Современные аспекты мукоактивной терапии в пульмонологической практике

Отдел пульмонологии Центрального НИИ туберкулеза РАМН, Москва

Аннотация

Описываются причины и механизмы развития мукостаза. Приводятся классификации муколитических средств. Выделяются группа комбинированных муколитических препаратов с указанием на стандарт их создания и применения. Подробно описываются характеристики лекарственных средств, составляющих комбинированный препарат аскорил, и даются сведения об успешных результатах его применения.

Ключевые слова: мукостаз, механизмы развития, лечение, аскорил.

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ХБ — хронический бронхит

СО — слизистая оболочка

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

При большинстве воспалительньгх заболеваний органов ды­хания в патологический процесс вовлекаются воздухоносные пу­ти. Независимо от главных механизмов развития и прогрессирования, болезни легких имеют общие черты в виде изменений бронхиальной секреции, ведущих в конечном итоге к мукостазу, порой существенно отягощающему течение любого заболевания органов дыхания [1, 2]. Мукостаз как проявление недостаточно­сти мукоцилиарного клиренса — основного механизма удаления слизи из воздухоносных путей, может наблюдаться как при острых заболеваниях органов дыхания (острые респираторные заболевания, бронхиты, пневмонии), так и при хронических (хронический бронхит — ХБ, хроническая обструктивная бо­лезнь легких — ХОБЛ, бронхиальная астма, хронические формы туберкулеза легких, муковисцидоз, все болезни в стадии «сотово­го легкого» и др.) [3, 4].

Образование трахеобронхиального секрета — важный за­щитный механизм, который нарушается при повреждении сли­зистой оболочки (СО) респираторного тракта различными ин­фекционными, химическими, физическими и другими фактора­ми. Выведение мокроты обеспечивается движением ресничек мерцательного эпителия и кашлевым рефлексом. Источником образования трахеобронхиальной слизи служат бронхиальные железы, бокаловидные клетки, эпителий терминальных бронхи­ол и альвеол. Количество клеток и желез, вырабатывающих се­крет, увеличивается в направлении от альвеол к крупным брон­хам. Мерцательный эпителий респираторного тракта обеспечи­вает постоянное движение этого секрета в направлении полости рта, обеспечивающее эвакуацию клеточных остатков, инородных частиц и патологических агентов. Трахеобронхиальный секрет представляет собой одну из первых линий защиты организма от воздействия вдыхаемых газов, пыли, микроорганизмов [1].

На функцию мерцательного эпителия оказывают отрица­тельное влияние многие факторы: токсины вирусов и бактерий, медиаторы аллергического воспаления, табачный дым, вдыхание чистого кислорода, аммиака, формальдегида, горячего воздуха. В этих случаях нарушаются координация движения ресничек, био­энергетика клеток и эффективность мерцательного толчка.

Помимо координированной работы ресничек для эффек­тивности мукоцилиарного клиренса необходимы соответствую­щие реологические параметры секрета, прежде всего его вязкость и эластичность. Вязкость и эластичность секрета зависят от ко­личества воды и входящих в его состав гликопротеинов — муци­нов. Муцины секрета делят на два подтипа: кислые муцины (сиало- и сульфомуцины) и нейтральные (фукомуцины). При воспа­лении значительно увеличивается секреторная функция бронхи­альных желез и бокаловидных клеток, нарастает содержание в бронхиальном секрете продуктов распада клеток, метаболитов жизнедеятельности и распада микроорганизмов, экссудата. Увеличивается соотношение фуко- и сиаломуцинов, что приводит к повышению вязкости слизи. Последнее неизбежно ведет к ее за­стою, что способствует размножению бактерий. В этих условиях реснитчатый эпителий работает с избыточной нагрузкой, но не в состоянии обеспечить необходимый транспорт слизи. Длитель­ная перегрузка приводит к истощению функциональных возможностей мукоцилиарного аппарата, к дистрофии и атрофии мер­цательного эпителия. Бактериальные ферменты и лизосомальные протеазы разрушенных клеток могут вторично видоизменять сиаломуцины и приводить к утрате ими способности формиро­вать волокнистые структуры, что делает секрет жидким и может обусловить его стекание по бронхиальной стенке из-за потери эластичности.

Таким образом, итогом любого ирритативного, инфекцион­ного либо аллергического воспаления СО бронхов являются изменение количества и реологических свойств мокроты, наруше­ние дренажной функции бронхов [4].

При разных патологических состояниях вязкость и эластич­ность секрета могут меняться различным образом, что обуслов­ливает необходимость индивидуального подхода к пациенту и выбора с учетом особенностей секреторных нарушений того или иного лекарственного препарата, способного воздействовать на секреторную функцию СО или сам секрет.

Так, в начале острого воспалительного процесса, сопрово­ждающегося сухим кашлем, показаны препараты, стимулирую­щие секрецию; при непродуктивном влажном кашле — препара­ты, разжижающие мокроту; при появлении продуктивного влаж­ного кашля — мукорегуляторы, нормализующие слизеобразование и состав секрета. Поэтому нормализации слизеобразования и эвакуации бронхиального секрета при большинстве заболеваний органов дыхания придается большое значение.

Важнейшим физиологическим процессом удаления мокро­ты из воздухоносных путей является кашель. Однако при нару­шении слизеобразования в бронхах и трахее — явлениях мукостаза, кашель становится малоэффективным, приступообразным, мучительным. Неэффективный кашель может быть причиной возникновения кровохаркания, спонтанного пневмоторакса, не­держания мочи, легочной гипертензии, тревожных состояний, формирования грыж передней брюшной стенки и диафрагмы, переломов ребер и других осложнений. Кроме того, мукостаз ве­дет к нарушению вентиляции, проявляющейся обструктивным синдромом и одышкой. Все эти следствия мукостаза являются факторами, усугубляющими течение основного заболевания.

При многих клинических ситуациях улучшение слизеобразования происходит в результате применения основных средств лечения каждого конкретного заболевания: антибиотиков, глюкокортикостероидов, бронходилататоров и др. Однако нередко основных средств бывает недостаточно для быстрого и полного устранения мукостаза. В таких ситуациях дополнительно к ос­новным средствам назначаются муколитические (секретолитические) средства, улучшающие процессы слизеобразования и эва­куации мокроты. На практике врачами различных школ (класси­ческая медицина, гомеопатия, восточная медицина, различные ветви так называемой народной медицины) применяется более сотни средств, обладающих муколитическими свойствами (ис­пользуется различные классификации этих средств). В принципе эта большая группа лекарственных средств трудно классифици­руема из-за ее разнородности. Условно все препараты разделяют по источнику их происхождения: растительные или синтетиче­ские, либо по основным механизмам их действия: отхаркиваю­щие, разжижающие мокроту, уменьшающие вязкость мокроты, стимулирующие секретообразование с новыми свойствами [5].

Средства, облегчающие выведение мокроты из бронхов, обычно делят на следующие группы:

1. Препараты, стимулирующие отхаркивание. Вызывают раздражение рецепторов желудка и рефлекторно усиливают се­крецию бронхиальных желез.
2. Муколитики. Деполимеризуют мукополисахаридные и мукопротеиновые волокна в мокроте, разрывая дисульфидные связи белков мокроты.
3. Мукорегуляторы. Средства, регулирующие выработку се­крета железистыми клетками, действуя непосредственно на же­лезистую клетку.
4. Мукогидранты. Препараты, способствующие гидратации секрета.
5. Бронхороики. Препараты, усиливающие трансэпители­альную секрецию воды.
6. Комбинированные препараты, сочетающие несколько препаратов с различными механизмами действия, способствую­щими облегчению выведения мокроты из воздухоносных путей.

В 2010 г. итальянские авторы в 4 классифиционных катего­риях (экспекторанты, мукорегуляторы, муколитики, мукокинетики) детализировали механизмы действия и результаты приме­нения 7 отдельных препаратов и 5 групп других препаратов, во­шедших в эти категории [6].

Следует отметить, что комбинированных препаратов, спо­собных влиять сразу на несколько механизмов мукостаза, суще­ствует очень мало. В настоящее время при лечении заболеваний органов дыхания все больше используются фиксированные ком­бинации лекарственных средств, действующих на отдельные па­тогенетические звенья болезней. Именно многообразие и взаи­мосвязь механизмов мукостаза определяют целесообразность применения фиксированных комбинаций лекарственных средств. Однако фиксированная комбинация в соответствии с современными требованиями должна соответствовать опреде­ленным стандартам (BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London):

1. Препарат должен содержать не более 3 активных ингреди­ентов из различных фармакологических групп и не более одного активного ингредиента из каждой фармакологической группы.
2. Каждый активный ингредиент должен содержаться в эф­фективной и безопасной концентрации и способствовать лече­нию, для которого используется данный продукт.
3. Должны учитываться возможные неблагоприятные реак­ции компонентов.

Одним из немногих фиксированных комбинированных пре­паратов, устраняющих мукостаз и соответствующих современ­ным требованиям, является аскорил.

В состав аскорила сиропа входят сальбутамола сульфат, бромгексин гидрохлорид, гвайфенизин и ментол.

Сальбутамола сульфат — β₂-агонист короткого действия, оказывающий выраженное бронхорасширяющее и спазмолити­ческое действие. Он устраняет и предупреждает спазм бронхов, снижает бронхиальное сопротивление. При некоторых хрони­ческих заболеваниях органов дыхания (бронхиальная астма, ХОБЛ, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз) наряду с явлениями мукостаза выражена бронхиальная обструкция, ко­торая существенно влияет на скорость и качество выделения мокроты. Вязкая мокрота усугубляет бронхообструкцию, а та в свою очередь препятствует свободному отделению мокроты. Разрубить этот «гордиев узел» с успехом позволяет сочетание бронхо- и муколитических свойств β₂-агонистов. Кроме бронхорасширяющего действия сальбутамол способен непосред­ственно оказывать влияние на мукоцилиарный транспорт, сти­мулируя β₂-рецепторы, содержащиеся в мукосекретирующих клетках, и тем самым приводят к повышению бронхиальной секреции. Кроме того, они влияют на реснитчатый аппарат эпи­телия бронхов, усиливая их колебания, что улучшает эвакуацию мокроты.

Известно, что принимаемый внутрь сальбутамол обладает несколько иными фармакокинетическими свойствами, чем его аэрозоль. При приеме внутрь абсорбция сальбутамола высокая, прием пищи снижает ее скорость, но не влияет на биодоступ­ность: 10% сальбутамола связывается с белками плазмы. Препа­рат проникает через плаценту. Биодоступность принятого внутрь сальбутамола составляет 50%(!). В связи с этим аскорил следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим метилксантины, ингибиторы моноаминооксидазы и трициклические антидепрессанты (вероятность возникновения тахиаритмии, па­дения артериального давления). Не рекомендуется принимать его одновременно с неселективными β-адреноблокаторами.

Другим активным компонентом аскорила является гвайфенезин. Именно он придает аскорилу уникальные свойства, вы­годно отличающие препарат от других комбинированных мукорегулирующих препаратов.

Основой для производства гвайфенезина (guaifenesin) явля­ется в открытое 1912 г. природное вещество гваякол, которое по­лучают из коры гваякового дерева.

Гвайфенезин стимулирует секреторные клетки СО бронхов, вырабатывающие нейтральные полисахариды, деполимеризует кислые мукополисахариды, снижает вязкость и увеличивает объ­ем мокроты, активирует цилиарный аппарат бронхов, облегчает удаление мокроты и способствует переходу непродуктивного кашля в продуктивный. Длительность действия при однократном приеме — 3,5—4 ч. Препарат быстро абсорбируется из желудоч­но-кишечного тракта (ЖКТ), проникает в ткани, содержащие кислые мукополисахариды. Метаболизм осуществляется в пече­ни. Выводится легкими (с мокротой) и почками в виде неактив­ных метаболитов. Гвайфенезин не только обладает отхаркивающими свойствами, но и оказывает анксиолитическое действие (подавление расстройств тревожно-невротического характера).

Третьим компонентом аскорила является бромгексин — муколитическое средство, оказывающее отхаркивающее и противокашлевое действие. Бромгексин — «классический», давно из­вестный муколитический препарат, является производным алка­лоида вазицина. Муколитический эффект связан с деполимери­зацией мукопротеиновых и мукополисахаридных волокон. Сти­мулирует синтез нейтральных полисахаридов и высвобождение лизосомальных ферментов. Увеличивает серозный компонент бронхиального секрета; активирует реснички мерцательного эпителия, снижает вязкость мокроты, увеличивает ее объем и улучшает отхождение. Одним из уникальных свойств бромгексина является стимуляция синтеза эндогенного сурфактанта, он также способствует проникновению антибиотиков в легочную ткань. Такие «уникальные» качества бромгексина часто делают его препаратом выбора для лечения пневмоний, бронхоэктатической болезни. При приеме внутрь практически полностью (99%) всасывается из ЖКТ в течение 30 мин. Биодоступность низкая (эффект первичного прохождения через печень). Проникает че­рез плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. В печени подвергается деметилированию и окислению, метаболизируется до фармакологически активного амброксола. T¹/₂ составляет 15 ч (вследствие медленной обратной диффузии из тканей). Выводит­ся почками. При хронической почечной недостаточности нару­шается выведение метаболитов. При многократном применении может кумулироваться.

Четвертым компонентом сиропа аскорил является ментол. Он содержит эфирные масла, которые оказывают успокаиваю­щее, мягкое спазмолитическое и антисептическое действие.

Таким образом, аскорил, благодаря полифункционально­сти и безопасности является современным высокоэффектив­ным средством для лечения больных с нарушениями процессов мукорегуляции, что подтверждено данными контролируемых исследований и материалами аналитического обзора Кохрановского сотрудничества [6—17]. Безопасность аскорила позволяет его широко использовать в амбулаторной практике. Личный опыт авторов статьи рекомендует выделять контингент «кашля­ющих» больных, у которых применение аскорила особенно эф­фективно: больные острым бронхитом затяжного течения; ХБ; больные ХОБЛ, не нуждающихся в антибиотикотерапии, но страдающих от мучительного кашля, сочетающегося с паниче­скими приступами. Применение аскорила у них ведет к суще­ственной редукции симптоматики и улучшению общего состоя­ния. При этом снижается риск развития осложнений мучитель­ного кашля.

Таким образом, аскорил пополняет список высокоэффек­тивных средств компенсации мукостаза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Рязань 2002; 103.
2. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Тимчик В.Г. Отхаркивающие препараты как средства для лечения обструктивных заболеваний легких. Новые С.-Петербургские врачебные ведомости 1997; 2: 60-61.
3. БелоусовЮ.Б., Моисеев В.С., ЛепахинВ.К. Клиническая фар­макология и фармакотерапия. М: Универсум 1993; 395.
4. Абросимов В.Н. Легочный клиренс, дыхательная техника и кинезитерапия больных ХОБЛ Рязань 2010.
5. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Муколитическая терапия при хроническом обструктивном бронхите. В кн. Хрониче­ские обструктивные болезни легких. М: Бином 1998: 275—290.
6. Balsamo R, Lanat L, Egan C.G. Mucoactive drugs. Eur Respir Rev 2010; 19 (116): 127—133.
7. Федосеев Г.Б., Зинакова М.К., Ровкина Е.И. Клинические аспекты применения Аскорила в пульмонологической кли­нике. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости 2002; 2: 64—67.
8. Ровкина Е.И. Эффективность и безопасность отхаркиваю­щего лекарственного средства Аскорил. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости 2000; 4: 54—55.
9. Мещеряков В.В., Синевич О.Ю., Павлинова Е.Б. и др. Эффек­тивность и безопасность оральной формы сальтбутамола (на примере препарата Аскорил) в лечении обострений бронхи­альной астмы у детей. Педиатрия 2003; 6: 68—70.
10. Ainapure S.S., Desai A., Korde K. Efficacy and safety of Ascoril in the management of cough — National Study Group report. J In­dian Med Assoc 2001; 99: 111—114.
11. Prabhu Shankar S., Chandrashekharan S., Bolmall C.S., Baliga V. Efficacy, safety and tolerability of salbutamol + guaiphenesin + bromhexine (Ascoril) expectorant versus expectorants containing salbutamol and either guaiphenesin or bromhexine in productive cough: a randomised controlled comparative study. J Indian Med Assoc 2010; 108: 313—320.
12. Корж А.Н., Краснокутский С.В., Васькив Н.Н. Применение препарата «Аскорил» в лечении больных хроническим обструктивным заболеванием легких. Консилиум медикум Украина 2007; 4.
13. Anzueto A., Jubran A., Ohar J.A. et al. Effects of aerosolized sur­factant in patients with stable chronic bronchitis: a prospective randomized controlled trial. JAMA 1997; 278: 1426—1431.
14. Fiel S.B. Chronic obstructive pulmonary disease. Mortality and mortality reduction. Drugs 1996; 52 (suppl 2): 55—60.
15. Poole P.J., Black P.N. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review. Br Med J 2001; 322: 1271 — 1274.
16. Jayaram S., Desai A. Efficacy and safety of Ascoril expectorant and other ought formula in the treatment of cough management in paediatrican and adult patients-a randomized double-blind com­parative trial. J Indian Med Assoc 2000; 98 (2): 68—70.
17. Schroeder K., Fahey T. Over the counter medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev 2004; 18 (4): CD. Epub 2004 Oct 18.