Стероид-индуцированный сахарный диабет: этиология, факторы риска, лечение

Автор: Триголосова И.В. ( ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»)

Глюкокортикостероиды (ГКС) широко применяются практически во всех областях медицины. В большинстве случаев ГКС используются для кратковременного лечения (в среднем менее 5 дней): при хронических обструктивных заболеваниях легких, обострении подагры, в химиотерапии, при бактериальном менингите и во многих других случаях. В качестве постоянного или длительного лечения (в 22% случаев – более 6 мес., а в 4,3% случаев – более 5 лет) ГКС применяются при таких заболеваниях, как идиопатическая интерстициальная пневмония, гиперчувствительный пневмонит и саркоидоз, аутоиммунные и неврологические заболевания, воспалительные заболевания кишечника, заболевания кожи [1]. Терапия ГКС широко представлена в трансплантологии. Однако, кроме основного противовоспалительного и иммуносупрессивного действия, лечение ГКС ассоциировано с различными побочными эффектами, среди которых наиболее часто встречаются артериальная гипертензия, остеопороз и сахарный диабет (СД).

Стероид-индуцированный СД (ССД) – это состояние, характеризующееся увеличением уровня глюкозы в крови, связанное с экзогенным введением ГКС у пациентов, в анамнезе которых отсутствует СД 2-го типа. Критерии диагностики ССД и СД 2-го типа не отличаются.

Факторами риска развития ССД являются ожирение, генетическая предрасположенность к СД 2-го типа, гестационный СД в анамнезе, синдром поликистозных яичников, наличие ранних нарушений углеводного обмена (НУО) [2]. Также риск развития НУО на фоне терапии ГКС зависит от дозы и длительности терапии. Например, было показано, что среди 11 855 пациентов, получающих терапию ГКС, риск развития СД возрастал в 3,02, 5,82 и 10,35 раза в условиях приема гидрокортизона 50, 100, 120 мг соответственно [3, 4].

Распространенность ССД на фоне терапии ГКС превышает популяционную и составляет 12,7% у больных системной красной волчанкой, 14,7% у пациентов с респираторными заболеваниями, 23,5% – с заболеваниями кожи [5, 6]. В исследовании Donihi et al. было показано, что у 54% госпитализированных пациентов, у которых по разным причинам применялось лечение преднизолоном в дозе 40 мг не менее 2-х дней, более чем однократно наблюдались эпизоды гипергликемии [7].

Механизм развития ССД – многокомпонентный процесс. Рецепторы к ГКС обнаружены практически во всех клетках организма. Действие ГКС на клетки гипоталамуса, в частности активация нейропептида Y, ведет к увеличению аппетита [8]. Воздействие ГКС на рецепторы преадипоцитов повышает дифференцировку последних в адипоциты, что и определяет увеличение количества жировой ткани. Однако ГКС по-разному влияют на периферическую и висцеральную жировую ткань, определяя типичную картину висцерального ожирения при эссенциальной артериальной гипертонии (ЭГ) [9]. Увеличение уровня свободных жирных кислот, в избытке продуцируемых висцеральным жиром, обеспечивает потенцирование инсулинорезистентности (ИР), липотоксичности, замедление метаболизма инсулина в печени, с одной стороны. С другой стороны, усиление катаболических процессов (протеолиза и липолиза) в периферических тканях ведет к высвобождению большого количества субстратов для глюконеогенеза в печени. А активизация ферментов глюконеогенеза и повышение секреции глюкагона ведут к усилению глюконеогенеза и расщеплению гликогена. Это в совокупности обеспечивает повышение продукции глюкозы печенью. Снижение утилизации глюкозы в периферических тканях и подавление синтеза инсулина на фоне применения ГКС также являются причинами повышения уровня глюкозы в крови. Снижение секреции инсулина может быть связано как с прямым повреждающим эффектом ГКС на β-клетки поджелудочной железы, так и со снижением активности глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) (рис. 1) [10–13].

Эффекты ГКС в отношении вышеописанных механизмов развития СД могут различаться в зависимости от дозы и длительности их применения. Например, в одном из исследований было показано, что высокие дозы преднизолона (75 мг), введенные однократно, подавляли секрецию инсулина, в то время как длительное использование преднизолона 30 мг в течение 15 дней приводило к увеличению ИР без повреждения секреторной способности b-клеток [14]. В другом исследовании, проведенном в 2011 г. Hansen et al., показано, что на фоне введения ГКС увеличивается уровень глюкагона, при этом изменения элиминации глюкозы и секреции инсулина не происходит [15].

НУО на фоне терапии ГКС проявляются, прежде всего, повышением постпрандиального уровня гликемии, в то время как уровень глюкозы натощак, как правило, остается без изменений. Например, в исследовании влияния терапии ГКС на суточный ритм гликемии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких было обнаружено, что через 8 ч после утреннего введения 20 мг преднизолона происходит увеличение уровня глюкозы как у лиц с нормогликемией, так и у больных СД 2-го типа (рис. 2) [14, 16].

Лечение

Ввиду того что ГКС могут вводиться в различных режимах, дозах и формах, время проявления гипергликемии может варьировать. Например, введение преднизолона однократно утром будет приводить к увеличению уровня гликемии в полдень и вечером, в то время как в течение ночи и утром уровень глюкозы крови будет нормальным. В связи с этим для данного способа лечения рекомендуется исследование уровня глюкозы перед обедом и перед ужином, а терапия не должна вызывать сахароснижающего эффекта в ночные и утренние часы в целях предотвращения гипогликемии.

Несмотря на высокую распространенность СД при ЭГ и в условиях лечения ГКС, единые подходы к диагностике и терапии до сих пор не разработаны.

Например, Burt et al. рекомендуют ранний контроль гликемии – через 8 ч – после начала терапии преднизолоном [17]. По рекомендациям Канадской диабетологической ассоциации мониторинг уровня гликемии необходимо проводить через 48 ч после начала терапии ГКС [18].

Диабетологическая ассоциация Великобритании рекомендует проводить контроль уровня глюкозы в крови не менее 1 р./сут, желательно перед обедом или ужином или, в качестве альтернативы, спустя 1–2 ч после обеда или ужина. В том случае, если уровень глюкозы не превышает 12 ммоль/л, более частый контроль гликемии и инициация терапии не рекомендуются. Если же уровень глюкозы превышает 12 ммоль/л, то проводится мониторинг гликемии 4 р./сут: перед каждым основным приемом пищи и на ночь. В ситуации, когда уровень глюкозы за сутки дважды превышает 12 ммоль/л, пациенту выставляется диагноз ССД [19].

Профилактика и своевременное лечение ССД являются важными компонентами алгоритма лечения пациентов, получающих терапию ГКС, особенно в тех случаях, когда идет речь о необходимости постоянной терапии. Как и при СД 2-го типа, первым шагом в улучшении гликемического контроля является изменение образа жизни – выполнение необходимых диетических рекомендаций и увеличение физических нагрузок. Повышение аппетита на фоне применения ГКС делает малоосуществимым соблюдение диеты, а физические ограничения вследствие тяжести основного заболевания (например, при заболеваниях легких или поражениях костно-суставной системы) не позволяют увеличить физические нагрузки. В связи с этим медикаментозная терапия ССД становится основным компонентом лечения. Учитывая увеличение гликемии в постпрандиальном периоде и нормализацию показателей глюкозы крови в ночные и утренние часы, сахароснижающая терапия должна быть направлена на достижение нормогликемии в постпрандиальном периоде и не приводить к гипогликемии в ночное и утреннее время.

В 2001 г. было установлено, что терапия метформином и тиазолидиндионом (пиоглитазоном) не приводит к улучшению гликемического контроля у больных с СД, развившимся на фоне лечения ГКС. В то же время троглитазон (другой препарат из группы тиазолидиндионов) улучшал показатели гликемии за счет увеличения клиренса глюкагона [20].

Препараты сульфонилмочевины, особенно постпрандиальные регуляторы уровня глюкозы, также могут использоваться для лечения ССД, однако необходимо помнить о том, что препараты пролонгированного (суточного) действия также могут инициировать развитие гипогликемии, особенно в случае нерегулярного приема пищи [20].

Традиционные и интенсифицированные (базал-болюсные) схемы инсулинотерапии позволяют обеспечивать гибкий режим контроля гликемии, однако могут приводить к развитию гипогликемии в ночные часы [17]. Именно поэтому в случае необходимости применения инсулинотерапии целесообразно введение инсулина средней продолжительности действия утром и короткого (или ультракороткого) действия перед приемом пищи.

В 2007 г. впервые было обнаружено, что коррекция гипергликемии при вторичном СД препаратами ГПП-1 более эффективна, чем при СД 2-го типа [21]. Известно, что агонисты ГПП-1 снижают продукцию глюкозы печенью и увеличивают постпрандиальную секрецию инсулина [22, 23]. В исследовании, проведенном в 2011 г., обнаружено, что введение агонистов ГПП-1 пациентам, получающим терапию ГКС, ведет к восстановлению чувствительности к инсулину, подавляет постпрандиальную секрецию глюкагона, что в итоге предотвращает развитие НУО [24].

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), широко использующиеся в терапии СД 2-го типа, также чрезвычайно интересны для лечения ГКС-индуцированной гипергликемии, т.к. обладают постпрандиальным сахароснижающим действием и предотвращают кардиометаболические нарушения. В 2014 г были опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования эффективности применения ДПП4 ингибитора cитаглиптина для предотвращения развития НУО на фоне терапии ГКС. Участники в течение 14 дней получали терапию преднизолоном 30 мг в сочетании с ситаглиптином/плацебо. По результатам этого исследования было обнаружено увеличение секреции инсулина на фоне терапии ситаглиптином, однако значимого положительного эффекта, а именно предотвращения НУО, получено не было, что, вероятно, связано с крайне ограниченным сроком исследования [25]. У пациентов с подтвержденным СД, получающих терапию ГКС, ситаглиптин показал высокую эффективность в снижении уровня гликированного гемоглобина и веса, что позволяет рекомендовать его для лечения ССД [18, 26].

Широкое применение ГКС и высокая распространенность СД на фоне терапии ГКС, различия в патогенезе ССД и СД 2-го типа диктуют необходимость создания четких алгоритмов диагностики и лечения данных заболеваний.

Своевременная патогенетически оправданная профилактика и адекватное лечение позволяют предотвратить развитие микро- и макрососудистых осложнений, ведущих к ранней инвалидизации и смерти.

Литература

1. Fardet L., Peterson I., Nazareth I. Prevalence of long-term oral glucocorticoid prescriptions in the UK over the past 20 years // Rheumatology. 2011. Vol. 50 (11). P. 1982–1990.
2. Kim S.Y., Yoo C.G., Lee C.T. et al. Incidence and risk factors of steroid-induced diabetes in patients with respiratory disease // J Korean Med Sci. 2011. Vol. 26. P. 264–267.
3. Gulliford M.C., Charlton J., Latinovic R. Risk of diabetes associated with prescribed glucocorticoids in a large population // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 2728–2729.
4. Gurwitz J.H., Bohn R.L., Glynn R.J., Monane M., Mogun H., Avorn J. Glucocorticoids and the risk for initiation of hypoglycemic therapy // Arch Intern Med. 1994. Vol. 154. P. 97–101.
5. Papang R., John A.S., Abraham S., Rao P.S. A study of steroid-induced diabetes mellitus in leprosy // Indian J Lepr. 2009. Vol. 81. P. 125–129.
6. Ha Y., Lee K.H., Jung S. et al. Glucocorticoid-induced diabetes mellitus in patients with systemic lupus erythematosus treated with high-dose glucocorticoid therapy // Lupus. 2011. Vol. 20. P.1027–1034.
7. Donihi A.C., Raval D., Saul M. еt al. Prevalence and predictors of corticosteroid-related hyperglycemia in hospitalized patients // Endocr Pract. 2006. Vol. 12. P. 358–362.
8. White B.D., Dean R.G., Edwards G.L. et al. Type II corticosteroid receptor stimulation increases NPY gene expression in basomedial hypothalamus of rats // Am. J. Physiol. 1994. Vol. 266 (5 Pt 2). P. 1523–9
9. Seckl J.R., Morton N.M., Chapman K.E., Walker B.R. Glucocorticoids and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in adipose tissue // Recent Prog. Horm. Res. 2004. Vol. 59. P. 359–393.
10. Linssen M.M., van Raalte D.H., Toonen E.J. et al. Prednisolone-induced beta cell dysfunction is associated with impaired endoplasmic reticulum homeostasis in INS-1E cells // Cell Signal. 2011. Vol. 23. P. 1708–1715.
11. Cadoudal T., Leroyer S., Reis A.F. et al. Proposed involvement of adipocyte glyceroneogenesis and phosphoenolpyruvate carboxykinase in the metabolic syndrome // Biochimie. 2005. Vol. 87. P.27–32.
12. Raalte D.H. van, Ouwens D.M., Diamant M. Novel insights into glucocorticoid-mediated diabetogenic effects: towards expansion of therapeutic options? // Eur J Clin Invest 2009. Vol. 39. P.81–93.
13. Weinstein S.P., Wilson C.M., Pritsker A., Cushman S.W. Dexamethasone inhibits insulin-stimulated recruitment of GLUT4 to the cell surface in rat skeletal muscle // Metabolism. 1998. Vol. 47. P.3–6.
14. Raalte D.H. van, Nofrate V., Bunck M.C. et al. Acute and 2-week exposure to prednisolone impair different aspects of beta-cell function in healthy men // Eur J Endocrinol. 2010. Vol. 162. P.729–735.
15. Hansen K.B., Vilsbøll T., Bagger J.I. et al. Reduced glucose tolerance and insulin resistance induced by steroid treatment, relative physical inactivity, and high-calorie diet impairs the incretin effect in healthy subjects // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2010. Vol. 95 (7). P.3309–3317, 53.
16. Clore J.N., Thurby-Hay L. Glucocorticoidinduced hyperglycemia // Endocr. Pract. 2009. Vol. 15. P. 469–474.
17. Burt M.G., Roberts G.W., Aguilar-Loza N.R. et al. Continuous monitoring of circadian glycemic patterns in patients receiving prednisolone for COPD // J Clin. Endocrinol. Metab. 2011. V. 96. P.1789–1796.
18. Canadian Diabetes Association 2013 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada // Can J Diabetes. 2013. V. 37(1). P. 1–212.
19. Management of Hyperglycaemia and Steroid (Glucocorticoid) Therapy // JBDS. October 2014. www.diabetologists-abcd.org.uk/JBDS/JBDS.htm.
20. Morita H., Oki Y., Ito T., Ohishi H. et al. Administration of troglitazone, but not pioglitazone, reduces insulin resistance caused by short-term dexamethasone (DXM) treatment by accelerating the metabolism of DXM // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P. 788–789.
21. Ritzel R.A., Kleine N., Holst J.J. et al. Preserved GLP-1 effects in a diabetic patient with Cushing’s disease // Exp. Clin. Endocrinol Diabetes. 2007. Vol. 115. P. 146–15.
22. Cervera A., Wajcberg E., Sriwijitkamol A. et al. Mechanism of action of exenatide to reduce postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 294. P.846–852.23. Zheng D., Ionut V., Mooradian V. et. al. Exenatide sensitizes insulin-mediated whole-body glucose disposal and promotes uptake of exogenous glucose by the liver // Diabetes. 2009. Vol. 58. P.352–359.
23. Van Raalte D.H., Van Genugten R.E., Linssen M.M. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment prevents glucocorticoid-induced glucose intolerance and islet-cell dysfunction in humans // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. P. 412–417
24. Van Genugten R.E., van Raalte D.H., Muskiet M.H. et al. Does dipeptidyl peptidase-4 inhibition prevent the diabetogenic effects of glucocorticoids in men with the metabolic syndrome? A randomized controlled trial // European Journal of Endocrinology. 2014. Vol. 170. P. 429–439.
25. Katsuyama H., Sako A., Adachi H. et al. Effects of 6-Month sitagliptin treatment on metabolic parameters in diabetic patients taking oral glucocorticoids: a retrospective cohort study // 2015. Vol. 7. (6). P. 479–484.