Тотальна панкреатектомія в хірургії злоякісних новоутворень підшлункової залози

Вступ

Тотальна панкреатектомія (ТПЕ) вперше була виконана T. Bilrot у 1884 р. (хоча в ряді робіт описується перша ТПЕ, яка була виконана Rockey 1940 р. (пацієнт загинув через 15 днів після опера­ції), а панкреатектомія з тривалістю життя хворого більше 5 років — Priestly в 1942 р.) [7]. Однак скла­дність операції та її несприятливі наслідки в умовах експерименту, важкі порушення усіх видів обміну, що розвивалися після її виконання у експеримента­льних тварин, необхідність постійної замісної тера­пії тривалий час стримували активність хірургів що­до видалення усієї підшлункової залози (ПЗ). Зок­рема, С.П. Федоров 1934 р. висловився негативно щодо можливостей хірургічного лікування пухлин ПЗ, заявивши, що за радикальними операціями ра­ку цього органа немає майбутнього. Madelung (1914) вважав можливість повного видалення ПЗ мінімальною, а Е. Гессе (1929) не рекомендував видаляти всю ПЗ, вважаючи що без неї життя не­можливе. На сьогодні з удосконаленням хірургічних та анестезіологічних технологій рання післяопера­ційна летальність після ТПЕ в ряді клінік становить близько 5%, впроваджені лапароскопічні та роботохірургічні ТПЕ, однак віддалені результати цих опе­рацій залишаються остаточно незадовільними, що пов’язано як із прогресуванням пухлинного процесу, так і з розвитком метаболічних ускладнень [1, 6]. Показаннями до виконання ТПЕ вважають мультицентричні чи поширені нейроендокринні пухлини, інтрадуктальні папілярні муцинозні неоплазми (ІПМН) з дифузним ураженням панкреатичної про­токи чи інвазивні форми хвороби, аденокарциному ПЗ з тотальним ураженням залози, сімейний рак ПЗ із наявністю передпухлинних уражень, метастатич­не ураження ПЗ (зокрема рак нирки), деякі варіанти ускладнених форм хронічного панкреатиту, що су­проводжуються резистентним до лікування больо­вим синдромом, особливо після перенесених рані­ше резекцій ПЗ, некроз кукси ПЗ після виконання панкреатодуоденальної резекції (ПДР) [2, 3, 4, 5]. Водночас остаточно не розроблена комплексна програма лікування цих пацієнтів в післяоперацій­ному періоді, спрямована на попередження розвит­ку метаболічних ускладнень, нутритивного дефіци­ту, покращення якості та збільшення тривалості життя хворих, що оперовані.

Мета роботи — оцінити безпосередні та віддалені результати ТПЕ, що виконана з приводу злоякісних новоутворень ПЗ.

Матеріали і методи

З 2003 по 2011 р. в Київському центрі хірур­гії захворювань печінки, жовчних шляхів та підшлу­нкової залози була виконана ТПЕ 14 хворим (паціє­нти, яким ТПЕ проведена з приводу некрозу кукси ПЗ після ПДР до дослідження не залучені). Жінок було 9, чоловіків 5, середній вік хворих становив 45,3±7,2 року. Показаннями до виконання ТПЕ були мультицентричний рак ПЗ (10 випадків, в 1 випадку діагностували змішану екзота ендокринну пухли­ну, T3N1M0-1, в 6 випадках були помірно диферен­ційовані пухлини, в 4 — низькодиференційовані), інвазивна ІПМН з тотальним ураженням головної панкреатичної протоки (1 хворий), рак шлунка з то­тальним ураженням ПЗ (1 випадок), світлоклітинний рак нирки з тотальним метастатичним ураженням ПЗ (2 випадки). 7 операцій виконані в комбінації з гастректомією (внаслідок ураження пухлинним про­цесом шлункової вени) (з них у 1 хворого з резекці­єю воротної вени, 1 — з резекцією воротної вени та резекцією печінки), 1 — з резекцією воротної вени, 1 — з нефректомією та резекцією верхньої брижової вени. Об’єм лімфаденектомії при протоковій аденокарциномі ПЗ відповідав розширеній радика­льній за СаБІеІІтапсо Veneto, 1999. Екзокринна фун­кція ПЗ оцінювалася шляхом визначення еластази-1 калу за допомогою імуноферментного аналізу ELISA з використанням двох моноклональних анти­тіл до людської еластази (ScheBo-Tech, Gissen, Germany). Стеаторею визначали за методом Ван де Камера. Лабораторними критеріями оцінки нутритивного статусу були рівень холінестерази сироват­ки, трансферин та альбумін. У всіх хворих проводи­ли визначення іонізованиого кальцію, загального кальцію, магнію, цинку, заліза, 25-гідроксивітаміну D, 1,25-дигідроксивітаміну D, вітаміну А (з викорис­танням трифлуороуксусної кислоти), вітаміну E (за методом Emmerie та Enhel), паратгормону, пухлин­них маркерів сироватки крові, фосфору сечі. Білкові фракції визначали електрофорезом на пластинах з агарозним гелем. Рівень амінокислот плазми ви­значали після депротеїнізації з сульфосаліциловою кислотою з використанням методики іонообмінної хромотографії. Концентрацію глюкози в цільній ка­пілярній та венозній крові визначали глюкозооксидазним методом. Пероральний тест толерантності до глюкози з визначенням показників глюкози капі­лярної крові проводили за стандартною схемою. Оцінку тесту толерантності до глюкози, а також по­казників глюкози крові та сечі проводили згідно з критеріями цукрового діабету (ЦД) та інших катего­рій гіперглікемії ВООЗ (1999). Рівень HbA1/HbA1c визначали методом катіонообмінної хромотографії високого тиску. Рівень С-пептиду визначали за до­помогою твердофазового хемолюмінісцентного аналізу. Добове моніторування рівня глюкози здійс­нювали за допомогою системи тривалого глюкозно­го моніторингу (CGMS — continuous glucose monitoring system) (Medtronic MINIMED). Для конт­ролю рівня глюкози крові в домашніх умовах вико­ристовували глюкометри One Touch Ultra, One Touch Ultra Easy, засновані на електрохімічному (ферментативному) методі. Оцінку показників якості життя проводили за допомогою опитувальника БР36.

Результати

Середня тривалість операції становила 410 хв, крововтрата — 1000 мл. В ранньому післяопе­раційному періоді померло 6 хворих (летальність становила 42,9%): 1 пацієнт — внаслідок некрозу кукси шлунка, 2 — гострої печінкової недостатності, 2  — тромбозів судинних трансплантатів, 1— гострої серцево-судинної недостатності (всі хворі після комбінованих операцій). Частота ранніх післяопе­раційних ускладнень становила 64,3%. Релапаротомії були виконані у 2 хворих (14,3%) : 1 — некроз кукси шлунка, 1 — абсцес черевної порожнини. Се­редній термін знаходження хворих у стаціонарі — 17 діб. Враховуючи високий відсоток несприятливих наслідків після комбінованих операцій, в подаль­шому ми відмовилися від застосування ТПЕ за не­можливості виконання ВД-резекцій на користь палі­ативних операцій (шунтування з кріоабляцією пух­лини) при протоковій аденокарциномі та комбінації ТПЕ з абляційними процедурами (нейроендокринні пухлини, метастази раку нирки, ІПМН тощо). Вико­нано 2 такі операції — ТПЕ з кріодеструкцією мета­стазів печінки (1 — змішана екзота ендокринна карцинома, 1 — метастаз раку нирки). Пацієнту з раком нирки кріодеструкція метастазу печінки була виконана як перший етап впливу на метастаз при плануванні етапної мультивісцеральної резекції, через 3 міс йому проведена атипова резекція УІІУІІІ сегментів печінки з кріоабляцією лінії резекції.

Таким чином, оцінюючи виживаність хворих 3  протоковою аденокарциномою після ТПЕ, можна зробити висновок що вона відповідає виживаності хворих з аналогічною морфологією пухлини після ПДР.

У віддаленому періоді у хворих після ТПЕ виявлені суттєві порушення усіх видів обміну.

Найбільш суттєві та тривалі були зміни в по­казниках білкового обміну. Протягом 1-го місяця після операції у всіх пацієнтів знижувалася загаль­на кількість білка, але через 3 міс цей показник майже приходив до норми. У всіх хворих значно знижувалася кількість альбумінів та збільшувався рівень грубодисперсних глобулінів, при цьому в бі­льшій мірі зростала Ь-глобулінова фракція, прогре­суюче знижувався альбуміно-глобуліновий коефіці­єнт. Незважаючи на зниження загальної кількості білка, вміст Ь-глобулинів у післяопераційному пері­оді зростав і наприкінці 1-го місяця після операції становив 30-35% тієї кількості білка, що визначала­ся у пацієнта. Аналіз наших спостережень показав, що у зв’язку з вираженою гіпопротеїнемією абсолю­тна кількість окремих фракцій може бути меншою від доопераційного рівня, тому для отримання коре­ктної інформації необхідно порівнювати показники, що відображують, яку частину загального білка ста­новила ця фракція до і після видалення ПЗ. У всіх хворих після ТПЕ спостерігали також зростання рі­вня д-глобулінів, при цьому в більшості випадків відмічали зливання Ьта д-глобулінів, що свідчило про розвиток глибоких порушень білковосинтетичної функції печінки. Порушення співвідношення біл­кових фракцій, навіть при нормалізації загального рівня білка, спостерігали і на більш пізніх строках після операції протягом тривалого терміну післяо­пераційного періоду — 6 міс, 1 рік та більше.

Зміни в білковому спектрі сироватки крові суттєво відрізнялися у хворих після ТПЕ та інших варіантів резекцій ПЗ. Так, після ПДР протягом мі­сяця спостерігалася гіпопротеїнемія, з наступним зростанням рівня білка, який через 2 міс практично не відрізнявся від доопераційного. У всіх обстеже­них хворих (у деяких навіть при нормальному рівні білка) спостерігали зміни співвідношення білкових фракцій (кількість альбумінів знижувалася, зроста­ла кількість глобулінів переважно за рахунок Ьглобулінів, але збільшувалася і кількість дта а-2 глобулінових фракцій), але у більшості хворих ці зміни зникали через 2 міс після операції. На більш пізніх строках після операції суттєву диспротеїнемію спостерігали лише у хворих із важким ступенем мальабсорбції. Після дистальної резекції (ДР) ПЗ протягом перших 2 тиж після операції визначали гіпопротеїнемію, головним чином після комбінова­них резекцій, з подальшою стабілізацією рівня біл­ка, диспротеїнемія у цих хворих була практично ві­дсутня.

При аналізі амінокислотного складу плазми у хворих після ТПЕ виявлено, що ця операція приз­водить до хронічної гіперацидемії, зокрема рівень аланіну, серину, орнітіну та аргініну суттєво підви­щувався, на відміну від хворих після ПДР та ПДР з кріоабляцією кукси ПЗ (патент на корисну модель № 35416), після яких суттєвих змін в амінокислот­ному складі крові не спостерігається. Дефіцит інсу­ліну характеризується підвищенням лейцину, ізо­лейцину та валіну та зменшенням концентрації глікогенічних амінокислот, зокрема аланіну (саме ці зміни відмічали у 3 хворих після ДР, у інших аміно­кислотний профіль був без суттєвих змін). Хоча у всіх хворих після ТПЕ відмічали зниження індексу маси тіла, описаний в літературі амінокислотний профіль при мальнутритивних станах характеризу­вався змінами інших показників, а саме: зниженням рівня всіх ессенціальних амінокислот. Крім того, у всіх хворих після ПДР також було зниження маси тіла, а зміни в амінокислотному профілі в цих гру­пах хворих були цілком різноспрямовані. Оскільки аланін та серин є субстратами для глюконеогенезу, а орнітин та аргінін беруть участь у синтезі сечови­ни, яка є вторинним продуктом печінкового глюконеогенезу , виявлені амінокислотні зміни можна пов’язати з хронічним дефіцитом глюкагону, при цьому відсутність підвищення лейцину, ізолейцину та валіну свідчить, що дефіцит інсуліну у обстеже­них хворих був помірним.

У всіх хворих після ТПЕ розвинувся ЦД, що, за класифікацією ВООЗ, належить до діабету ІІІ типу і характеризується нестабільністю з частими епізодами постпрандіальної гіперглікемії та нічними гіпоглікеміями. На відміну від інших дослідників [2, 5], нами показаний досить високий рівень судинних та неврологічних ускладнень всіх оперованих хво­рих. Особливістю перебігу ЦД після ТПЕ була більш висока частота як денних, так і нічних гіпоглікемій, ніж після інших варіантів резекцій ПЗ (ПДР, ДР). Після ТПЕ доза інсуліну, яка в середньому стано­вила 0,1 ОД/кг/год першу-другу добу після операції (в середньому 120-150 Од інсуліну за першу добу) знижувалася і через 3 тиж становила від 4 до 30 ОД/добу. С-пептид у сироватці крові у всіх хворих після ТПЕ не визначали (< 0,02 нмоль/л). У зв’язку з різкою нестабільністю ЦД нами був застосований тривалий моніторинг глікемії ОСМБ, що сумісно з даними щоденника самоконтролю забезпечує най­більш повну інформацію щодо спрямованості (що вкрай важливо для визначення епізодів прихованої глікемії), розмірів, тривалості, частоти та причин зміни глюкози крові протягом доби, дозволяючи більш адекватно оцінювати ступінь компенсації вуг­леводного обміну та проводити корекцію терапії.

Для оцінки доцільності застосування ССМБ проведена оцінка контролю глікемії у 5 хворих після ТПЕ, які проводили самоконтроль глюкози крові хоча б 8-10 разів на добу протягом 10 днів. При цьому на фоні начебто адекватної інсулінотерапії хворі знаходилися в нормоглікемічному стані лише 40% часу на добу, а часовий інтервал, при якому вони досягали суворого глікемічного контролю (до 5,5 ммоль/л до їжі та 7,5 ммоль/л через 2 год після їжі) становив < 10% на добу. Це свідчить про недо­статність існуючих методів моніторингу та корекції ЦД для щоденної підтримки нормоглікемії у цих хворих. Майже 30% часу хворі знаходилися в гіперглікемічному діапазоні з тенденцією до гіперглікемії у денні часи, що, вірогідно, було обумовлено вкла­дом гіперглікемії після їжі. Водночас близько 30% часу спостерігалися епізоди гіпоглікемії, що пере­важно мали місце у нічні години (хоча спостерігали­ся і в денні ) і не фіксувалися глюкометрами.

Усі хворі, що пройшли постійне моніторування глюкози крові за допомогою ССМБ, потребу­вали зміни схеми інсулінотерапії, зміни вуглеводно­го складу дієти та режиму введення інсуліну.

На першому етапі роботи, коли впроваджу­валися в клінічну практику схеми післяопераційного моніторингу, для корекції гіперглікемії застосовува­ли комбінацію інсулінів короткої та пролонгованої дії. Інсулінотерапія на другому етапі роботи містила застосування рекомбінантного аналогового інсуліну —  гларгіну один чи два рази на день. Оскільки гларгін менш розчинний, ніж нативний людський інсулін при фізіологічному рН, це сповільнює його абсорб­цію, наслідком чого є практично безпіковий інсулі­новий профіль. Комбінація гларгіну з короткими ін­сулінами, зокрема з інсуліном лізпро чи інсуліном аспартат на їжу допомагала попереджувати постпрандіальну гіпоглікемію після кишкової абсорбції вуглеводів. Саме ця комбінація на фоні ССМБмоніторингу дозволила досягти адекватного глікемічного контролю. Усім хворим після ТПЕ у зв’язку з ризиком нічних гіпоглікемій рекомендували підтри­мувати вечірній рівень глюкози крові > 11 ммоль/л, при важких гіпоглікеміях самі пацієнти і родичі хво­рих були навчені застосуванню глюкагону в дозі 1 мг/мл. Про ефективність застосованої терапії свід­чить показник НЬА1 — (6,7-9,2%) (на першому ета­пі роботи — 10,7-14,1%)).

Екзокринна функція ПЗ у всіх хворих після операції була практично відсутня. У той ж час ціка­вим є наявність еластази-1 калу у хворих після ТПЕ, рівень якої суттєво не змінювався протягом періоду спостереження (10,8±3,2, 14,7±3,1 та 9,8±4,2 через 3,6 та 12 міс після операції відповід­но). У всіх хворих проведена оцінка екскреції жиру з калом, що в середньому становило 17,6±5,1 г/добу. Всі ці пацієнти отримували дієту без обмеження вживання жиру (в середньому 170 г/добу) та замісну ферментну терапію (25-100 тис. Од ліпази на їжу), з корекцією інших патогенетичних ланок синд­рому мальасиміляції, аналогічно щодо хворих після ПДР. Водночас при оцінці показників нутритивного статусу хворих (альбумін, трансферин, сироваткова холінестераза) вони знаходилися за нижньою ме­жею норми як через 6, так і через 12 міс (на відміну від показників хворих, що перенесли ПДР, які нор­малізуються у ці терміни).

При оцінці показників вітамінного та мікроелементного гомеостазу через 6 міс після операції на перших етапах дослідження всіх хворих (п=4) були знижені рівні вітаміну А(520±83 ОД/л), Е(4,6±1, 2мг/л), 25-гідроксивітамінуй (23±4,5 нмоль/л), 1,25дігідроксивітаміну й (15,2±3,4 нг/л) (замісна терапія проводилася за вимогою). На другому етапі роботи, де проводилася постійна замісна терапія (4 хво­рих), показники рівня вітаміну А, Е знаходилися у межах норми у всіх пацієнтів, у 2 хворих були зни­жені показники 25-гідроксивітаміну й та 1,25дигідроксивітаміну й, незважаючи на застосовану замісну терапію. Показники цинку були знижені у всіх хворих контрольної групи (7,3 ±1,8 ммоль/л) та у 3 хворих основної групи, рівень іонізованого кальцію —     у всіх хворих контрольної групи (2,1 ±0,04 ммоль/л), 3 хворих основної групи. Визначені зміни у рівнях мікроелементів пов’язуємо з гіпоальбумінемією, яка зберігається в післяопераційному пері­оді у хворих обох груп.

У всіх хворих після ТПЕ спостерігали швид­кий розвиток неалкогольного стеатозу печінки, що має вкрай важливе значення для планування про­грами хіміотерапії, оперативних втручань на печінці. За даними нативної мультиспіральної комп’ютерної томографії (що є «золотим стандартом») в діагнос­тиці стеатозу печінки суттєве зниження печінкової аттенуації спостерігали вже через 3-6 міс після операції. При морфологічному дослідженні печінки у хворих, що померли після ТПЕ в ранні терміни післяопераційного періоду від печінкової недостат­ності, відмічали глинисто-жовтий колір печінки (гу­сяча печінка). При гістологічному дослідженні дис­трофічний процес захоплював як центральні, так і периферійні відділи часточок печінки, вся тканина печінки мала сотоподібний вигляд. Заповнені жи­ром гепатоцити зливалися, утворюючи жирові кісти, що були оточені макрофагами, лімфоцитами, плаз­матичними клітинами, нейтрофільними та еозино­фільними лейкоцитами, епітеліоїдними та гігантсь­кими клітинами. Ожиріння мало крупнокрапельний тип. У гепатоцитах відмічалося різке зниження глі­когену. У 4 хворих, що померли в ранні терміни піс­ля ТПЕ від інших причин, відмічали різний ступінь атрофії і жирової дистрофії печінкової тканини. Яд­ра гепатоцитів були темні, дещо зменшені в розмі­рах, з широкими проміжками між клітинами. В кліти­нах відмічали явища мутного набухання у вигляді нечіткості границь. Накопичення жиру в гепатоцитах починалося з периферичних частин часточок і роз­повсюджувалося до центру, наближаючись до кола центральних вен, ожиріння було за дрібнокрапельним типом. Хворі загинули рано, тому дистрофічний процес не розповсюджувався на всю часточку.

В терміни від 3 до 6 міс після операції (4 хворих, біопсія печінки) у всіх хворих спостерігали стеатоз ІІІ ступеня та стеатогепатит, із балонною дистрофією гепатоцитів, портальним та лобулярним запаленням в 3-й зоні ацинусу, тканина печінки мала стільниковоподібний вигляд, ожиріння було за крупнокрапельним типом.

З  метою оцінки ефективності моніторингу та терапії хворих після ТПЕ проведена оцінка показни­ків якості життя через 8 -12 міс після перенесеного оперативного втручання. При визначенні показників якості життя (опитувальник БР-36) на першому ета­пі роботи, де проводилося впровадження в клінічну практику програм моніторінгу та лікування постпанкреатектомічних порушень (після ТПЕ — 4 хворих, ПДР — 10 хворих, всі пацієнти оперовані з приводу злоякісних новоутворень, без ознак рецидиву пух­линного процесу) визначено зниження параметрів якості життя як за показниками фізичного, так і пси­хічного компонентів здоров’я в обох групах пацієн­тів у порівнянні з доопераційними показниками, при цьому зміни більш суттєві у хворих після ТПЕ (р<0,01). При аналізі показників якості життя хворих після ТПЕ (п=4) та ПДР (п= 8) на другому етапі ро­боти на строках 6 8 міс після операції суттєвої різниці між показниками якості життя між хворими обох груп не виявлено, хоча показники як фізично­го, так і психічного здоров’я були знижені у порів­нянні з доопераційними значеннями.

Висновки

ТПЕ — операція, що супроводжується висо­кою частотою післяопераційних ускладнень та ле­тальності, важкими метаболічними порушеннями, які частково підлягають корекції при застосуванні комплексної замісної терапії. Ця операція має вико­нуватися за суворими показаннями (як онкологіч­ними, так і психологічними — зміна стилю та образу життя в післяопераційному періоді, необхідність постійної замісної терапії) у визначеного континген­ту хворих. Виконання симультанних операцій (резе­кція печінки, воротної вени) підвищує число післяо­пераційних ускладнень та летальність, що обумов­лює доцільність застосування абляційних техноло­гій, переважно у хворих з непротоковими пухлина­ми ПЗ (рак нирки, нейроендокринні пухлини, ІПМН тощо) чи виконання паліативних оперативних втру­чань.

Література

1. Casadei R., Ricci C., Monari F. et al ( 2010) Clinical outcome of patients who underwent total pancreatectomy. Pancreas, 39(4): 546-547.
2. Crippa S., Tamburrino D., Partelli S. et al. (2011)Total pancreatectomy: indications, different timing, and perioperative and long-term outcomes, Surgery, 149 (1): 79-86.
3. Heidt D., Burant C., Simeone D. (2007) Total pancreatectomy: indications, operative technique, and postoperative sequelae. J Gastrointest Surg., 11 (2): 209-216.
4. Müller M., Friess H., Kleeff J. et al. (2007) Is there still a role for total pancreatectomy? Ann Surg., 246 ( 6): 966-975.
5. Parsaik A., Murad M., Sathananthan A. et al. (2010) Metabolic and target organ outcomes after total pancreatectomy: Mayo Clinic experience and meta­analysis of the literature. Clin Endocrinol (Oxf), 73 (6): 723-731.
6. Reddy S.,Wolfgang C.L., Cameron J.L . et al. (2009) Total pancreatectomy for pancreatic adenocarcinoma: evaluation of morbidity and long­term survival. Ann. Surg., 250 (2.): 282-287.
7. Siquini W. (2009) Surgical treatment of pancreatic disease, Springer, 516 p.