Современные возможности эффективной сердечно-сосудистой профилактики у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией

Обзор информации о современных возможностях эффективной коррекции повышенного АД и дислипидемии с помощью использования у пациентов комбинированного препарата Кадуэт. Результаты проведенных международных клинических и экспериментальных исследований.

Павлова О.С.

Республиканский научно-практический центр  «Кардиология», Минск, Республика Беларусь

Резюме. В настоящем обзоре представлена информация о современных возможностях эффективной коррекции повышенного АД и дислипидемии с помощью использования у пациентов комбинированного препарата Кадуэт. Результаты проведенных международных клинических и экспериментальных исследований доказали преимущества совместного применения амлодипина с аторвастатином c позиции снижения количества сердечно-сосудистых осложнений, протективного влияния на органы-мишени и повышения приверженности пациентов к лечению.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, дислипидемия, сердечно-сосудистая профилактика, контроль артериального давления, терапия статинами.

Aртериальная гипертензия (АГ) относительно редко встречается  у  пациентов  изолированно,  гораздо чаще она сочетается с другими факторами сердечно-сосудистого риска – гиперхолестеринемией, избыточной массой тела, курением, нарушениями углеводного обмена. По данным Фремингемского исследования, гиперхолестеринемия отмечалась более чем у 40% лиц с повышенным АД [1]. В странах Западной   Европы   эти   два   фактора   сердечнососудистого риска (АГ и гиперхолестеринемия) наблюдались у 35% населения (Tunstall-Pedoe Н. et al.,  2004).  Результаты  проспективного  14-летнего наблюдения за состоянием здоровья 3310 врачей (Physicians’ Health Study) продемонстрировали, что дислипидемия  являлась  независимым  фактором, ассоциированным с повышенным риском развития АД у мужчин [2]. В  Республике Беларусь при обследовании 1035 пациентов с артериальной гипертензия у 36% женщин и 30% мужчин выявлена гиперхолестеринемия  [3].  С  возрастом  распространенность АГ и гиперхолестеринемии увеличивается, и наличие у индивидуума этих факторов риска в большей степени повышает вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений, чем можно было бы ожидать от отдельного вклада каждого[4].

 Современные проблемы, связанные с артериальной  гипертензией,  характеризуются  ее  широкой распространенностью во взрослой популяции, недостаточной осведомленностью населения о наличии  повышенного  АД,  неадекватным  лечением  и неэффективным  контролем.  В сравнительном  исследовании лиц с АГ, проживающих в 35 странах мира, было установлено, что контроль АД у мужчин составляет  всего  10,2–10,6%,  у женщин  незначительно выше – 16,2–17,3%. При этом достоверной разницы в степени контроля АД у пациентов в зависимости     от        уровня                     экономического      развития стран не выявлено [5]. В то же время в некоторых странах  (Швейцария,  Канада,  Чехия),  по  данным эпидемиологических наблюдений, в течение 10–23 лет  увеличилось  количество  лиц  с  артериальной гипертензией,          получающих  антигипертензивную терапию, и среди них тех, у кого достигнуто целевое АД [6–8].

 Таблица 1. Распространенность гиперхолестеринемии по данным популяционных исследований

Несмотря на широкую распространенность гиперхолестеринемии, доля пациентов, получающих липидоснижающую  терапию,  небольшая.  В  Великобритании только 11% лиц, нуждающихся в коррекции дислипидемии, принимают статины, a содержание холестерина липопротеинов низкой плотности  (ХС  ЛПНП)  менее  2,5 ммоль/л  отмечается  у 14,3% пациентов с артериальной гипертензией [9]. В  США  эффективное  лечение  гиперхолестеринемии  проводится  менее  чем  у  1/3  пациентов  с cердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и дополнительными факторами риска [15]. Аналогичные результаты получены при изучении контроля дислипидемии  у  пациентов  в  старших  возрастных группах [16]. Среди 7 839 обследованных ветеранов,  имеющих  более  трех  факторов  сердечно-сосудистого риска (средний возраст 58,7 года), рекомендуемые  показатели  липидного  спектра  наблюдались только у 32%.

 Недостаточные усилия по эффективному проведению коррекции артериальной гипертензии и дислипидемии как со стороны врачей, так и со стороны пациентов  широко  обсуждаются  медицинской  общественностью.  К сожалению,  снижение  артериального давления,, общего холестерина, ХС ЛПНП в крови до требуемых значений не проводится у большинства пациентов. Одновременный контроль АГ и гиперхолестеринемии отмечается только у 9%, у пожилых лиц возрастает незначительно (до 14,3–16,0%) [13, 16].

В современных условиях активная тактика ведения пациентов с АГ и гиперхолестеринемией приводит к значимому  положительному  результату,  а  снижение распространенности этих факторов риска в течение  длительного  времени  способствует  уменьшению случаев преждевременной смерти от ССЗ на 45% [17]. Клинические рандомизированные исследования доказали, что эффективное лечение АГ существенно снижает риск развития инфаркта миокарда (на 20–25%), инсульта (на 35–40%) и сердечной недостаточности (более чем на 50%) [1, 18]. Messerli  F.H.  et  al.  при  проведении  метаанализа выявили, что у пациентов с артериальной гипертензией   применение   статинов                 сопровождалось снижением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на 22% [19]. В крупном десятилетнем эпидемиологическом   исследовании   установлено, что эффективный контроль АД и коррекция содержания ХС ЛПНП, ХС ЛПВП в крови предотвращает осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) у 51,3% мужчин и 42,6% женщин с метаболическим синдромом [20].

Таким образом, на сегодняшний день проблема неадекватного лечения повышенного АД и дислипидемии в сочетании с их высокой распространенностью у населения является актуальной и требует своевременного вмешательства с целью снижения сердечно-сосудистой  заболеваемости  и  смертности.

Таблица 2. Показания для проведения терапии статинами у пациентов с АГ

Антигипертензивный  эффект статинов  исследователи объясняют несколькими возможными патофизиологическими механизмами. Статины не только снижают образование холестерина  путем  ингибиции 3-гидрокси, 3-метилглютарил коэнзима-А (ГМГКоА) редуктазы – гиполипидемический эффект, но и подавляют продукцию изопреноидов, фарнезилфарнезилового и геранил-геранилового дифосфатов. Снижением выработки этих агентов и объясняется дополнительный эффект статинов, связанный с уменьшением АД [29]. В результате повышается активность эндотелиальной cинтазы оксида азота (NO) и выработка NO, снижается высвобождение и циркуляция   вазоконстриктора   эндотелина-1,   что способствует     улучшению                           функции         эндотелия, уменьшению  оксидативного  стресса  и  воспалительного ответа [30]. Кроме того, доказано, что статины уменьшают чувствительность рецепторов 1-го типа к ангиотензину II и снижают количество циркулирующего в крови альдостерона [31, 32]. В ряде клинических работ также доказано положительное влияние статинов, связанное с уменьшением жесткости крупных артерий, при изолированной систолической артериальной гипертензией [33, 34].

С целью эффективного контроля АГ и гиперхолестеринемии  разработан  лекарственный  препарат «Кадуэт»  (Pfizer),  который  включает  антагонист кальция дигидропиридинового ряда – амлодипин и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы – аторва-статин.

Амлодипин  уменьшает  трансмембранное  поступление  внеклеточного  кальция  в  гладкомышечные клетки сосудов, в результате расслабления гладкомышечных клеток артерий происходит вазодилатация,  снижается  общее  периферическое  сопротивление и системное АД. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью амлодипин обладает   кардиопротекторными   свойствами   за   счет противоишемической активности, способности влиять  на  атерогенез  и  дисфункцию  эндотелия.  Поэтому  использование  амлодипина  у  пациентов  с АГ, ИБС положительно влияет на снижение количества  сердечно-сосудистых  осложнений,  как  это доказано в крупных многоцентровых исследованиях VALUE, ALLHAT, ASCOT-BPLA, CAMELOT [35].

 Аторвастатин ингибирует фермент ГМГ-КоА редуктазу,  снижая  образование  мевалоновой  кислоты, являющейся      предшественником      холестерина. Уменьшается содержание ОХ и ХС ЛПНП в плазме за счет угнетения синтеза холестерина в печени и увеличения числа рецепторов ХС ЛПНП на поверхности гепатоцитов. Крупные клинические исследования по применению аторвастатина показали его высокую  эффективность  при  коррекции  дислипидемии,  а  также  в  плане  уменьшения  сердечнососудистых осложнений у пациентов c острыми коронарными  синдромами  (PROVE-IT,  MIRACL),  сахарным диабетом 2 типа (CARDS), с хронической ИБС  (TNT,  ALLIANCE,  AVERT,  GREACE),  с  АГ  и тремя        сопутствующими    сердечно-сосудистыми факторами  риска  (ASCOT-LLA),  после  инфаркта миокарда (IDEAL) [36–40].

Положительные эффекты совместного использования амлодипина и аторвастатина у пациентов с АГ по предотвращению ССЗ и их осложнений впервые были  доказаны  в  многоцентровом  проспективном контролируемом исследовании ASCOT, проводившемся в Великобритании, Ирландии и скандинавских  странах  [41].  В  первую  ветвь  исследования (ASCOT-BPLA)  было  включено  19 257  пациентов, которые  были  рандомизированы  на  две  группы, принимавших амлодипин   и   атенолол   в   течение 5,5 года. Критериями  включения  пациентов  в  наблюдение были имеющаяся АГ без перенесенного инфаркта  миокарда  в  анамнезе  или  клинических признаков ИБС, но с наличием трех и более факторов риска ССЗ: курение, гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), отягощенная сердечно-сосудистая наследственность в первой линии родства, возраст >55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, СД 2 типа, заболевания периферических артерий, инсульт   или   транзиторные   ишемические   атаки   в анамнезе,  мужской пол,  отношение ОХ/ХС ЛПНП ? 6. Для второй ветви исследования (ASCOT-LLA) из этих пациентов были отобраны 10 305 человек с содержанием ОХ ? 6,5 ммоль/л, которым были назначены дополнительно аторвастатин или плацебо (2 группы). Критерием оценки эффективности проводимого лечения в сформировавшихся таким образом 4 группах была первичная комбинированная конечная точка, включающая развитие нелетального инфаркта миокарда и летальной ИБС у наблюдаемых пациентов. Исследование ASCOT-LLA было остановлено досрочно через 3,3 года по причине статистически значимого снижения количества сердечно-сосудистых событий в 2 группах пациентов, получавших  аторвастатин  и  антигипертензивные препараты (амлодипин и атенолол) в сравнении с 2 группами  пациентов,  принимавших  антигипертензивное лечение и плацебо. Дальнейший анализ показал, что такой положительный результат наблюдался преимущественно в группе больных, принимавших амлодипин и аторвастатин, при этом у них регистрировалось  на  53%  меньше  случаев  нелетального инфаркта миокарда и летальной ИБС в сравнении   с          группой          амлодипина              и      плацебо (р<0,001) (рисунок). У пациентов, получавших атенолол         и          амлодипин,                 количество     сердечнососудистых событий снизилось на 16%, что было статистически незначимо в сравнении с пациентами,  лечившимися  атенололом  и  плацебо  (р=0,3). Показательны отдаленные результаты ASCOT-LLA которые оценивались через 5,5 года, когда закончилась вторая ветвь исследования ASCOT-BPLA и пациенты еще 2,2 года получали антигипертензивное          лечение   (амлодипин            или      атенолол)      [42]. В течение этого периода 65% пациентов из группы аторвастатина продолжили принимать этот препарат, а 56 % пациентов группы плацебо был назначен аторвастатин. К концу наблюдения помимо антигипертензивных препаратов 65% пациентов обеих групп закончившегося исследования ASCOT-LLA принимали статины и содержание ОХ и ХС ЛПНП в крови у них было идентичным. При этом было установлено, что наименьший относительный риск развития нелетального инфаркта миокарда и летальной ИБС, сердечно-сосудистых осложнений и связанных  с  ними  вмешательств,  нелетального/  летального инсультов был достигнут в группе пациентов, принимавших амлодипин с аторвастатином, в сравнении с другими тремя группами (см. рисунок).

Таким образом, в крупном англо-скандинавском исследовании  ASCOT  были  доказаны  синергичные эффекты совместного использования амлодипина с аторвастатином по снижению количества сердечно-сосудистых событий с нелетальным и  летальным исходами у пациентов с АГ.

Терапевтическая эффективность сочетанного применения амлодипина с аторвастатином изучалась в исследованиях как при применении отдельных таблетированных форм (AVALON, RESPOND), так и в виде единой комбинированной таблетки, содержащей фиксированные дозы (СUSP, GEMINI, GEMINI-AALA, JEWEL I-II, CAPABLE).

После 28 недель терапии двумя препаратами десятилетний сердечно-сосудистый риск по Фремингемской шкале у пациентов снизился более чем в два раза (с 15,1 до 6,9%). Аналогичные результаты были  получены  в  многоцентровом  рандомизированном исследовании RESPOND с участием 1660 пациентов с АГ и дислипидемией [44]. Снижение САД и ХС ЛПНП было достоверно более значимым через 8 недель в группах пациентов, получавших одновременно амлодипин и аторвастатин. Авторы исследования сделали также важный вывод, что сочетанное использование этих препаратов и их применение в различных дозах (от 5 до 10 мг амлодипина и от 10 до 80 мг аторвастатина) не влияет на эффективность действия каждого из них в отдельности.  У пациентов  без  сопутствующего  ССЗ  или сахарного диабета сочетанная терапия сопровождалась снижением риска ИБС в среднем от 15,8–18%   до   7,3–10,7%   по   Фремингемской   системе оценки риска.

Подтверждают целесообразность создания комбинированной лекарственной формы, содержащей в одной таблетке амлодипин и аторвастатин, результаты  клинических  исследований,  проведенных  с участием  большого  количества  пациентов,  нуждающихся в одновременной коррекции артериальной гипертензии и дислипидемии [45–49] (табл. 3).

Таблица 3. Результаты применения комбинированной формы амлодипина/аторвастатина (Кадуэт) по данным рандомизированных исследований

Преимущества  одновременного  или  синхронного назначения  антигипертензивной  и  гиполипидемической терапии заключаются не только в успешной коррекции   двух   факторов   сердечно-сосудистого риска, но и в повышении приверженности пациентов к лечению. Отсутствие приверженности к лечению приводит к серьезным клиническим и экономическим последствиям как для индивидуума, так и для общества в целом. Данные ретроспективного когортного анализа более 11 тысяч пациентов показали, что отсутствие приверженности к лечению существенно  увеличивает  случаи  госпитализации (в  среднем  на  52%)  и риска  смертности  от всех причин     (на 81%) [50]. Поэтому отсутствие приверженности  к  лечению  профессор  Marc  Munger  и Benjamin Tassel назвали одним из пока не признанных факторов сердечно-сосудистого риска [51].

 В большом ретроспективном американском исследования CARPE изучалась приверженность пациентов к лечению в зависимости от приема амлодипина и аторвастатина в виде единой таблетированной  формы  или  двух  отдельных  таблеток  [52]. В анализируемую когорту было включено 4703 пациента с АГ и дислипидемией. Методом контроля приверженности  к  лечению  являлись  данные  аптечной сети по частоте выписывания  рецептов  в течение 6 месяцев. Приверженность к лечению у пациентов оценивалось по количеству дней приема таблеток (?80%) в течение анализируемого периода.  Используемый  в  исследовании  метод  оценки приверженности  к  лечению –  один  из  наиболее объективных  косвенных  методов  измерения  приверженности к лечению в странах с закрытой системой аптек. Результаты CARPE показали, что приверженность пациентов к лечению при использовании одной таблетки с фиксированными дозами амлодипина  и  аторвастатина  была  почти  в  2 раза больше (ОШ=1,95; р<0,0001), чем при их назначении в отдельных таблетированных формах.

Преимущества активной профилактической стратегии с целью снижения сердечно-сосудистого риска были установлены в недавно опубликованном многоцентровом проспективном открытом рандомизированном исследовании CRUCIAL (2011) с участием 1461 пациента из 19 стран Азии, Европы, Ближнего Востока, Латинской Америки [53]. В CRUCIAL были включены пациенты в возрасте от 35 до 79 лет с неконтролируемой АГ, гиперхолестеринемией (ОХ?    £  ?6,5 ммоль/л)    и          средним         сердечнососудистым риском. Все пациенты были разделены на две группы. В первой группе всем пациентам назначался  Кадуэт  (амлодипин  с  аторвастатином  в фиксированных дозах 5/10 мг или 10/10 мг соответственно). Во второй группе пациентов использовалось  обычное  антигипертензивное  и  гиполипидемическое лечение, но в отдельных таблетированных формах. В обеих группах врачи при недостаточно эффективном снижении АД и ХС ЛПНП, ОХ у пациентов могли назначать дополнительно антигипертензивные  и  гиполипидемические  препараты. Промежуточные  результаты  исследования  оценивались  через  16  недель,  конечные  результаты – через 52 недели наблюдения. К концу наблюдения целевые  уровни  артериального  давления,      и  ХС ЛПНП  были  достигнуты  у  почти  каждого  второго пациента (49,6%) в группе больных, принимавших комбинированный препарат амлодипина с аторвастатином,  в  сравнении  с  группой  пациентов,  для лечения         которых             использовался        традиционный подход (26,5%). Более того, использование фиксированных доз амлодипина с аторвастатином в одной таблетке у пациентов первой группы привело к снижению на 33% десятилетнего риска ИБС, рассчитанного по Фремингемской шкале, в отличие от второй группы пациентов, где риск снизился только на 4% (p<0,001).

Большинство экспертов объясняют успешные клинические           результаты   совместного                   применения аторвастатина и амлодипина не только антигипертензивным  и  липидоснижащим  эффектами,  но  и другими   доказанными            фармакодинамическими свойствами [36].

Основные  фармакодинамические  преимущества сочетанного применения амлодипина с аторвастатином [36]:

• Увеличение оксида азота в эндотелии сосудов.
• Уменьшение  размера и  кальцификации  атеросклеротической бляшки.
• Снижение   маркеров  воспаления   в  плазме крови.
• Уменьшение жесткости артерий.
• Уменьшение гипертрофии левого желудочка.
• Повышение   инсулиночувствительности  тканей.
• Увеличение активности тканевого активатора плазминогена.

 Одним  из  главных  преимуществ  сочетанного  использования амлодипина и аторвастатина является их синергичный эффект, направленный на улучшение  функции  эндотелия  сосудов.  В  экспериментальной работе на клетках эндотелия человека было доказано, что амлодипин с аторвастатином увеличивал образование NO почти в 2 раза больше, чем каждый из них в отдельности, что также сопровождалось уменьшением образования цитотоксичного пероксинитрита на 50% [54].

Применение амлодипина и аторвастатина у пациентов с АГ приводило к достоверному снижению в плазме    крови    воспалительных   маркеров –    Среактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 (ИЛ-6) [55, 56]. В свою очередь доказана взаимосвязь увеличения маркеров воспаления (ИЛ-6, высокочувствительный СРБ) в крови у пациентов с развитием инфаркта миокарда (Ridker P.M. и соавт., 2000–2001), инсульта (Ford E.S.и соавт., 2000) и повышением смертности от всех причин (Enomoto M. и соавт., 2008).

Использование  амлодипина  и  аторвастатина  сопровождается дополнительным эффектом  в  виде снижения инсулинорезистентности тканей и повышения их инсулиночувствительности, что положительно влияет на углеводный обмен у пациентов, особенно с сопутствующим ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом [57, 58].

Доказано  улучшение  фибринолитических  свойств крови при совместном применении амлодипина с аторвастатином у пациентов с АГ, дислипидемией и нарушениями углеводного обмена [59]. При этом увеличение активности тканевого активатора плазминогена было более значимым при приеме двух препаратов в сравнении с приемом одного амлодипина.

Влияние  аторвастатина  в  сочетании  с амлодипином на уменьшение размера и кальцификации атеросклеротической бляшки было установлено в ряде экспериментальных работ, причем дополнительное воздействие    амлодипина   увеличивало степень достигаемого эффекта [60–62].

Комбинированная терапия амлодипином с аторвастатином  может  способствовать  также  регрессу массы  миокарда  ЛЖ,  что  было  получено  в  4месячном рандомизированном испытании у пациентов с АГ и гиперхолестеринемией [56]. Достоверно большая редукция индекса массы миокарда ЛЖ у пациентов отмечалась при совместном использовании амлодипина с аторвастатином (от 121,6 до 103,2 г/м2) в отличие от лечения одним амлодипином (от 115,8 до 110,6 г/м2).

Протективное       влияние       на       органы-мишени cочетанной терапии амлодипина с аторвастатином у 688 пациентов с АГ и дислипидемией было также показано  в  исследовании  AVALON  Arterial  Wall Compliance Trial [63]. После 28 недель у пациентов, получавших комбинированное лечение, показатели эластичности мелких артерий достоверно улучшились в большей степени, чем при монотерапии амлодипином или аторвастатином.

Таким образом, комбинированное использование у пациентов амлодипина и аторвастатина дает ряд преимуществ с позиции потенцирования и суммации полезных протективных свойств каждого из них с  положительным  влиянием  на  эндотелиальную функцию,  атеросклеротические  процессы,  эластические свойства артерий, фибринолитическую систему,  гипертрофию  ЛЖ,  тканевую  инсулиночувствительность.

Фармакокинетические  свойства  комбинированного препарата «Кадуэт» с фиксированными дозами амлодипина и аторвастатина в виде единой таблетки были тщательно изучены в клиническом рандомизированном исследовании [64]. Показано, что в сопоставимых дозах биодоступность каждого компонента препарата не отличалась от биодоступности амлодипина и аторвастатина отдельных таблетированных  форм.  Длительные  периоды  полувыведения амлодипина с аторвастатином дают возможность их использования однократно в день. Более того, совместное применение амлодипина и аторвастатина  не  оказывает  значимого  влияния  на фармакокинетические особенности каждого их них. Лечение амлодипином с аторвастатином как в виде отдельных таблетированных форм, так и в комбинированном   варианте   сопровождалось   хорошей переносимостью  у  пациентов  [43–45,47–49].  Наиболее частыми побочными явлениями у пациентов были периферические отеки, головная боль, респираторные  инфекции,  астения,  головокружение, боль в животе и миалгия. На фоне приема комбинированной терапии амлодипина с аторвастатином ни у одного из пациентов, участвовавших в этих исследованиях,  не  было  зарегистрировано  случаев рабдомиолиза.

 На основании описанных результатов клинических исследований можно констатировать, что назначение пациентам комбинированного препарата «Кадуэт» (амлодипин с аторвастатином в фиксированной дозе) позволяет врачу решить сразу несколько основных задач:

1.  Проводить     эффективную     одновременную коррекцию    двух  факторов       сердечно-сосудистого риска: повышенного АД и дислипидемии, в том числе у лиц с нарушениями углеводного обмена.

2.  Использовать  его  протективные  свойства  в предотвращении        поражения     органов-мишеней.

3.  Увеличить практически вдвое приверженность пациентов  к  обоим  видам  лечения  за  счет удобства  в  приеме,  сокращения  количества таблеток и уменьшения стоимости.

Таким  образом,  в  современных  условиях  профилактическая стратегия должна быть направлена на снижение  абсолютного  риска  развития  сердечнососудистых заболеваний и осложнений с акцентом на проведение одновременной коррекции модифицируемых  факторов  сердечно-сосудистого  риска, имеющихся у конкретного больного.

ЛИТЕРАТУРА

1.  Kannel W.B. // Am. J. Hypertens. – 2000. – Vol. 13. – P. 3S–10S.

2.  Halperin R.O., Sesso H.D., Ma J. et al. // Hypertens. – 2006. – Vol. 47. – P. 45–50.

3.  Paulava V., Nechesova T., Liventseva M. et al. // J. Hypertens. – 2010. – Vol. 28, suppl., abstr.484.

4.  Ferdinand K.C., Kleinpeter M.A. // Curr. Hypertens. Rep. – 2006. – Vol. 8. – P. 489–496.

5.  Pereira M., Lunet N., Azevedo A., Barros H. // J. Hypertens. – 2009. – Vol. 27(5). – P. 963–975.

6.  Estoppey D., Paccaud F., Vollenweider P., Marques-Vidal P. // BMC Public Health. – 2011. – Vol. 11. –P. 114.

7.  McAlister F.A., Wilkins K., Joffres M. // CMAJ. – 2011. – Vol. 183(9). – P. 1007–1013.

8.  Cífková R., Skodová Z., Bruthans J. et al. // J. Hypertens. – 2010. – Vol. 28(11). – P. 2196–2203.

9.  Mindell J., Aresu M., Zaninotto P.Endocrinol. (Oxf). – 2011. – May, 16. et al. // Clin.

10. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России (по результатам обследования национальной представительной выборки): автореф. дис. … д-ра мед.наук. – М.,1999.

11. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2005. – Vol. 4(1). – С. 4–9.

12. Zheng Y., Stein R., Kwan T. et al. // Clin. Cardiol. – 2009. – Vol. 32, N 9. – P. 491–497.

13. Wong N.D., Lopez V., Tang S., Williams G.R. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 98(2). – P. 204–208.

14. Félix-Redondo  F.J.,  Fernández-Bergés  D.,  Fernando  Pérez  J.  et  al. //  Atension  Primaria. –  2011. –Vol. 43(8). – P. 426–434.

15. Davidson M.H., Maki K.C., Pearson T.A. et al. // Am. J. Cardiol. – 2005. – Vol. 96(4). – P. 556–563.

16. Welch V., Tang S.S.Drugs. – 2007. – Vol. 7(5). – P. 381–389. // Am. J. Cardiovasc.

17. Оганов Р.Г., Масленникова Г.А. // Кардиология. – 2007. – Vol. 1. – P. 4–7.

18. Collins R., Peto R., MacMahon S. et al. // Lancet.– 1990. – Vol. 335(8693). – P. 827–838.

19. Messerli F.H., Pinto L., Tang S.K. et al. // Am. J. Cardiol. – 2008. – Vol. 10. – P. 319–325.

20. Wong N.D., Pio J.R., Franklin S.S. et al. // Am. J. Cardiol. –2003. – Vol. 91(12). – P. 1421–1426.

21. Guidelines for the Management of arterial hypertension, task force of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology // J. Hypertens. – 2007. – Vol. 25, № 6. – P. 1105–1187.

22. Reappraisal of European guidelines on hyperetension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. – 2009. – Vol. 27, № 11. – P. 2121–2158.

23. Golomb B.A., Dimsdale J.E., White H.L. et al. // Arch Intern Med. – 2008. – Vol. 168(7). – P. 721–727.