Современные алгоритмы лечения больных лимфомой Ходжкина на поздних стадиях

Роль химиотерапии при распространенных стадиях ЛХ

До средины ХХ ст. пациенты с поздними стадиями лимфомы Ходжкина (ЛХ) считались инкурабельными. Внедрение в лечебную практику V.T. DeVita и коллега­ми таких химиопрепаратов, как хлорметин, винкристин, прокарбазин и преднизолон (схема МОРР), которые за­рекомендовали себя эффективными при лечении дет­ской лейкемии, привело к позитивным результатам те­рапии приблизительно у 50 % больных с поздними ста­диями ЛХ (Ale man B.M. et al., 2003). Несмотря на прорыв в лечении, который произошел при использовании схе­мы МОРР, проблемными оставались такие вопросы, как невозможность полного излечения 50 % больных, высо­кий уровень острой токсичности данной схемы, а также высокий риск развития вторичной лейкемии и вторич­ного бесплодия (DeVita V.T. et al., 1980).

В 1975 г. G. Bonadonna и коллеги представили схему ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) как опцию для лечения рецидива заболевания по­сле первой линии терапии по схеме MOPP (Bonadonna G. et al., 1975). Выбор препаратов был обусловлен тем, что винбластин продемонстрировал высокую эффек­тивность в качестве монорежима при ряде злокаче­ственных новообразований, а также не обладал пере­крестной резистентностью с другими цитостатиками, доксорубицин и блеомицин были известны как эффек­тивные противоопухолевые препараты и обеспечива­ли позитивный ответ на лечение приблизительно у 50 % больных, а дакарбазин был добавлен в схему как пре­парат, эффективный в монорежиме и имею щий синрегизм с доксорубицином (Bonadon na G. et al., 1975; Jones S.E. et al., 1983; Viviani S. et al., 1996).

Миланская группа проанализировала результаты ле­чения с использованием 3 курсов ABVD или MOPP с по­следующей лучевой терапией (ЛТ) расширенными по­лями и 3 дополнительных циклов поли-химиотерапии (ПХТ) по той же схеме. Результаты этого анализа про­демонстрировали значительное преимущество схемы ABVD над схемой MOPP — выживаемость, свободная от прогрессирования (freedom from progression — FFP) для ABVD составила 81 % против 63 % для MOPP (Glick J. H. et al., 1998; Duggan D.B. et al., 2003).

В последующем проспективные мультицентро­вые исследования, которые сравнивали эффектив­ность режимов МОРР, ABVD, их альтенирующие, по­следовательные или гибридные комбинации, показа­ли, что их эффективность составляет около 80-90 %. Однако выживаемость, свободная от неудач лечения (freedom from treatment failure — FFTF), и общая вы­живаемость (overall survival — OS) при 5-летнем пери­оде наблюдения составляют только 65-70 и 75-85 % соответственно (Canellos G.P. et al., 1992; Duggan D.B. et al., 2003).

В последующих масштабных мульти-центровых ис­следованиях, начатых в США и Европе, сравнивали гибридную схему MOPP/ABV с альтернирующей схе­мой MOPP/ABVD и двумя последовательными курса­ми MOPP и ABVD. Согласно результатам этих исследо­ваний, получен ответ на вопрос, усиливает ли добавле­ние МОРР эффективность схемы ABVD или только по­вышает ее токсичность. Авторы исследований пришли к выводу, что схема ABVD аналогична по эффективно­сти схеме MOPP/ABV (хлорметин, винкристин, про­карбазин, преднизолон, доксорубицин, блеоцин, вин­бластин), но при этом менее токсична, а все комбина­ции являются более эффективными, чем только схема MOPP. Более того, при лечении по схеме ABVD снижа­ется токсичность, в том числе не наблюдается разви­тия бесплодия и отмечается незначительное количе­ство случаев возникновения острого миело-бластного лейкоза или миелодиспластического синдрома (ОМЛ/ МДС) (Jones S.E. et al., 1983; Behar R.A. et al., 1993; Gobbi P.G. et al., 2005).

Внедрение в лечебную практику гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ), обеспечива­ющих быструю коррекцию нейтропении, привело к раз­работке новых, более интенсивных режимов терапии больных ЛХ.

Схема Stanford V, включающая 7 лекар-ственных пре­паратов (доксорубицин, винбластин, хлорметин, блео­мицин, винкристин, этопозид и преднизолон), была соз­дана как схема со сниженной токсичностью. Лечение по данной программе проводится еженедельно в те­чение 12 нед, затем выполняется консолидирующая ЛТ на зоны большой опухолевой массы («bulky»). В иссле­дование II фазы были включены 142 пациента. Показа­тель 5-летней бессобытийной выживаемости (event free survival — EFS) в этом централизованном исследова­нии составил 89 %, OS — 96 % при медиане наблюдения 5,4 года (Horning S.J. et al., 2002).

При сравнении эффективности схем Stanford V, ABVD и MOPPEBVCAD (хлорметин, винкристин, прокарбазин, преднизолон, эпирубицин, блеомицин, винбластин, ломустин, доксорубицин, виндезин) установлено, что по­казатели ответа на лечение и FFP при применении схе­мы Stanford V оказались хуже (76 % против 89 % про­тив 94 %; 73 % против 85 % против 94 % соответственно). Схема MOPPEBVCAD оказалась наиболее миелотоксичной, что привело к снижению доз у значительного чис­ла пациентов (Jones S.E. et al., 1983; Gobbi P.G. et al., 2005).

Манчестерская группа разработала сокращенную 11-недельную программу ПХТ VAPEC-B (винкристин, доксорубицин, преднизолон, этопозид, циклофосфамид, блеомицин). В рандомизированном исследовании сравнивали эффективность VAPEC-B и гибридной схемы ChlVPP/EVA (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон, этопозид, винкристин, доксорубицин) с последующей ЛТ на «bulky» или остаточные очаги при использовании обеих схем. Исследование остановле­но досрочно в связи с трехкратным повышением часто­ты прогрессирования при применении схемы VAPEC-B. При медиане наблюдения 4,9 года FFP, EFS и OS были значительно выше в группе больных, кото-рые получа­ли лечение ChlVPP/EVA, по сравнению с VAPEC-B (FFP — 82 % против 62 %; EFS — 78 % против 58 %; OS — 89 % против 79 % соответственно).

В 1992 г. Немецкая группа по изучению ЛХ (GHSG — German Hodgkin Lymphoma Study Group) разработа­ла схему BEACOPP с использованием таких же препа­ратов, как и в схеме COPP/ABVD (циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон, блеомицин, вин­бластин, дакарбазин), с исключением винбластина, дакарбазина и добавлением этопозида и доксорубицина с целью повышения эффективности лечения с помо­щью двух модификаций: интенсификации дозы и часто­ты введения. В настоящее время существует 2 вариан­та схемы: BEACOPP базовый (циклофосфамид в дозе 650 мг/м² в 1-й день, доксорубицин — 25 мг/м² в 1-й день, этопозид — 100 мг/м² в 1-3-й день, прокарбазин — 100 мг/м² в 1-7-й день, преднизолон — 40 мг/м² в 1­14-й день, блеомицин — 10 мг/м² в 8-й день, винкристин — 1,4 мг/м² в 8-й день) и BEACOPP эскалированный (ци­клофосфамид в дозе 1250 мг/м² в 1-й день, доксоруби­цин — 35 мг/м² в 1-й день, этопозид — 200 мг/м² в 1-3-й день, прокарбазин — 100 мг/м² в 1-7-й день, предни­золон — 40 мг/м² в 1-14-й день, блеомицин — 10 мг/м² в 8-й день, винкристин — 1,4 мг/м² в 8-й день). Прове­ден анализ эффективности режимов базового BEACOPP, эскалированного BEACOPP и гибридного режима COPP/ ABVD у пациентов с распространенными стадиями ЛХ. Курс ЛТ назначали всем пациентам при наличии опу­холи больших размеров («bulky») в дозе 30 Гр или при наличии резидуальной опухолевой массы — в дозе 40 Гр после 8 курсов ПХТ. Консолидирующую ЛТ получали около □ пациентов. После проведения заключительно­го анализа в июне 2001 г. в исследовании принимал уча­стие 1201 пациент. После 5 лет наблюдения ученые вы­явили значительное преимущество по показателям EFS в пользу эскалированного BEACOPP (87 %) по сравне­нию с базовым BEACOPP (76 %) и COPP/ABVD (69 %). Кро­ме этого, была определена также значительная разни­ца в частоте случаев прогрессирования заболевания. Данный показатель был значительно ниже при исполь­зовании эскалированного BEACOPP (2 %), чем базово­го BEACOPP (8 %) и COPP/ABVD (12 %) (р<0,001). Показа­тель OS для COPP/ABVD составлял 83 %, для базового и эскалированного BEACOPP — 88 и 91 % соответственно (Diehl V. et al., 2003).

Как и ожидалось, эскалированный BEACOPP ассоци­ировался с большей гематологической токсичностью, требующей большего количества трансфузий эритро­цитов и тромбоцитов. Количество вторичных злокаче­ственных новообразований, в том числе ОМЛ, связан­ных, скорее всего, с этопозидом, на фоне применения базового и эскалированного BEACOPP состав-ляло 9 и 4 случаев соответственно, COPP/ ABVD — 1. Тем не ме­нее общая частота вторичных новообразований ока­залась выше при применении COPP/ABVD (4,2 %) по сравнению с эскалированным BEACOPP (3,4 %). Пока­затель 5-летней смертности, включая все ранние и бо­лее поздние причины смерти, составлял 18,8 % (49/260) для COPP/ABVD, 13 % (61/469) — для базового BEACOPP и 8,6 % (40/460) — для эскалированного BEACOPP (Diehl V. et al., 2003; Sieber M. et al., 2003).

Проведено аналогичное исследование, в котором в группу наблюдения включено 1186 пациентов, меди­ана наблюдения составила 7 лет. FFTF в группе, участ­ники которой получали лечение по схеме COPP/ ABVD, составила 67 %, в группе базового и эскалированно­го BEACOPP — 75 и 85 % соответственно. Частота неэф­фективности данной терапии равна 25; 12 и 4 % соответ­ственно. OS равна 79; 84 и 90 % для COPP/ABVD, базово­го и эскалированного BEACOPP соответственно. Таким образом, лечение по схемам BEACOPP оказалось эффек­тивнее по сравнению с терапией по схеме COPP/ABVD для групп пациентов высокого риска. При этом наи­большее преимущество данных схем показано в группе пациентов с 4-7 факторами риска согласно Междуна­родной прогностической шкале (International Prognostic Score — IPS) (Hasenclever D. et al., 1996). IPS остается наи­более приемлемой международной шкалой факторов риска для распространенной стадии ЛХ, хотя продол­жаются активные поиски новых биологических марке­ров и маркеров генетической экспрессии для опреде­ления группы риска при распространенных стадиях ЛХ.

В другом исследовании GHSG HD12 пациентам проводили 8 курсов ПХТ по схеме эскалированно­го BEACOPP или 4 курса эскалированного BEACOPP и

4   курса базового BEACOPP. После окончания ПХТ участ­ники исследования получали курс ЛТ в дозе 30 Гр на опу­холь изначально больших размеров («bulky») или оста­точные очаги, или же находились под наблюдением без последующей ЛТ. Спустя 30 мес наблюдения FFTF и OS в обеих группах исследования составили 88 и 94 % соот­ветственно. Для группы пациентов, получающих 4 курса эскалированных BEACOPP + 4 курса базовых BEACOPP, FFTF и OS составили 88 и 94 % соответственно. В груп­пе пациентов, получающих 8 эскалированных BEACOPP, аналогичные показатели были равны 90 и 96 % соответ­ственно. Статистически значимой разницы в токсично­сти не выявлено. Необходимо отметить, что на данный момент около 2500 пациентов с распространенными стадиями ЛХ получили лечение по схеме эскалированного BEACOPP. Медиана наблюдения составила 4-9 лет. Частота ОМЛ/МДС равна 0,9 %, FFTF — 88 %, OS — >90 % (Dann E.J. et al., 2007; Diehl V. et al., 2007).

Высокая токсичность эскалированного BEACOPP и риск развития ОМЛ/МДС способствовали разработке GHSG новой модификации схемы BEACOPP. Дозы и вре­мя введения препаратов были рассчитаны для достиже­ния аналогичной эффективности при меньшей токсич­ности. В результате исследователи получили интенси­фицированную во времени схему BEACOPP с 14-днев­ным интервалом, требую щую применения Г-КСФ, на­званную BEACOPP-14 (Diehl V. et al., 2007).

Количество пациентов, получающих консолидиру­ющую ЛТ, уменьшилось с 65 % в HD9 до 35 % в HD12. Теперь у пациентов после 6-8 курсов эскалированных BEACOPP или BEACOPP-14 рекомендуется прово­дить контрольное исследование с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), выполненной с ^F-ФДГ (ПЭТ с ^F-ФДГ), ЛТ проводится только на ПЭТпозитивные очаги размерами >2,5 см. Таким образом, теперь облучение назначают <20 % пациентов (Diehl V. et al., 2004; Diehl V. et al., 2007).

С 1997 по 2000 г. GHSG в мультицентровом пилотном исследовании анализировала эффективность и токсич­ность схемы BEACOPP-14 у 99 пациентов с ЛХ 11Б стадии и экстранодальными поражениями (23 %), а также III-IV стадии (77 %). При заключительном анализе в 2002 г. в исследовании проведена оценка 94 пациентов. 70 % па­циентов получили консолидирующую ЛТ, 7 пациентов с «bulky» не получали облучение. В результате лечения 88 (94 %) пациентов достигли полной ремиссии, у 1 отмеча­лось прогрессирование заболевания. FFTF и OS соста­вили 90 и 97 % после медианы наблюдения 34 мес. По­казатели острой гематологической токсичности значи­тельно не отличались от таковых после применения ба­зового и эскалированного BEACOPP. У 75 % пациентов отмечалась лейкопения III и IV степени, у 23 % — тромбоцитопения и у 65 % — анемия. В некоторых случаях необходимо было использование эритропоэтина и ге­мотрансфузий. Таким образом, лечение по схеме ба­зового BEACOPP-14 является перспективным и может улучшить результаты терапии пациентов с распростра­ненными стадиями ЛХ (Sieber M. et al., 2003).

Роль ЛТ при распространенных стадиях ЛХ

Во многих клинических исследованиях III фазы ана­лизировалась роль консолидирующей ЛТ после завер­шения ПХТ. При этом полученные результаты несколько отличались друг от друга.

В исследовании GHSG сравнивали эффективность низкодозовой ЛТ на вовлеченные зоны против 2 курсов после-дующей консолидирующей ПХТ у 288 па-циентов, находящихся в полной ремиссии после ПХТ по схеме COPP/ABVD. Значительной разницы в FFP и SO исследо­ватели не выявили.

Аналогичное сравнение проводили в исследова­нии HD12 той же группы, где использовали потенци­ально более активную схему ПХТ — BEACOPP. Участни­ки были рандомизированы на две группы: пациенты 1-й группы получали 8 курсов эскалированного BEACOPP, 2-й — 4 курса эскалирован ного BEACOPP + 4 курса ба­зового BEACOPP. Пациенты обеих групп далее либо по­лучали ЛТ на «bulky» или остаточные очаги, либо нахо­дились под наблюдением без дальнейшего лечения. По­сле медианы наблюдения >24 мес в группе больных, ко­торые не получали ЛТ, FFTF составила 90 %, а SO — 94 % при такой же токсичности, как и в исследовании HD9, но с меньшей частотой ОМЛ/ МДС (0,6 %). Таким образом, авторами был сделан вывод о том, что ЛТ не улучшает эффективность лечения у больных ЛХ на поздних стади­ях заболевания. Хотя 13 % пациентов группы, участни­кам которой не проводили ЛТ, эксперты назначили ЛТ в дозе 30 Гр при минимальном ответе или остаточных очагах >1,5 см (Diehl V. et al., 2004).

В исследовании EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer — Европейская орга­низация исследования и лечения рака) 20 884 участни­ка с распространенной стадией ЛХ, достигнувшие пол­ной ремиссии после 6-8 курсов MOPP/ABV (эмбихин, винкристин, прокарбазин, преднизолон, доксорубицин, блеомицин, винбластин), были рандомизированы на две группы: пациенты 1-й группы получали ЛТ (в дозе 24 Гр на вовлеченные лимфатические узлы и 16-24 Гр — на изначально вовлеченные экстранодальные области), 2-я группа по завершению ПХТ находилась под наблю­дением без дальнейшего лечения. Пациенты, у которых был достигнут частичный ответ, после ПХТ получили 30 Гр на вовлеченные области и 18-24 Гр на экстрано­дальные зоны. Из 739 участников 172 получили ЛТ на вовлеченные области, 161 пациенту не проводили даль­нейшее лечение и 227 больных с частичным ответом по­лучили курс ЛТ. Через 5 лет EFS и SO составили 84 и 91 % в группе без лечения, 79 и 87 % — в группе ЛТ. Среди па­циентов с частичным ответом после ПХТ уровень 5-лет­ней EFS составил 79 %, а OS — 87 % (Fermé C. et al., 2000).

В еще незаконченном исследовании GHSG HD15 сравнивали 8 курсов эскалированного BEACOPP и 8 курсов BEACOPP-14 у пациентов с распростра-ненными стадиями ЛХ. В данном исследо-вании ЛТ проводится на ПЭТ-позитивные остаточные очаги.

Согласно недавно опубликованным EORTC данным, после достижения полной ремиссии в результате 8 кур­сов эффективной ПХТ для пациентов с распространен­ной стадией ЛХ преимуществ дополнительной ЛТ не выявлено. 80 % всех вторичных ОМЛ/МДС наблюдались после ЛТ. Тем не менее для больных с частичной ремис­сией дополнительное облучение обеспечивает такие же хорошие результаты, как и у пациентов после пол­ной ремиссии.

Более того, при анализе данных начавших лечение пациентов в исследовании HD12 показано, что после 8 курсов ПХТ разницы в результатах лечения с добавле­нием ЛТ и без нее нет (Diehl V. et al., 2004).

Бесспорно, может быть группа риска, нуждающа­яся в ЛТ для элиминации оставшихся опухолевых кле­ток. Ответ на этот вопрос будет получен в исследовании HD15, где ЛТ проводили только ПЭТ-по-зитивным паци­ентам.

Таким образом, консолидирующую ЛТ следует на­значать только пациентам, достигшим частичной ремис­сии после 8 курсов антрациклинсодержащих схем ПХТ (например ABVD) или у которых отмечался минималь­ный ответ (<70 %) с остаточными зонами поражения. Ис­пользуя новые схемы ПХТ, интенсифици-рованные в до­зах или во времени для лечения больных с распростра­ненными стадиями ЛХ, консолидирующую ЛТ на оста­точные очаги >2,5 см необходимо проводить менее чем у 20 % пациентов. ПЭТ-сканирование помогает в диф­ференциальной диагностике между рубцовой тканью и активной опухолевой тканью при остаточном заболе­вании.

В рекомендациях ESMO (European Society for Medical Oncology — Европейское общество медицинской онко­логии) на данный момент нет единого стандарта лече­ния распространенных стадий ЛХ. Схемы ABVD и MOPP/ ABVD приводят к излечению только в 50-60 %. Несмо­тря на это, лечение при ЛХ распространенных стадий во многих странах проводят по схеме ABVD. GHST стан­дартом лечения для пациентов в возрасте младше 60 лет считает 8 курсов ПХТ по схеме эскалированного ВЕАСОРР. Пациентам старше 60 лет в связи с высокой ток­сичностью такого лечения рекомендуется назначать 6-8 курсов по схеме ABVD. Последующая ЛТ на опухоль «bulky» или на остаточные очаги >2,5 см после лечения не рекомендуется. Но, независимо от результатов кли­нических исследований, большие ПЭТ-позитивные оча­ги после ПХТ необходимо облучать (Proctor S.J. et al., 2002; Diehl V. et al., 2007).

Американские стандарты лечения NCCN (National Comprehensive Cancer Network — Национальное об­щество всесторонних исследований рака) при распро­страненных стадиях ЛХ рекомендуют проведение кур­сового лечения по схеме ABVD, Stanford V или эскалиро­ванного ВЕАСОРР (Aversa S.M. et al., 2004).

При выборе опции с использованием курсов ABVD рекомендуется после завершения 4 курсов терапии выполнять совмещенную ПЭТ и компьютерную томо­графию (ПЭТ-КТ). В случае достижения полной ремис­сии, подтвержденной данным методом исследования, проводится дополнительно 2 курса лечения по той же схеме, после чего пациент находится под наблюдени­ем или же получает ЛТ на вовлеченные зоны (особен­но, если исходно у пациента были очаги большой опу­холевой массы) (Horning S.J. et al., 1997; Sieber M. et al., 2002). При достижении после 4 курсов терапии частич­ной ремиссии рекомендуется проведение дополни­тельно двух курсов лечения по той же схеме и по их за­вершению — повторно ПЭТ-КТ-исследование. Если ре­зультаты второго ПЭТ-ис-следования негативны, боль­ной получает либо ЛТ на вовлеченные зоны при усло­вии, что у него инициально были очаги большой опу­холевой массы, или же два дополнительных курса ПХТ по той же схеме (суммарно до 8 курсов), либо находит­ся под наблюдением. Если результаты ПЭТ-иссле дования позитивны, то пациенту либо выполняется повтор­ная биопсия очага поражения и при подтверждении ди­агноза он рассматривается как кандидат для выполне­ния высокодозовой ПХТ и трансплантации стволовых клеток, либо назначается ЛТ на очаги поражения. В слу­чае появления признаков прогрессирования заболева­ния после 4 инициальных курсов лечения больному ре­комендуется проведение повтор-ной биопсии очага по­ражения и при подтверждении диагноза он рассматри­вается как кандидат для выполнения высокодозовой ПХТ и трансплантации стволовых клеток (Diehl V. et al., 2003; Diehl V. et al., 2007).

В случае использования схемы Stan-ford V рекомен­дуется проведение 3 курсов терапии в течение 12 нед, после чего проводится оценка ответа опухоли на лече­ние. При появлении признаков прогрессирования забо­левания пациенту рекомендуется проведение повтор­ной биопсии очага поражения и при подтверждении диагноза он рассматривается как кандидат для выпол­нения высокодозовой ПХТ и трансплантации стволо­вых клеток (Proctor S.J. et al., 2002; Federico M. et al., 2003; Dann E.J. et al., 2007).

При использовании схемы эскалированного ВЕАСОРР (данная опция настоятельно рекомендуется, если у больного имеется >4 факторов риска) следует про­водить промежуточное стадирование после заверше­ния 4 курсов лечения. При условии достижения полной подтвержденной ПЭТ-КТ ремиссии рекомендуется про­ведение еще 4 курсов базового ВЕАСОРР и облучение очагов, изначальные размеры которых превышали 5 см. При достижении частичной ПЭТ-КТ-ремиссии необходи­мо проведение еще 4 курсов эскалированного ВЕАСОРР и повторное ПЭТ. Для ПЭТ-негативных пациентов реко­мендована ЛТ на очаги, размеры которых изначально превышали 5 см. Для ПЭТ-позитивных случаев рекомен­дуется проведение повторной биопсии с дальнейшей высокодозовой ПХТ и аутологичной трансплантаци­ей стволовых клеток или ЛТ на ПЭТ-позитивные очаги, или облучение очагов, изначальные размеры которых >5   см, и резидуальных ПЭТ-позитивных очагов (Proctor S.J. et al., 2002; Federico M. et al., 2003).

Перспективные направления исследований в области лечения больных поздних стадий ЛХ

Целью любой современной стратегии лечения паци­ентов с распространенными стадиями ЛХ является ве­роятность излечения >85 % при минимальной ранней и отсроченной токсичности, которая все еще остается высокой. Разработаны две одобренные и внедренные на международном уровне стратегии, которые на се­годня проверяются в еще неоконченных или планируе­мых клинических исследованиях: оценка риска по меж­дународному прогностическому индексу и оценка отве­та опухоли на лечение с использованием ПЭТ с ^F-ФДГ для определения раннего ответа как надежный показа­тель прогноза достижения ремиссии по завершению те­рапии и дальнейшего течения заболевания.

GHSG планирует начать исследование HD18, кото­рое будет собой представлять 6-е поколение клиниче­ских испытаний по ЛХ за последние 30 лет. В данном ис­следовании планируется адаптация интенсивности ПХТ после 2 проведенных эскалированных BEACOPP с це­лью снижения токсичности терапии. При наличии ПЭТпозитивных очагов у пациента предполагается продол­жение эскалированных BEACOPP до 4-6 курсов, при отсутствии таковых пациентам проводится еще 2 эска­лированных BEACOPP без дальнейшего облучения, но с повторной оценкой ответа опухоли с использованием ПЭТ-сканирования.

В проводимом в настоящее время группой EORTC международном исследовании сравнивается эффектив­ность 8 курсов ABVD против 4 эскалированных BEACOPP + 4 базовых BEACOPP в лечении пациентов с распро­страненной стадией ЛХ. Окончательные результаты еще не получены, ожидается, что по завершению исследова­ния можно будет оценить токсичность, эффективность и преимущества какой-либо из схем.

И. А. Крячок, А. В. Мартынчик, И. Б. Титаренко, Е. М. Алексик, О. И. Новосад, Е. В. Кущевой, Т. В. Кадникова ,  Национальный институт рака, Киев

Литература

1. Aversa S.M., Salvagno L., Soraru M. et al. (2004) Stanford
2. V   regimen plus consolidative radiotherapy is an effective therapeutic program for bulky or advanced-stage Hodgkin’s disease. Acta Haematol., 112(3): 141-147.
3. Aleman B.M., Raemaekers J.M., Tirelli U. et al. (2003) Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med., 348(24): 2396-2406.
4. Bonadonna G., Zucali R., Monfardini S. et al. (1975) Combination chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer, 36(1): 252-259.
5. Behar R.A., Horning S.J., Hoppe R.T. (1993) Hodgkin’s disease with bulky mediastinal involvement: effective management with combined modality therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 25(5): 771-776.
6. Canellos G.P., Anderson J.R., Propert K.J. et al. (1992) Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N. Engl. J. Med., 327(21): 1478-1484.
7. Dann E.J., Bar-Shalom R., Tamir A. et al. (2007) Riskadapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood, 109(3): 905-909.
8. DeVita V.T. Jr, Simon R.M., Hubbard S.M. et al. (1980) Curability of advanced Hodgkin’s disease with chemotherapy. Long-term follow-up of MOPP-treated patients at the National Cancer Institute. Ann. Intern. Med., 92(5): 587-595.
9. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al.; German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. (2003) Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med., 348(24): 2386-2395.
10. Diehl V., Franklin J., Pfistner B., Engert A. ; German Hodgkin Study Group. (2007) Ten-year results of a German Hodgkin Study Group randomized trial of standard and increased dose BEACOPP chemotherapy for advanced Hodgkin lymphoma (HD9). J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts), 25(18S): LBA8015.
11. Diehl V., Brilliant C., Franklin J. et al. (2004) BEACOPP Chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease: results of further analyses of the HD9and HD12-trials of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood, 104: 307a.
12. Duggan D.B., Petroni G.R., Johnson J.L. et al. (2003) Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin’s disease: report of an intergroup trial.
13. J. Clin. Oncol., 21(4): 607-614.
14. Federico M., Bellei M., Brice P. et al.; EBMT/ GISL/ANZLG/ SFGM/GELA Intergroup HD01 Trial. (2003) High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional therapy for patients with advanced Hodgkin’s lymphoma responding to front-line therapy. J. Clin. Oncol., 21(12): 2320-2325.
15. Fermé C, Eghbali H, Hagenbeek A. (2000) MOPP/ABV (M/A) hybrid irradiation in unfavorable supradiaphragmatic clinical stages I-II HD: comparison or three treatment modalities, preliminary results of the EORTC-GELA H8-U randomized trial in 995 patients. Blood; 96: 576a (Abstr. 2473).
16. Glick J.H., Young M.L., Harrington D. et al. (1998) MOPP/ ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease significantly improves failure-free and overall survival: the 8-year results of the intergroup trial. J. Clin. Oncol., 16(1): 19-26.
17. Gobbi P.G., Levis A., Chisesi T. et al. (2005) ABVD versus modified stanford V versus MOPPEBVCAD with optional and limited radiotherapy in intermediateand advancedstage Hodgkin’s lymphoma: final results of a multicenter randomized trial by the Intergruppo Italiano Linfomi.
18. J. Clin. Oncol., 23(36): 9198-9207.
19. Hasenclever D., Loeffler M., Diehl V. (1996) Rationale for dose escalation of first line conventional chemotherapy in advanced Hodgkin’s disease. German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Ann. Oncol., 7 (Suppl 4): 95-98.
20. Horning S.J., Hoppe R.T., Mason J. et al. (1997) Stanford­Kaiser Permanente G1 study for clinical stage I to IIA Hodgkin’s disease: subtotal lymphoid irradiation versus vinblastine, methotrexate, and bleomycin chemotherapy and regional irradiation.
21. J. Clin. Oncol., 15(5): 1736-1744.
22. Horning S.J., Hoppe R.T., Breslin S. et al. (2002) Stanford
23. V    and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin’s disease: mature results of a prospective clinical trial. J. Clin. Oncol., 20(3): 630-637.
24. Jones S.E., Haut A., Weick J.K. et al. (1983) Comparison of adriamycin-containing chemotherapy (MOP-BAP) with MOPP-Bleomycin in the management of advanced Hodgkin’s disease. A Southwest Oncology Group Study. Cancer, 51(8): 1339-1347.
25. Proctor S.J., Mackie M., Dawson A. et al. (2002) A population-based study of intensive multi-agent chemotherapy with or without autotransplant for the highest risk Hodgkin’s disease patients identified by the Scotland and Newcastle Lymphoma Group (SNLG) prognostic index. A Scotland and Newcastle Lymphoma Group study (SNLG HD III). Eur. J. Cancer, 38(6): 795-806.
26. Sieber M., Franklin J., Tesch H. et al. (2002) Two cycles of ABVD plus extended fi eld radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early stage Hodgkin’s disease: results of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group (GHSG) trial HD7. Blood, 100: 341a.
27. Sieber M., Bredenfeld H., Josting A. et al. (2003) 14day variant of the bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone regimen in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: results of a pilot study of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group.
28. J. Clin. Oncol., 21(9): 1734-1739.
29. Viviani S., Bonadonna G., Santoro A. et al. (1996) Alternating versus hybrid MOPP and ABVD combinations in advanced Hodgkin’s disease: ten-year results. J. Clin. Oncol., 14(5): 1421-1430.