СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА АНЕМИЮ У БЕРЕМЕННЫХ

А.Н. Иванян, И.И. Никифорович, А.В. Литвинов

Кафедра акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов (зав. — проф. А.Н. Иванян) Смоленской государственной медицинской академии

В статье дано современное представление об анемии у беременных. Рассматриваются вопросы диагностики анемии, достоверность используемых лабораторных методов. Выявлено, что кроме железодефицита, в настоящее время причиной анемии могут быть хронические заболевания беременных, которые в конечном счете приводят к развитию анемического синдрома, не поддающегося лечению препаратами железа.

По данным различных авторов, частота развития анемии у беременных довольно высока и колеблется от 15 до 30% [1]. По сведениям Минздравсоцразвития РФ, число случаев железодефицитной анемии в России при завершенной беременности увеличилось с 1985 по 2000 г. с 5,4 до 43,9% и имеет тенденцию к дальнейшему росту. Кроме того, по данным российско-американского исследования 1996 г., практически все дети в возрасте от 6 до 18 мес в Московской области имеют железодефицитные состояния. В зависимости от места жительства и социально-экономического положения, по данным некоторых авторов, анемией страдают примерно 56% беременных [1, 9], причем частота развития анемии увеличивается к III триместру беременности. К наиболее частым этиологическим факторам данного состояния многие авторы относят в первую очередь дефицит железа и фолиевой кислоты, развивающийся во время беременности. Число случаев анемии среди беременных в Смоленской области составляет в последние годы от 44,71 до 45,69%.

По определению Всемирной организации здравоохранения, диагноз анемии во время беременности, независимо от причины ее развития, правомерен при уровне гемоглобина 110 г/л, а в послеродовом периоде — 100 г/л. В рекомендациях американских центров по контролю за заболеваниями (CDC) принимается во внимание физиологическое снижение концентрации гемоглобина во время беременности. В соответствии с указанным определением анемия диагностируется при уровне гемоглобина менее 110 г/л в период с 1-й по 12-ю неделю беременности (I триместр) и с 29-й по 40-ю неделю (III триместр) и менее 105 г/л — с 13-й по 28ю неделю беременности (II триместр). Согласно данным CDC, эти уровни гемоглобина соответствуют значениям гематокрита 33,0; 32,0 и 33,0% [2,8].

Клинические последствия анемии у беременных непосредственным образом связаны с самой ее причиной. Любое заболевание, которое приводит к развитию анемии, повышает риск патологического течения беременности, а также увеличивает заболеваемость и смертность у матерей и младенцев [8]. Последствия анемии для матери и ребенка, которые вызваны самой анемией, достаточно трудно разграничить с теми, которые обусловлены причиной анемии. Так как сведения о влиянии анемии на исходы беременности неоднозначны, многие авторы полагают, что анемия (особенно выраженная) оказывает неблагоприятное влияние на здоровье матери и плода, в результате чего проблему анемии у беременных следует считать чрезвычайно актуальной [8].

Недостаточность железа считается наиболее распространенным дефицитным состоянием у женщин детородного возраста во всем мире [5, 15]. Но еще чаще анемия такого рода встречается во время беременности, что является закономерным явлением вследствие повышенной потребности организма женщины в железе в этот период [6, 11, 12]. Однако наличие анемии требует подтверждения или исключения железодефицита, так как совершенно нормальная гематологическая адаптация к беременности часто неправильно интерпретируется как требующая коррекции недостаточность железа [1, 17]. Поскольку патогенез анемии у беременных весьма разнообразен, определение лишь уровня гемоглобина (что нередко практикуется для постановки диагноза анемии) недостаточно. Для этого необходимо выявлять причины, которые привели к снижению концентрации гемоглобина, анализируя анамнез заболевания, проводя общепринятые лабораторные тесты и дополнительные исследования.

Следует отметить, что уровень гемоглобина и такие параметры, как средний объем эритроцитов (MCV) и содержание гемоглобина в расчете на 1 эритроцит (MCH), обладают низкой чувствительностью и специфичностью для диагностики железодефицитных состояний. Во время беременности у женщин, не имеющих дефицита железа, характерен эффект в виде увеличения процента юных, крупных эритроцитов. В подобных случаях MCV может увеличиться от 4 до 20 фл. В результате микроцитоз не может использоваться как признак дефицита железа во время беременности. Увеличение MCV сопровождается одновременным уменьшением диаметра эритроцитов и увеличением его толщины. Более выраженная сферическая форма эритроцита, приобретаемая во время беременности, частично объясняет их меньшую осмотическую устойчивость и продолжительность жизни[8].

В период неосложненной беременности количество гипохромных эритроцитов составляет менее 5% от общего их числа. В случае клинически значимой железодефицитной анемии, талассемии или вследствие развития функционального дефицита железа, при котором для синтеза гемоглобина в пересчете на каждый эритроцит доступно слишком малое количество железа, уровень гипохромных эритроцитов может достигать более 50% [16]. Подсчет количества гипохромных эритроцитов подходит для выявления железодефицитных состояний и для оценки эффективности лечения, поскольку доля гипохромных эритроцитов быстро уменьшается на фоне эффективной терапии препаратами железа [8].

Определение уровня ферритина в сыворотке крови в настоящее время считается «золотым стандартом» в лабораторной диагностике железодефицитной анемии, так как его снижение указывает на дефицит запасов железа в организме. Уровень ферритина менее 15 мкг/л подтверждает наличие дефицита железа независимо от концентрации гемоглобина [4—6]. При наличии инфекционного процесса в организме уровень ферритина может быть ложнонормальным или повышенным, поскольку апоферритин относится к острофазовым белкам[3].

Анемия при хронических болезнях (МКБ-10, D63) является второй по распространенности после железодефицитной анемии и наблюдается у пациентов с острой и хронической активацией иммунной системы вследствие различных инфекционных и неинфекционных заболеваний [3, 22, 24]. При подозрении на инфекцию или воспаление следует выполнить необходимые диагностические тесты. Особый интерес представляет определение у больных с анемией при хронических болезнях уровня гепсидина, который может оказывать блокирующее действие на транспорт железа в различных местах, включая клетки кишечного эпителия, плаценты, макрофаги. Дефицит гепсидина в организме может приводить к тяжелой перегрузке железом с последующим развитием гемохроматоза [3]. Если инфекционный процесс в организме не подтвержден, то уровень ферритина адекватно отражает содержание железа в организме беременной.

Определение уровня железа в сыворотке крови и уровня трансферрина во время беременности дает слишком мало дополнительной информации для диагностики дефицита железа, так как сывороточное железо является объектом влияния многих факторов: суточных ритмов, индивидуальных особенностей и др. [6]. Признаком латентной стадии дефицита железа считается снижение насыщения трансферрина менее 15% при нормальном уровне ферритина, поскольку большее количество железа начинает высвобождаться из циркулирующего трансферрина для поддержания эритропоэза.

Важным дополнением к исследованию уровня ферритина является определение количества рецепторов растворимого трансферрина, уровень которых увеличивается при железодефицитных состояниях или в условиях повышенной потребности организма в железе. Однако в некоторых исследованиях не было выявлено значительных различий в концентрации сывороточных трансферриновых рецепторов при анемиях, связанных с воспалительными заболеваниями, и железодефицитной анемией [14, 18, 21]. У пациентов с ревматоидным артритом и другими формами анемии при хронических болезнях концентрация рецепторов растворимого трансферрина может оставаться нормальной даже при истощении запасов железа [18]. Это явление может быть обусловлено угнетением эритропоэза в результате влияния противовоспалительных цитокинов или снижения продукции эритропоэтина [13, 19]. К недостаткам данного метода исследования относится отсутствие четкой международной стандартизации, что приводит к значительному варьированию референтных диапазонов в соответствии с их спецификацией [23].

Для того чтобы не принять физиологические изменения за патологические отклонения от нормы, важно помнить, что беременная женщина существенно отличается от небеременной такого же возраста по своим физиологическим параметрам и по гематологическим показателям [1].

Мать и эмбрион имеют абсолютно независимые системы кровообращения, индивидуальный гемопоэз, различные источники кроветворения и синтеза эритропоэтина. Когда состояние матери, особенно анемия и дефицит кислорода, реактивно влияет на гемопоэз плода, отмечается независимая регуляция его гемопоэза [8]. Во время беременности резко увеличивается объем крови в организме женщины. Более того, недостаточное увеличение объема крови или отсутствие такого рода изменений отрицательно сказывается на течении беременности и росте плода. Одновременно происходит увеличение эритроцитарной массы, что напрямую связано с поступлением в организм женщины достаточного количества железа. Анализ данных литературы подтвердил, что без заместительной терапии железом увеличение эритроцитарной массы достигало 18%, а на фоне приема препаратов железа — 30% [8].

Изменения гематологических показателей во время неосложненной беременности ассоциируются с отрицательным балансом железа. Как свидетельствуют данные литературы, за весь период беременности и родов организм женщины расходует около 1220 мг Fe (500 мг — для увеличения эритроцитарной массы, 300 мг — на развитие фетоплацентарного комплекса, 190 мг — на текущий расход Fe, 230 мг теряется во время кровопотери в родах). С пищей поступает 760 мг Fe, остальные 460 мг (50 мкг/л сывороточного ферритина, так как 8—10 мг Fe соответствует 1 мкг/л сывороточного ферритина) организм получает либо за счет ферритинового железа, либо путем применения препаратов железа. Следовательно, уровень сывороточного ферритина перед наступлением беременности не должен быть ниже 50—60 мкг/л [4].

В период эмбриогенеза дефицит железа приводит к тяжелым порокам развития. Содержание элементарного железа на 1 кг массы плода составляет 70—75 мг, причем большая его часть (50—55 мг/кг массы тела) входит в состав гемоглобина [8]. Железо активно переносится через плаценту против градиента концентрации. Как правило, концентрация ферритина всегда выше в кишечной жидкости эмбриона и крови плода, чем в крови матери. Плод может получать нормальное количество железа даже в случае дефицита железа у матери, и, наоборот, у плода может развиться дефицит железа при нормальных его запасах у матери. Транспорт железа от матери к плоду могут нарушать артериальная гипертензия, тяжелая плацентарная недостаточность, сахарный диабет у матери и хроническая гипоксия плода. Для синтеза 1 г гемоглобина плоду требуется 3,5 мг железа. Считается, что активность плацентарного транспорта железа определяется не запасами железа у матери, а его запасами у плода [10]. Перенос железа через плаценту контролируется с помощью трансферриновых рецепторов матери и плода, которые находятся в апикальной и базальной синцитиотрофобластных мембранах. Трансферрин матери присоединяется к трансферриновому рецептору и таким образом проникает в клетку. Попадая внутрь синцитиотрофобластной клетки, высвобождающееся железо захватывается для хранения ферритином с последующим образованием апоферритина матери, который выводится из клетки. Железо, поступившее в клетку, достигает трансферриновых рецепторов на поверхности базальной мембраны, затем оно соединяется с фетальным апотрансферрином и уже в виде комплекса трансферрина с двухвалентным железом попадает в кровоток плода [14, 20].

Основную роль в связывании циркулирующего трансферрина играют трансферриновые рецепторы, с помощью которых железо поступает через плаценту. Железо в свою очередь наравне с цинком и фолиевой кислотой играет важную роль в усилении активности супероксиддисмутазы, которая является естественным ингибитором свободных радикалов, способным нейтрализовать отрицательное действие перекисных радикалов на фетоплацентарный комплекс. Дефицит железа, анемия и гипоксия индуцируют компенсаторные плацентарные механизмы, в частности ангиогенез. Взаимосвязь роста плаценты и плода (фетоплацентарный коэффициент) определяет риск возникновения последующих сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета у ребенка. Эти данные косвенным образом указывают на наличие фетального программирования заболевания в последующие годы жизни детей.

В литературе появляется все больше сведений о влиянии анемии на выраженность патологических фетоплацентарных изменений. При диагностике анемии на ранних сроках беременности риск преждевременных родов увеличивается. Исследования клинических исходов для новорожденных в зависимости от запасов железа показали, что более высокая корреляция существует между концентрацией ферритина (а не уровнем гемоглобина) и замедлением внутриутробного роста плода. Существуют указания на то, что более высокий уровень ферритина, связанный, по-видимому, с наличием сопутствующей инфекции, ассоциируется с высокой частотой асимметричной внутриутробной задержки роста плода, в то время как низкие концентрации ферритина, свидетельствующие об истощении запасов железа, ассоциируются с симметричной внутриутробной задержкой роста плода [8].

Лечение анемии у беременных зависит от ее этиологии и наличия железодефицитного состояния. Даже при легких формах анемии невозможно прогнозировать дальнейшее развитие заболевания, когда с нарастанием ее тяжести повышается риск развития осложнений у матери и плода. При выборе метода лечения анемии следует учитывать ряд факторов: время, оставшееся до родов; тяжесть анемии; дополнительные риски (опасность преждевременных родов); сопутствующие заболевания у матери. В настоящее время основными методами лечения анемии являются назначение препаратов железа внутрь и парентерально, стимуляция гемопоэза с помощью факторов роста (рекомбинантный человеческий эритропоэтин) [6, 8, 9].

Препараты железа для приема внутрь считаются «золотым стандартом» для лечения больных с легкими и среднетяжелыми формами анемии. При железодефицитной анемии применяют препараты, содержащие двухвалентное закисное железо, и препараты трехвалентного железа. Однако при ферротерапии солями двухвалентного железа часто отмечаются побочные явления, связанные с образованием свободных радикалов, образующихся при восстановлении в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта двухвалентных солей железа в трехвалентное железо. Намного лучше переносятся пациентами препараты нового поколения, представляющие собой многомолекулярные комплексы гидроокиси трехвалентного железа, которые не требуют восстановления и не вызывают образования свободных радикалов. Препаратом выбора в данном случае является феррум-лек в виде пастилок или капель, содержащий полимальтозный комплекс трехвалентного железа. Эффективность препарата железа считается высокой, если ретикулоцитоз появляется через 3—5 дней и продолжает нарастать до 8—10-го дня после начала приема препарата. Уровень гемоглобина должен увеличиться приблизительно до 20 г/л за 3 нед терапии. Лечение препаратами железа после нормализации содержания гемоглобина должно быть продолжено в течение 4—6 мес, пока уровень ферритина не достигнет примерно 50 мкг/л, а насыщение трансферрина — 30% [6].

Острое и хроническое воспаление играет важную роль в патофизиологии анемии. Связь между воспалением, метаболизмом железа и анемией хорошо известна, но недостаточно изучена во время беременности. Эти формы анемии относятся к гиперпролиферативным и характеризуются блокадой доступного железа, а не истинной недостаточностью железа. Железо в большей степени связывается с ферритином и макрофагами, а регуляция экспрессии эритроцитарных рецепторов трансферрина нарушена. Всасывание железа в кишечнике снижено. Цитокины ингибируют синтез эритропоэтина, который обычно стимулирует эритропоэз. Все это приводит к снижению доступности железа, уменьшению синтеза эритропоэтина и ингибированию эритропоэза. Во время беременности достаточно часто встречаются анемии, характерные для воспалительных реакций, при этом их лечат как железодефицитные анемии [2]. Как правило, монотерапия железом неэффективна, эффект от лечения наблюдался только после дополнительного введения экзогенного эритропоэтина [2, 8, 14].

Таким образом, анемии, развивающиеся во время беременности, не являются едиными ни по патогенезу, ни по клинико-гематологической картине. Помимо железодефицитных анемий, отмечается высокий уровень анемий, связанных с хроническими заболеваниями, не поддающихся обычной монотерапии железом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анемия беременных: Пособие для врачей. Под ред. М.В. Хитрова, М.Б. Охапкина, И.Н. Ильяшенко. Ярославль 2002; 48.
2. Демихов В.Г. Анемии беременных: дифференциальная диагностика и патогенетическое обоснование терапии: Авто-реф. дис. дра мед. наук. Рязань 2003; 51.
3. Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Гематол и трансфузиол 2006; 51: 5: 31—34.
4. Петухов В.И., Быкова Е.Я. Гематол и трансфузиол 2003; 2: 36—41.
5. Подзолкова Н.М., Нестерова А.А., Назарова С.В., Шевелева Т.В. Рус мед журн 2003; 11: 5: 326—332.
6. Серов В.Н. Анемия при беременности. Клин фармакол и тер 2005; 14: 2: 20—23.
7. Хук Р., Брейман К. Анемия во время беременности и в послеродовом периоде. Пер. с англ. Тверь: Медицина 2007; 73.
8. Шехтман М.М. Железодефицитная анемия и беременность. Гинекология 2000; 2: 6: 164— 173.
9. Шапошник О.Д., Рыбалова Л.Ф. Анемии у беременных (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение): Метод. реком. Челябинск 2002; 24.
10. Alen L.N. Biological mechanisms that might underlie irons effects on fetal growth and preterm birth. J Nutr 2001; 131: 2: 581—589.
11. Bayoumeu F., Buisset C.S., Baka N. et al. Iron therapy in iron deficiency anemia in pregnancy: Intravenous route versus oral rout. Am J Obstet Gynec 2002; 186: 518—522.
12. Breyman C., Visca E., Huch R., Huch A. Efficacy and safety of intravenosus iron sucrose with and without rh EPO for resistant iron deficiency anaemia in pregnancy. Am J Obstet Gynec 2000; 184: 662—667.
13. Cook J.D., Skikne B.S., Baynes Rd. Serum transferrin receptor. Ann Rev Med 1993; 44:63—74.
14. Guiang S.F.I., Georgieff M.K. Fetal and Neonatal Iron Metabolism. Fetal and Neonatal Physiology. London, New York, Sydney: B.W. Saunders 2003; 401—410.
15. Gambling L., Charania Z., Hannah L. et al. Effect of iron deficiency on placental cytokine expression and fetal growth in the pregnant rat. Biol Reprod 2002; 66: 2: 516—523.
16. Hercberg S., Preziosi P., Galan P. Consequences of iron deficiency in pregnant women: current issues. Clin Drug Invest 2000; 19: 1—7: Suppl.1: 57.
17. Junca J., Fernandes-Aviles F., Oriol A. at al. The usefulness of the serum transferrin receptor in detecting iron deficiency in the anemia of chronic disorders. Haematologica 1998; 83: 676—680.
18. Nielsen O.J., Andersen L.S., Hansen N.E., Hansen T.M. Serum transferrin receptor levels in anaemic patients with rheumatoid arthritis. Scand J Clin Lab Invest 1994; 54: 75—82.
19. Punnonen K., Irjala K., Rajarnaki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in diagnosis of iron deficiency. Blood 1997; 9: 1052—1057.
20. Rao R., Georgieff M.K. Perinatal aspects of iron metabolism. Acta Paediatr 2002; 438: 124— 129.
21. Revel-Vilk S., Tamary H., Broide E. et al. Serum transferrin receptor children and adolescents with inflammatory bowel disease. Eur J Pediatr 2000; 159: 585—589.
22. Wick M., Pinggera W., Lehmann P. Klinik und labor: eisestoffwechsel und anamien. Wien, New York: Springer Verlag 2002; 581.
23. Wood R.J., Man O. Recently identified molecular aspects of intestinal iron absorption. J Nutr 1998; 128: 1841—1844.
24. Weis G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352: 1011—1023.