ТРОМБОЦИТОПЕНІЇ НОВОНАРОДЖЕНИХ — СТРУКТУРА, ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА ТА СУЧАСНЕ ЛІКУВАННЯ

Н.М.Пясецька, С.М.Гайдукова*, С.В.Видиборець*

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, кафедра неонатології, кафедра гематології і трансфузіології*.

Тромбоцитопенія новонароджених (ТПН) є досить частим гематологічним синдромом у новонароджених, особливо які народилися передчасно. Частота ТПН складає майже 25 %, а у дітей, що народились хворими, або захворіли в неонатальному періоді її частота сягає 37 – 65 %. У більшості дітей (60-70 %) тромбоцитопенія супроводжується геморагічними проявами [1, 3, 6, 7].

Тромбоцитопенія новонароджених – зниження рівня тромбоцитів (PLT) менше ніж 150 000/мм3 (однак у деяких здорових новонароджених рівень тромбоцитів може бути 100 000/мм3 без клінічних ознак) [1, 3, 5, 7].

Швидкість продукування та тривалість життя PLT приблизне 6-8 діб (як у дітей та дорослих), нормальна кількість складає 150 000 – 450 000/мм3 (у середньому – 200 000/мм3). Функцію PLT відображає стандартизований час кровотечі (нормальний показник 1,5 – 5,5 хв).

Згідно існуючим уявам, усі тромбоцитопенії (ТП) розподілені на 2 великі групи в залежності від генезу (центрального або периферичного) [4].

ТП центрального походження розвиваються внаслідок порушення продукції тромбоцитів у кістковому мозку — аплазія кровотворення, спадкова (амегакаріоцитарна) тромбоцитопенічна пурпура та неефективний мегакаріоцитопоез (дефіцит вітаміну В12, фолієвої кислоти, алкогольна інтоксикація).

ТП периферичного походження є результатом підвищеного руйнування тромбоцитів – імунні ТП, анормальний розподіл (секвестрація) або надмірне споживання (ДВЗ-синдром, кровотеча).

СТРУКТУРА НЕОНАТАЛЬНИХ ТРОМБОЦИТОПЕНІЙ

Тромбоцитопенії внаслідок:

1. Внутрішньоутробних інфекцій

2. Постнатальних інфекцій

3. Перинатальної гіпоксії

4. Імунних механізмів

4.1. алоімунні:

4.1.1. несумісність за антигенами НРА — Іа

4.1.2. несумісність за антигенами НРА — 5в

4.1.3. наявність антиеритроцитарних антитіл

4.1.3.1. анти А

4.1.3.2. анти В

4.1.3.3. анти D

4.1.4. алоімунізація за наявності ДRЗ та ДR — 52 НLА антигенів II класу

4.2. аутоімунні:

4.2.1. аутоімунна тромбоцитопенічна пурпура

4.3. трансімунні

4.3.1. трансплацентарне перенесення антитромбоцитарних антитіл від матері плоду (можливо

попадання в організм дитини з молоком матери)

4.4. ізоімунні

4.4.1. проникнення через плаценту тромбоцитів плода у організм матері

4.5. гаптенові, внаслідок прийому:

4.5.1 антибіотиків, сульфаніламідів, барбітуратів, тіазидових діуретиків;

4.5.2. гепарину (II тип)

5. Уроджена мегакаріоцитарна гіпоплазія

• 6. Хромосомні аберації (трисомія 13-ї, 18-ї або 21-ї хромосоми);

• 7. Спадкові тромбоцитопенії (сімейне скорочене виживання тромбоцитів):

7.1. синдром Віскотта – Олдрича (присутність аномальних, дрібних тромбоцитів)

7.2. синдром Мея – Хеггліна (гігантські, неприродні тромбоцити з тільцями Doehle, аномальним виживанням тромбоцитів і порушеною їх продукцією).

• 8. Тромбоцитопенія після обмінної чи іншої трансфузії (кров, якій більше 24 годин, має малу кількість життєздатних тромбоцитів).

• 9. Тромбоцитопенія з фетальним еритробластозом.

Знання помилок, які зустрічаються при диференціальної діагностики ТП та розуміння її патогенезу дозволяє лікарям будувати діагностичний та лікувальний план щодо немовлят з ТП.

Основною причиною ТПН (64,8-71,8 %) є інфекційне-запальні захворювання новонароджених, а серед інших вагомих причин її виникнення слід назвати внутрішньоутробні, особливо вірусні, інфекції (7,0 –15 %). Генез тромбоцитопенії у новонароджених дітей із внутрішньоутробною інфекцією пов’язують із недостатньою продукцією тромбоцитів кістковим мозком, пригніченням мегакаріоцитарного паростка кровотворення токсинами збудника, гіперспленізмом, ДВЗ-синдромом, а також підвищеним їх руйнуванням. Характер та виразність проявів тромбоцитопенії у новонароджених із внутрішньоутробною інфекцією залежать не тільки від виду збудника, а, перш за все, від терміну гестаційного періоду в який подіяв інфекційний агент на плід.

Особливе місце в структурі причин ТПН займають також перинатальна гіпоксія (14,0 %) та імунні варіанти тромбоцитопеній (6,0 %). Для підтвердження діагнозу останніх існують методи виявлення антитромбоцитарних антитіл.

Антитромбоцитарні антитіла можуть бути алоімунної чи аутоімунної природи. При цьому аутоімунні антитіла бувають вільно циркулюючими в плазмі крові, фіксованими на аутологічних тромбоцитах і зустрічаються або окремо, або у поєднанні.

Однією із причин утворення алоімунних протитромбоцитарних антитіл є сенсибілізація матері під час вагітності такими антигенами плода, які у матері відсутні. Такі антитіла не руйнують власні тромбоцити матері, а проникаючи в циркуляторне русло плода, руйнують його тромбоцити, викликаючи тромбоцитопенію. Частота неонатальної алоімунної тромбоцитопенії складає 1-2 випадки на 2-4 тис. новонароджених.

Відомо, що у переважній більшості випадків (понад 70 %), антитіла спрямовані проти НРА — Іа антигена і утворюються у НРА — Іа негативних жінок. В популяції людей НРА — Іа позитивні — 97,4%, і 2,6% -НРА — Іа негативні. Друге місце за частою утворення посідають антитіла проти антигена НРА — 5в, який у популяції зустрічається у 20,65 % людей.

Причиною розвитку ТПН може бути і наявність протиеритроцитарних антитіл. Така тромбоцитопенія виникає у дітей, яких народжують матері, що сенсибілізовані проти групових антигенів системи резус. Факт наявності тромбоцитопенії у поєднанні із виявленням антиеритроцитарних антитіл — анти-А, анти-В чи анти-D може свідчити про спільні антигенні детермінанти на еритроцитах і тромбоцитах у плода, або фіксацію антигенних субстанцій на поверхні тромбоцитів із їх наступним руйнуванням.

Відносно ролі системи НLА у виникненні неонатальних тромбоцитопеній, то існують чіткі докази кореляції між аллоімунізацією до НРА -Іа антигенів і наявністю антигенів DR-3 та DR-52 НLА II класу.

Трансімунні (трансплацентарні) неонатальні тромбоцитопенії спостерігаються у новонароджених матерів хворих на аутоімунну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, тощо. В основі їх патогенезу лежить трансплацентарне перенесення материнських антитромбоцитарних антитіл до плода. Ризик виникнення трансімунної неонатальної тромбоцитопенії у таких випадках сягає 30-75 %.

Рідко, але можуть виявлятись ізоімунні варіанти тромбоцитопеній, їх патогенез схожий на механізм розвитку гемолітичної хвороби у новонароджених, і полягає у проникненні через плаценту тромбоцитів плода в організм матері, і у разі несумісності за антигенною структурою, імунізації з наступною реакцією відторгнення на відповідний антиген. У більшості випадків несумісність виникає за системою тромбоцитарних антигенів до РLАL антигену. Так J. Вussel еt аl. (1988) вважають, якщо в анамнезі жінки мало місце народження дитини із ізоімунною неонатальною тромбоцитопенією, то у разі наступної вагітності є потреба у визначенні титру антитіл до тромбоцитарного антигену РLАL. Поява останніх в плазмі крові вагітної і зменшення рівня тромбоцитів у пуповинній крові плода до 30 000 в 1 мм 3 диктує необхідність введення щотижня внутрішньопуповинно (під УЗД — контролем) імуноглобуліна в разовій дозі 1 г/кг маси плода.

До імунних тромбоцитопеній належать і гаптенові форми. Гаптенові тромбоцитопенії у новонароджених можуть виникати внаслідок застосування матерями в період вагітності антибіотиків, сульфаніламідів, барбітуратів, тіазидових діуретиків тощо [2, 5, 6].

Другий тип гепаринової тромбоцитопенії у новонароджених також відносять до гаптенових, оскільки у деяких новонароджених поряд із споживанням тромбоцитів до складу тромбів, утворюються неповні антигепаринові антитіла, які фіксуються на тромбоцитах. Комплекси гепарин-антигепаринове антитіло-тромбоцит спричинюють руйнування останніх, порушують мікроциркуляцію і зменшують коагуляційний потенціал крові.

Основні клінічні прояви тромбоцитопенії новонароджених – шкірні геморагії (петехіальний висип, екхімози), кровотеча (частіше мелена або внутрішньочерепні крововиливи), може бути гепатоспленомегалія, жовтяниця (табл. 2). Кровотеча обумовлена кількісною та якісною недостатністю тромбоцитарної ланки гемостазу.

Діагноз тромбоцитопенії у неонатологічній практиці у більшості випадків встановлюють за фактом зменшення кількості тромбоцитів у одиниці об’єму крові (менше 100 000/мм3) та даних материнського анамнезу з урахуванням клінічних проявів.

Материнський анамнез – тромбоцитопенія, кровотеча перед або під час вагітності, попередня спленектомія, вживання лікарських препаратів або інфекція. Зменшення кількості тромбоцитів у матері може свідчати про аутоімунні чи спадкові тромбоцитопенії. Однак диференційна діагностика різних форм тромбоцитопеній, насамперед, імунних від неімунних базується на підставі виявлення ало- або аутоімунних антитіл [1, 2, 5, 7]. В табл.3 наводяться методи, що застосовуються для виявлення антитромбоцитарних антитіл. Слід зауважити, що три перші, з сучасних позицій, є малочутливими і майже не застосовуються, а методи PFIT, ELISA, MAIPA базуються на принципі антиглобулінового тесту в різних варіаціях, є високо чутливими, але поширення їх застосування є обмеженим через дороговизну реактивів та обладнання.

Метод іммобілізації тромбоцитарних антигенів антитромбоцитарними моноклональними антитілами (MAIPA)

Для виявлення антитіл до тромбоцитів застосовують, як правило, два різні методи. Найдоступнішими та інформативними є PFIT у поєднанні із ELISA [1-3, 5].

Діагноз алоімунна тромбоцитопенія новонароджених (АІТН) встановлюють на підставі результатів дослідження сироватки матері та дитини по відношенню до тромбоцитів батька та матері. У випадку, коли сироватка матері реагує із тромбоцитами батька і не реагує із власними тромбоцитами — це свідчить про наявність алоімунних антитіл. Аналогічна активність з тромбоцитами батька буде виявлятись і в сироватці дитини. З тромбоцитами матері сироватка дитини буде ареактивною. Сироватка батька не буде реагувати ні з тромбоцитами матері, ні з власними, оскільки вона не містить антитіл і є негативним контролем (дані наведені в табл.4). Діагностика (кількість тромбоцитів менше 10 000/мм3, нема змін у коагулограммі).

У випадку коли в сироватці наявні аутоімунні антитіла до тромбоцитів, характер їх реактивності значно відрізняється від алоімунних

Позитивна реакція сироватки матері з тромбоцитами батька може свідчити про наявність в ній вільноциркулюючих протитромбоцитарних антитіл. Реактивність сироватки матері по відношенню до власних тромбоцитів свідчити за наявність в ній антитіл аутоімунного генезу. Реактивність сироватки дитини з тромбоцитами батька і матері переконує в наявності протитромбоцитарних аутоімунних антитіл. Відсутність реакції між сироваткою батька і його власними тромбоцитами, а також тромбоцитами матері є негативним контролем реакції. Треба зауважити, що у разі наявності фіксованих аутоантитіл на тромбоцитах матері сироватка батька буде давати позитивну реакцію.

Таким чином тромбоцитопенії новонароджених — є гематологічною ознакою групи різних захворювань, спільним критерієм для яких є зменшення кількості тромбоцитів в периферичній крові на тлі перебігу основного захворювання. Незважаючи на різні патогенетичні механізми виникнення тромбоцитопеній, клінічні

прояви для всіх їх форм є, в основному, однаковими, що в значній мірі і ускладнює проведення диференційного діагнозу. Застосування імуносерологічних методів дослідження дозволяє провести чітку диференційну діагностику алоімунних та аутоімунних тромбоцитопеній з іншими їх різновидами в практичній діяльності, що сприяє забезпеченню адекватного лікування.

Лікування залежить від анамнезу, патогенезу та ступеня важкості геморагічного синдрому:

1) Усунути причину тромбоцитопенії (лікування основного захворювання, препинити введення препаратів матері, які сприяли розвитку тромбоцитопенії). Лікування геморагічного синдрому – амінокапронова кислота, дицінон, андроксон, які підвищують адгезивну активність тромбоцитів і інгібують фібріноліз.

2) При АІТН – переливання сумісних антиген-негативних тромбоцитів, введення в/в імуноглобуліна-G 0,4 г/кг на добу протягом 2-5 днів. Гормонотерапія та замісне переливання крові неефективні.

3) Тромбоцитопенія при інфекціях – купування геморагічного синдрому та лікування основного захворювання. Ефективність стероїдної терапії та імуноглобуліна не підтверджена (дискусійний погляд).

4) Гормонотерапія — преднізолон – 2-3 мг/кг на добу протягом 5-7 діб, потім за схемою: 4 доби – преднізолон, 3 доби – перерва (протягом 4-6 тиж) – при трансімунніх тромбоцитопеніях.

5) Еритропоетинотерапія (рекомбінантний еритропоетин) – впливає не тількі на еритроїдний, але і на тромбоцитарний паросток кровотворення (нова можливість корегувати анемію та тромбоцитопенію інфекційного генезу).

6) Трансфузія тромбомаси при тромбоцитопеніях не показана (крім вродженої гіпопластичної ТП або важкої гострої кровотечі).

Тромбоцитопенії у неонатологічній практиці є надзвичайно актуальною проблемою і наш короткий огляд з даного питання, сподіваємося буде цікавим і корисним для лікарів практичної ланки охорони здоров`я.

ЛІТЕРАТУРА

1. Бокарев И.Н. Тромбоцитопении // Клин. медицина. — 1999. — №6. — С. 55 — 59.
2.  Заплатников А.Л., Вирихева З.Н. Синдром тромбоцитопении в неонатологической практике // Новое в трансфузиологии. — 1997. — вып.19. — С.65 -69.
3. Relationships between severe neonatal thrombocytopenia and. Maternal characteristics in pregancies associated with autoimmune thrombocytopenia / A.S.Valat, M.T.Caulier, P.Devos et al. // Brit. J.Haematol. — 1998. — vol.103, №2. — P.397-401.
4.  Nathan D. Haemathology of Infancy and Childhood. – 4-th. Ed. – London, 1992. – P. 1564-1593.
5.  Rodac B.F. Diagnotic hematology. – Philadelphia ect.:Saunders. – 1995. – 720p.
6.  Skacel P.O., Contreas M. Neonatal alloimmune thrombocytopenia // Blood Rev. — 1989. — vol.3, №3. – P. 174-179.
7.  Посібник з неонатології / під ред. Дж. Клоерті, Енн Старка. – Фонд Допомоги Дітям Чорнобиля, Київ, 2002. – 720с.