagnotic hematology. – Philadelphia ect.:Saunders. – 1995. – 720p.
  6.  Skacel P.O., Contreas M. Neonatal alloimmune thrombocytopenia // Blood Rev. — 1989. — vol.3, №3. – P. 174-179.
  7.  Посібник з неонатології / під ред. Дж. Клоерті, Енн Старка. – Фонд Допомоги Дітям Чорнобиля, Київ, 2002. – 720с.

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти