Спастическая абдоминальная боль в клинической практике

Препарат Спазмалгон («БорИагта», Болгария) с абдоминаль­ной болью спастического происхождения. Острая абдоминальная боль. Патофизиологические механизмы развития спастической висцеральной боли. Регуляция моторной функции ЖКТ. Механизмы сокращения и расслабления глад­ких мышц. Клиническая характеристика спастической аб­доминальной боли. Купирование спастической абдоминальной бо­ли: Спазмалгон.

Щербак И. Б.,Редакция «Украинского медицинского журнала»

Резюме. Ведущую роль в структуре абдоминального болевого синдрома играет спа­стическая боль при различной патологии желудочно-кишечного тракта, являющаяся одним из наиболее частых поводов для вызова скорой медицинской помощи и госпи­тализации пациентов в хирургические и терапевтические отделения. При отсутствии необходимости экстренного хирургического вмешательства основным способом купи­рования спастической абдоминальной боли (как органического, так и функционального генеза) является введение анальгетиков и спазмолитических средств. В настоящее время с этой целью все чаще применяют комбинированные препараты, обеспечиваю­щие быстрое и эффективное обезболивание и устранение спазма гладких мышц. При­мером такой комбинации является препарат Спазмалгон («БорИагта», Болгария), ши­роко применяющийся во многих странах мира для лечения пациентов с абдоминаль­ной болью спастического происхождения.

Актуальность проблемы

Острую абдоминальную боль рассматри­вают как ургентную ситуацию: хирургическая оцен­ка этого распространенного в клинической практи­ке симптома необходима для опровержения или подтверждения острой хирургической патологии. В США из 5-10 млн человек, ежегодно обращаю­щихся за медицинской помощью с жалобами на острую боль в животе, у 40% диагностируют при­знаки острого живота. В то же время у каждого четвертого отмечают «функциональную», или «не­специфическую» абдоминальную боль (Бабак О.Я., 2006).

Следует отметить, что функциональные расстройства (ФР) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) чрезвычайно распространены в популяции: у 20-30% населения земного шара отмечают те или иные их проявления. При этом большинство ФР сопровождается гиперкинетическими реакция­ми гладких мышц и развитием спазма (Вейн А.М. (ред.), 2000; Белоусова Е.А., 2002). По данным Э.П. Яковенко и соавторов (2009), почти у полови­ны всех больных гастроэнтерологического профи­ля (в том числе с органической патологией органов пищеварения) отмечают симптомы гипермоторной, и в первую очередь — спастической, дискинезии гладких мышц ЖКТ.

Нередко спазм гладких мышц при ФР ЖКТ является ведущим проявлением заболевания и главной причиной боли. Так, функциональная дисфагия, функциональная боль за грудиной, пилороспазм, кишечные дисфункции (синдром раз­драженного кишечника, функциональная диарея, функциональный запор, функциональная абдоми­нальная боль) в большинстве случаев проявляют­ся нарушением кишечного транзита и спастиче­ской болью в животе.

Нарушение эвакуации желчи и растяжение желчного пузыря (ЖП) при ФР его работы также сопровождается абдоминальной болью спастиче­ского характера. Среди факторов, способствую­щих развитию дисфункции ЖП, существует и ряд специфических причин (генетически обусловлен­ная патология гладких мышц ЖП, дискоординация работы ЖП и пузырного или общего желчного про­тока, воспалительные изменения стенки ЖП и др.) (Белоусова Е.А., 2002).

По данным А.А. Ильченко (2004), 85-90% всех нарушений функции желчевыводящей систе­мы возникает в результате развития органической билиарной патологии. При этом основными причи­нами боли являются спазм гладких мышц, перерастяжение стенки ЖП и желчных протоков в ре­зультате развития билиарной гипертензии, меха­ническое раздражение стенки ЖП и протоковой системы билиарным сладжем или конкрементом.

Тесная анатомо-функциональная взаимо­связь билиарной системы и гастропанкреатодуоденальной зоны обусловливает смешанный харак­тер боли при билиарной патологии. Так, дисфунк­ция сфинктера печеночно-поджелудочной ампулы (сфинктера Одди) проявляется симптомами пора­жения билиарного тракта, поджелудочной железы или обоими симптомокомплексами. Нарушения работы сфинктерного аппарата также могут быть вызваны органическими нарушениями (стенозом сфинктера Одди или дистальной части общего желчного протока после холецистэктомии, опухо­лью большого дуоденального (Фатерова) соска).

Спастическая абдоминальная боль при ор­ганической патологии ЖКТ (пилороспазм при яз­венной болезни, спазм шейки ЖП при желчнока­менной болезни и др.) имеет вторичный характер и усугубляет болевой синдром, вызванный основ­ным деструктивным, воспалительным или нео­пластическим процессом (Белоусова Е.А., 2002).

Таким образом, в симптомокомплексе раз­личных заболеваний ЖКТ спастическая висце­ральная боль является ведущим клиническим проявлением органической и/или функциональной патологии.

Патофизиологические механизмы развития спастической висцеральной боли

В формировании абдоминальной боли участвуют висцеральные болевые рецепторы (ноцицепторы) и окончания чувствительных нерв­ных волокон. Висцеральные ноцицепторы вклю­чают:

• высокопороговые механорецепторы (находятся в сердце, пищеводе, бронхах, желче­выводящих путях, тонкой и толстой кишке, моче­точнике, мочевом пузыре, матке), которые реаги­руют только на выраженный стимул (например чрезмерное сокращение и спазм полых органов), формируя острую боль;
• ноцицепторы «интенсивности» (находятся в сердце, пищеводе, толстой кишке, мочевом пузыре), возбуждающиеся в ответ на слабые механические стимулы;
• «немые», или «молчащие», ноцицепторы, которые активизируются только при по­вреждении клеток в результате воспаления, ише­мии, некроза и обусловливают длительную диф­фузную боль (Баранская Е.К., 2009; Яковенко Э.П. и соавт., 2009).

Болевые рецепторы локализуются в мы­шечной и серозной оболочке стенок полых органов и капсуле паренхиматозных органов брюшной по­лости. Брыжейка и париетальная брюшина также обладают чувствительностью к болевым стиму­лам, тогда как висцеральная брюшина и большой сальник ее лишены (Яковенко Э.П. и соавт., 2009).

Истинно висцеральная боль возникает при возбуждении ноцицепторов в результате растяже­ния стенки полого органа (в комбинации с сокра­щением его гладких мышц) или капсулы паренхи­матозного органа, натяжении брыжейки, сосуди­стых нарушениях. Таким образом, по механизму развития выделяют: спастическую (обусловленную спазмом гладких мышц ЖКТ), дистензионную (свя­занную с гипомоторной дискинезией гладких мышц и растяжением полого органа), перитонеальную (в основе которой лежит натяжение капсулы или висцерального листка брюшины) и сосудистую висцеральную боль (Садовникова И.И., 2009; Яко­венко Э.П. и соавт., 2009).

Сообщение о ноцицептивном раздражении, воспринятое болевыми рецепторами, передается по различным каналам периферической нервной системы (в большинстве случаев проводниками висцеральной боли являются немиелинизированные С-волокна малого диаметра, обладающие низкой скоростью проведения импульса, при раз­дражении которых ощущается отсроченная тупая диффузная жгучая длительная боль) и затем об­рабатывается в центральной нервной системе сложным нейрофизиологическим комплексом, включающим как специфические, так и неспеци­фические механизмы (Лиманский Ю.П., 1986; Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., 2002; Хвисюк А.Н., Федоренко Н.А., 2007; Баранская Е.К., 2009).

Регуляция моторной функции ЖКТ

Моторная функция ЖКТ контролируется многочисленными регулирующими влияниями со стороны центральной и периферической нервной системы, а также большой группой желудочно­кишечных пептидов и биоактивных молекул, дей­ствующих на уровне подслизистого (Мейснеровского) и межмышечного (Ауэрбаховского) нервных сплетений ЖКТ. Все компоненты этой системы поддерживают равновесие между стимулирующи­ми и ингибирующими импульсами, что способству­ет поддержанию нормального тонуса и сократи­тельной активности гладких мышц.

Вегетативная нервная система (внешняя иннервация двигательной функции ЖКТ) оказыва­ет разнонаправленное сбалансированное дей­ствие: парасимпатическая стимуляция вызывает сокращение, симпатическая — расслабление гладких мышц. Таким образом, усиление парасим­патических или ослабление симпатических влия­ний способствует нарушению двигательной функ­ции ЖКТ. Наличие интрамуральных нейронов в межмышечном сплетении (внутренняя иннерва­ция) позволяет осуществлять автономный кон­троль двигательной активности ЖКТ (Белоусова Е.А., 2002; Садовникова И.И., 2009).

Немаловажную роль в развитии спастиче­ской абдоминальной боли играет нарушение ба­ланса нейротрансмиттеров и регуляторных пепти­дов, контролирующих основные кишечные функ­ции.

Серотонин, активирующий несколько под­типов рецепторов (наиболее изучены 5-НТ₃ и 5НТ₄), играет существенную роль в регуляции мо­торики ЖКТ, вызывая диаметрально противопо­ложные эффекты. Так, его связь с рецепторами 5НТ₃ способствует расслаблению, с 5-НТ₄ — со­кращению мышечного волокна.

Определенная роль в регуляции моторной функции кишечника отводится эндогенным опиа­там: при связывании их с ^и б-опиоидными ре­цепторами миоцитов происходит стимуляция, а с крецепторами — замедление моторики ЖКТ.

Субстанция Р (группа тахикининов), связы­ваясь с рецепторами миоцитов, повышает мотор­ную функцию последних за счет прямой активации и выделения ацетилхолина.

Соматостатин может как стимулировать, так и ингибировать интрамуральные нейроны, что приводит к аналогичным изменениям моторики.

Непосредственное влияние полипептида мотилина на рецепторы мышечных клеток повы­шает тонус нижнепищеводного сфинктера, ускоря­ет опорожнение желудка и усиливает сократи­тельную активность толстого кишечника.

Вазоактивный интестинальный пептид (преимущественная область секреции — подслизистое и межмышечное сплетения в толстом ки­шечнике) способствует расслаблению мышц ниж­непищеводного сфинктера, фундальной части же­лудка, толстой кишки (Белоусова Е.А., 2002; Ивашкин В.Т. (ред), 2003; Садовникова И.И., 2009).

Таким образом, патогенез гладкомышечно­го спазма, независимо от уровня поражения, обу­словлен нарушением взаимодействий между больным органом-мишенью и регуляторными си­стемами, поскольку любой висцеральный орган и весь ЖКТ в целом находятся под контролем мно­гочисленных регулирующих влияний (Белоусова Е.А., 2002).

Механизмы сокращения и расслабления глад­ких мышц

Состояние сократительного аппарата глад­комышечных клеток находится в прямой зависи­мости от ионного состава, где главенствующую роль играют ионы кальция (Са²+). Повышение их концентрации в цитоплазме миоцитов сопровож­дается сокращением, а снижение — релаксацией мышечного волокна.

Транспорт ионов Са²⁺ через клеточные мембраны осуществляется посредством специ­альных кальциевых, или медленных, каналов, ко­торые представлены встроенными в мембрану клетки макромолекулярными белками, содержа­щими рецепторы, распознающие ионы Са²+. В ре­гуляции транспорта ионов Са²+ участвует ряд нейрогенных медиаторов — ацетилхолин, катехо­ламины (норадреналин), серотонин, холецистокинин, мотилин и др. Так, связывание ацетилхолина с М-холинорецепторами способствует открытию натриевых каналов и вхождению ионов натрия в клетку, что сопровождается деполяризацией мем­браны и открытием потенциалзависимых кальцие­вых каналов, через которые ионы Са²⁺ поступают в клетку. Взаимодействуя с цитоплазматическим кальцийсвязывающим белком кальмодулином, они активируют киназу легких цепей двигательного белка миозина. Последняя отщепляет фосфорный остаток от молекулы аденозинтрифосфорной кис­лоты, связанной с волокнами миозина. Благодаря этому миозин приобретает способность к взаимо­действию с другим двигательным белком — акти­ном. В результате между актином и миозином устанавливаются «молекулярные мостики», бла­годаря которым они «сдвигаются» по отношению друг к другу, что приводит к укорочению клетки.

Одним из условий, необходимых для со­кращения мышечного волокна, является высокая активность фермента фосфодиэстеразы, которая участвует в расщеплении циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), молекулы которых снижают содержание ионов Са²⁺ в цитоплазме и тем самым способствуют снижению сократительной активно­сти клетки (Ивашкин В.Т. (ред), 2003; Яковенко Э.П. и соавт., 2009).

Основной механизм снижения тонуса и со­кратительной активности гладких мышц зависит от импульсов со стороны симпатической нервной си­стемы и стимуляции норадреналином а₁адренегических рецепторов наружной мембраны миоцитов, что приводит к открытию быстрых ион­ных каналов, утечке положительно заряженных ионов из клетки и ее гиперполяризации. В услови­ях нарастания мембранного потенциала медлен­ные кальциевые каналы прекращают функциони­ровать, концентрация цитозольного Са²⁺ резко па­дает и наступает релаксация мышечного волокна.

Клиническая характеристика спастической аб­доминальной боли

Классическое проявление висцеральной абдоминальной боли — колика (греч. коНкё — ки­шечная болезнь) — характеризуется схваткооб­разной болью в животе высокой интенсивности, при которой периоды нарастания боли чередуются со «светлыми промежутками». Во время очеред­ной «схватки» интенсивность боли быстро нарас­тает, затем наступает «плато» — период, когда выраженность боли максимальна по интенсивно­сти (продолжается от 15 мин до нескольких часов), после чего боль постепенно стихает. Между при­ступами болевые ощущения полностью отсут­ствуют (Губергриц Н.Б., 2010).

Коликообразная боль, как правило, харак­теризуется высокой интенсивностью. На высоте боли пациенты беспокойны, часто меняют поло­жение тела, мечутся либо принимают вынужден­ную позу, стараясь найти положение, которое уменьшит страдания.

При чрезмерной интенсивности импульса (например при прохождении камня) или анатоми­ческом повреждении органа (например ущемлении кишки) возникает иррадиирующая боль в участках тела, имеющих общую корешковую иннервацию с пораженным органом (Бабак О.Я., 2006; Яковенко Э.П. и соавт., 2009).

Висцеральная боль характеризуется отсут­ствием четкой локализации — зоны восприятия ее, как правило, размыты. При повреждении пищево­да, желудка, ЖП, билиарных протоков, поджелу­дочной железы боль локализуется в эпигастраль­ной; при патологии тонкой, слепой кишки — мезогастральной; при поражении толстой кишки, ор­ганов малого таза — гипогастральной области. При этом боль ощущается ближе к срединной ли­нии живота, поскольку внутренние органы имеют билатеральную иннервацию.

Абдоминальная боль редко отмечается как самостоятельный симптом и часто сопровождает­ся тошнотой, рвотой, горечью во рту, изжогой, ощущением переполнения в желудке, метеоризмом, поносом, запором и другими симптомами. При острой висцеральной боли нередко отмечают сопутствующие вегетативные реакции (слабость, бледность, потливость, одышку и др.), лихорадку рефлекторного генеза, локальное напряжение мышц передней брюшной стенки (Баранская Е.К., 2005; Садовникова И.И., 2009).

Дифференциально-диагностические при­знаки различных типов висцеральной абдоми­нальной боли представлены в таблице.

Таблица. Характеристика висцеральной абдоминальной боли (Яковенко Э.П. и др., 2009)

Купирование спастической абдоминальной бо­ли: Спазмалгон

Известно, что пациентам с неуточненным диагнозом и/или признаками острого живота вве­дение анальгетиков противопоказано. Так, боль­шинство авторов считают ошибочным решение купировать острую абдоминальную боль на догос­питальном этапе в связи с риском нивелирования картины острой хирургической патологии: обезбо­ливание может затруднить диагностику и создать впечатление мнимого благополучия. Отличить в этот период острое хирургическое заболевание от нехирургических причин боли в животе трудно, по­этому при любых проявлениях острой абдоми­нальной боли от применения анальгетиков следу­ет воздержаться (Бабак О.Я., 2006). В то же время клиническая практика свидетельствует, что в большинстве случаев приступ спастической абдо­минальной боли сопровождается значительно вы­раженным болевым синдромом: страдания паци­ента в этот период настолько мучительны, что требуют обезболивания. Таким образом, при от­сутствии необходимости экстренного оперативного вмешательства применение анальгетиков являет­ся необходимым компонентом лечения.

Спазмолитическая терапия не сопровож­дается непосредственным вмешательством в ме­ханизмы болевой чувствительности, не затрудняет диагностику острой хирургической патологии (Ивашкин В.Т. (ред.), 2003). Кроме того, примене­ние спазмолитиков в данном случае является па­тофизиологически обоснованным. Так, с целью достижения релаксационного эффекта на перифе­рическом уровне, снижения сократительной актив­ности гладких мьшц, устранения спазма и восста­новления нормального транзита показано приме­нение релаксантов гладких мышц ЖКТ — холинолитиков и миотропных спазмолитиков, терапевти­ческий эффект которых основан на вмешатель­стве в механизмы сокращения гладкомышечных клеток.

Антихолинергические средства обладают способностью блокировать мускариновые рецеп­торы клеточной мембраны, в результате чего сни­жается внутриклеточная концентрация ионов Са²⁺, что в конечном итоге приводит к расслаблению мышечного волокна. В настоящее время примене­ние антихолинергических средств в купировании спастической боли считается абсолютно обосно­ванным и достаточно эффективным. В свою оче­редь, миотропные спазмолитики, являющиеся препаратами выбора для устранения спазма лю­бого генеза и купирования боли (особенно при ФР), способствуют расслаблению гладких мышц, что сопровождается снижением тонуса полого ор­гана и внутрипросветного давления, восстановле­нием пассажа содержимого и улучшением крово­снабжения стенки органа (Белоусова Е.А., 2002).

В настоящее время для купирования боли спастического характера все чаще применяют комбинированные препараты, активные компонен­ты которых обладают взаимодополняющими ме­ханизмами действия и способствуют быстрому и эффективному устранению и боли, и спазма.

Оптимальным примером такой комбинации является препарат Спазмалгон («Sopharma», Бол­гария). Согласно унифицированной анатомо­терапевтической и химической классификации ле­карственных средств — классификационной си­стеме АТС (AnatomicalTherapeuticChemicalclassificationsystem), препарат относят к спазмо­литическим средствам в комбинации с анальгети­ками (код препарата — A03DА02) (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010). В его составе — три действующих вещества (ненаркоти­ческий анальгетик метамизол натрий, миотропный спазмолитик питофенона гидрохлорид и антихолинергическое средство фенпивериния бромид), оказывающих выраженный анальгезирующий и спазмолитический эффект.

Представитель нестероидных противовос­палительных препаратов (НПВП) группы произ­водных пиразолона — метамизол натрий, вхо­дящий в состав препарата Спазмалгон, с 1922 г. известен клиницистам как лекарственное сред­ство, обладающее мощным анальгезирующим и жаропонижающим эффектом в сочетании с менее выраженной противовоспалительной и спазмоли­тической активностью (FendrichZ., 2000). Отме­тим, что НПВП нашли широкое применение во всем мире и включены в алгоритмы обезболива­ющей терапии при болевом синдроме различной степени выраженности (Мазуренко О., 2006). За долгую историю применения фармакологические свойства метамизола натрия подробно изучены, а терапевтическая эффективность подтверждена многими исследованиями. В настоящее время препарат по-прежнему очень популярен во многих странах в качестве монокомпонента терапии и в комбинации со спазмолитиками.

По сути метамизол натрий является проле­карством — предшественником лекарственного средства, который превращается в организме в активную форму. Хорошо всасываясь в пищевари­тельном тракте, он гидролизируется с образова­нием активного метаболита, 50-60% которого свя­зывается с белками плазмы крови.

Механизм противовоспалительного, анальгезирующего и жаропонижающего действия метамизола натрия обусловлен ингибированием фер­мента циклооксигеназы и блокированием синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты (напомним, что являясь медиаторами воспали­тельного процесса, эти вещества повышают чув­ствительность ноцицепторов и таким образом участвуют в механизме восприятия боли). Помимо этого, под влиянием метамизола натрия происхо­дит нарушение проведения болевых экстраи проприоцептивных импульсов, повышение порога возбудимости таламических центров болевой чув­ствительности, повышение теплоотдачи (Денисен­ко П.П. и соавт., 2004; Компендиум 2010 — лекар­ственные препараты, 2010).

Благодаря вышеуказанным свойствам метамизол натрий незаменим при сильной боли, обу­словленной спазмом гладких мышц. Его высокая анальгезирующая активность подтверждена в ря­де контролируемых исследований (Бутров А.В. и соавт., 2009), а по наблюдениям некоторых авто­ров, при применении в равных дозах анальгезирующий эффект препарата сравним и в отдельных случаях даже превосходит таковой некоторых опиоидных анальгетиков (SchmiederG. etal., 1993; FendrichZ., 2000; HaenЕ., 2007). Обзор литерату­ры, проведенный F. Arellano, J.A. Sacristan (1990), свидетельствует о целесообразности паренте­рального введения метамизола натрия в качестве препарата первого выбора при колике в случаях необходимости применения ненаркотических анальгетиков. По наблюдениям Z. Fendrich (2000), побочные эффекты терапии метамизолом натрием выражены нечетко, а лекарственное взаимодей­ствие — минимально, что делает возможным его применение для купирования болевого синдрома различного происхождения.

Второй активный компонент препарата Спазмалгон — питофенона гидрохлорид — обла­дает прямым миотропным (по отношению к глад­ким мышцам) спазмолитическим (папаверинопо­добным) действием. По механизму релаксирующего действия питофенона гидрохлорид является ингибитором фосфодиэстеразы (последняя, как отмечено выше, разрушает внутриклеточный цАМФ и цГМФ, участвующие в механизмах регу­ляции гомеостаза Са²⁺ в миоцитах). Это способ­ствует накоплению в миоците цАМФ и цГМФ, что снижает концентрацию Са²⁺ и приводит к расслаб­лению гладких мышц. Выраженный и продолжи­тельный антиспастический эффект питофенона гидрохлорида подтвержден в исследованиях invitroи invivo, проведенных S. Bal-Tembeи соавто­рами (1997).

Фенпивериния бромид, оказывая Мхолиноблокирующее действие, способствует до­полнительному расслаблению гладких мышц ЖКТ.

Таким образом, выраженная спазмолити­ческая и анальгезирующая активность препарата Спазмалгон позволяют применять его с целью симптоматического лечения приступов желчной и кишечной колики, спастической дискинезии желче­выводящих путей и другой патологии, сопровож­дающейся абдоминальной болью спастического характера.

Форма выпуска препарата (раствор для внутримышечного введения в ампулах по 2 и 5 мл) удобна при необходимости быстрого купирования боли как в домашних условиях, так и в стационаре. При острых эпизодах боли препарат применяют однократно (при необходимости дозу повторяют через 6-8 ч) или короткими курсами — 2-3 дня.

После достижения быстрого терапевтического эффекта можно продолжить лечение пероральными обезболивающими и спазмолитическими средствами.

Литература

1. Бабак О.Я. (2006) Острая боль в животе: где хирург, где терапевт? Острые и неот­ложные состояния в практике врача, 2: 8-13.
2. Баранская Е.К. (2005) Боль в живо­те: клинический подход к больному и алгоритм ле­чения. Место спазмолитической терапии в лечении абдоминальной боли. Гастроэнтерология, 14(109): 49-57.
3. Баранская Е.К. (2009) Терапия аб­доминальной боли. Справочник поликлинического врача, 1: 40-43.
4. Белоусова Е.А. (2002) Спазмолити­ки в гастроэнтерологии: сравнительная характери­стика и показания к применению. Фарматека, 9: 40-46.
5. Бутров А.В., Кондрашенко Е.Н., Ибарра-Пенья Н.А. (2009) Современные НПВП в практике врача анестезиолога-реаниматолога. РМЖ (Русский медицинский журнал), 17(25): 1631­1635.
6. Вейн А.М. (ред.) (2000) Вегетатив­ные расстройства: клиника, лечение, диагностика. Медицинское информационное агентство, Москва, 752 с.
7. Губергриц Н.Б. (2010) Желчнока­менная болезнь: от классики к современности. Га­строэнтерология, 1:83-95.
8. Денисенко П.П., Бурбелло А.Т., Шабров А.В. (2004) Современные лекарственные средства: клинико-фармакологический справочник практического врача. Нева, Санкт-Петербург, 896 с.
9. Ивашкин В.Т. (ред.) (2003) Рацио­нальная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: руководство для практикующих вра­чей. Литтерра, Москва, 1046 с.
10. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. (2002) Нервные механизмы болевой чувствитель­ности. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 4(12): 16-20.
11. Ильченко А.А. (2004) Билиарная па­тология и абдоминальная боль. Врач, 2: 51-53.
12. Компендиум 2010 — лекарственные препараты (2010) В.Н. Коваленко, А.П. Викторов (ред.) МОРИОН, Киев, с. С-122.
13. Лиманский Ю.П. (1986) Физиология боли. Здоров’я, Киев, 96 с.
14. Мазуренко О. (2006) Если боль за­стала врасплох… Препарат выбирает посетитель аптеки. Еженедельник Аптека, 19(540) .
15. Садовникова И.И. (2009) Абдоми­нальный болевой синдром: диагностика, лечение. РМЖ (Русский медицинский журнал), 2: 72-75.
16. Хвисюк А.Н., Федоренко Н.А. (2007) Нейрофизиологические механизмы боли. Медици­на неотложных состояний, 6(13): 7-11.
17. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Ага­фонова Н.А. и др. (2009) Абдоминальные боли: механизмы формирования, рациональный подход к выбору терапии. РМЖ (Русский медицинский журнал), 11(2): 48-53.
18. Arellano F., Sacristan J.A. (1990) Metamizole: reassessment of its therapeutic role. Eur. J. Clin. Pharmacol., 38(6): 617-619.
19. Bal-Tembe S., Bhedi D.N., Mishra A.K. et al. (1997) HL 752: a potent and long-acting antispasmodic agent. Bioorg. Med. Chem., 5(7): 1381-1387.
20. Fendrich Z. (2000) Metamizol — a new effective analgesic with a long history. Overview of its pharmacology and clinical use. Cas. Lek. Cesk., 139(14): 440-444.
21. Haen E. (2007) Clinical pharmacology of analgesics. Orthopade, 36(1): 17-22.
22. Schmieder G., Stankov G., Zerle G. et al. (1993) Observer-blind study with metamizole ver­sus tramadol and butylscopolamine in acute biliary colic pain. Arzneimittelforschung, 43(11): 1216-1221.