Современные представления о роли витамина D в патогенезе хронического гастродуоденита у детей

Роль витамина Д. Результаты проведенных исследований.

Сичинава И.В.

Несмотря на активное изучение в последние годы особенностей течения хронического гастродуоденита у детей, большинство исследователей не учитывает сочетанной роли инфекционного и аллергического факторов, имеющих высокую распространенность среди детского населения [1, 2]. Известно, что почти у 70% детей младших возрастных групп проявляется пищевая аллергия, в значительной степени определяющая фон, на котором формируются функциональные нарушения и происходит дальнейшее развитие заболеваний верхних отделов ЖКТ [2]. При этом наличие пищевой сенсибилизации у ребенка с гастроэнтерологическим заболеванием нередко маскируется симптоматикой последнего, что делает неэффективными лечебно-профилактические мероприятия у данного контингента больных детей [3].

В многочисленных исследованиях последних лет было показано, что недостаточная обеспеченность витамином D, характерная для основной массы населения стран, находящихся в умеренных географических широтах, не подвергающегося достаточному солнечному облучению, является фактором, существенно повышающим риск развития не только рахита и остеопороза, но и целого ряда других заболеваний, осложняющих и укорачивающих жизнь человека: онкологических, сердечно-сосудистых, инфекционных, аутоиммунных, сахарного диабета и ряда других [4–6].

Имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что витамин D является гормоном, обладающим иммуномодулирующим действием, ингибирующим презентацию антигена клетками иммунной системы, а также продукцию цитокинов и пролиферацию Т-хелперов (Th) 1 [7]. Эти данные способствовали пересмотру представлений о роли витамина D в организме, однако сообщения о его роли в развитии гастродуоденальной патологии у детей в доступной литературе практически отсутствуют.

В 1980-е гг. американские исследователи Г. де Лука и А. Норман со своими сотрудниками установили, что необходимым условием успешного осуществления витамином D его жизненно важных функций в процессах кальцификации скелета является предварительное превращение этого витамина в его гормонально активную форму – 1,25-диоксивитамин D (1,25(ОН)2D) [4, 8]. Этот диоксианалог витамина D оказался его активной формой, инициирующей работу гена, ответственного за синтез кальций-связывающего белка, осуществляющего доставку и отложение кальция в участках костной матрицы, подвергающихся кальцификации или ремоделированию [4, 8].

По своему механизму действия 1,25-диоксивитамин D оказался классическим гормоном и кардинальным образом отличался от механизма действия большинства других витаминов. Недостаток витамина D в период внутриутробного развития приводит к нарушениям поведенческих реакций во взрослом состоянии (исследования на мышах); у взрослых и пожилых людей повышает риск болезни Паркинсона и умственной деградации [4, 9]. Вышеизложенное дало основание рассматривать витамин D как прогормон, а образующийся из него 1,25-диоксивитамин D – как его гормонально активную форму.

Важным этапом развития современных представлений об истинной роли и механизме функционирования эндокринной системы витамина D явилось открытие специфического рецептора гормонально активной формы этого витамина (VDR – рецептор витамина D) [10]. В течение последующих лет было установлено, что эндокринная система, выявляемая по присутствию VDR и способности специфическим образом реагировать на воздействие 1,25(ОН)2 витамина D, функционирует по крайней мере в 38 органах и тканях организма [11, 12].

В этих тканях-мишенях VDR функционирует как в клеточных ядрах – в качестве фактора, влияющего на транскрипцию около 3% всего человеческого генома, так и в плазматических мембранах в качестве модулятора экспрессии генов и активности целого ряда важнейших физико-химических и биохимических процессов [12]. Действуя через свой рецептор, гормонально активная форма витамина D – 1,25(ОН)2D может вызывать множество благоприятных биологических эффектов, которые в своей совокупности направлены на поддержание и улучшение здоровья человека.

A.W. Norman и R. Bouillon представили данные об участии физиологических систем и процессов, отвечающих на регулирующие (активирующие или тормозящие) воздействия комплекса, образуемого VDR и его гормональной формой 1,25(ОН)2D3 [13, 14].

В настоящее время установлено, что активная форма витамина D – 1,25-дигидроксивитамин D3, обладая иммуномодулирующим эффектом, способствует образованию гигантских многоядерных клеток [5]. 1,25-дигидроксивитамин D3 оказывает регулирующее воздействие на продукцию ряда цитокинов и иммуноглобулинов, в частности интерлейкина (ИЛ) -12, интерферона (ИФН) -γ, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Кроме того, 1,25-дигидроксивитамин D3 является активатором моноцито-макрофагальной дифференцировки [14, 15].

Известно, что человек получает витамин D преимущественно в результате употребления продуктов, богатых витамином D2 (эргокальциферол растительного происхождения) и витамином D3 (холекальциферол), а также продуктов с добавлением витамина D3. В дополнение к употреблению различных форм витамина D, после воздействия ультрафиолетового излучения, 7-дегидрохолестерол превращается в витамин D3 в коже. Все вышеуказанные пути поступления в организм витамина D определяются географической широтой, ежедневным пребыванием на солнце, пищевой толерантностью (непереносимостью лактозы) и употреблением продуктов, обогащенных витамином D [16].

В ряде исследований показана широкая распространенность недостаточности витамина D в популяции [17, 18]. По данным исследователей, его дефицит отмечается у 1% населения (<17,5 нмоль/л или 7 нг/мл), недостаточность – у 21–58% населения (<62,5 нмоль/л или 25 нг/мл) в зависимости от возраста, пола и места проживания. Важнейшим независимым фактором гиповитаминоза D является принадлежность к определенной расе: от 5 до 11% лиц негроидной расы имеют выраженный дефицит витамина D, 75% – дефицит от легкой до умеренной степени [18].

Известно, что витамин D модулирует уровни кальция и фосфора посредством их связывания рецептором, который имеет высокую степень сродства к 1,25-дигидроксивитамину D [7, 9]. После связывания кальцитриола в присутствии кофактора рецепторов ретиноидов X (RXR) этот лиганд-рецепторный комплекс связывается с различными промоторными регионами (витамин D-чувствительными элементами) витамина D-чувствительных генов. В свою очередь эти гены активируют или подавляют активность ряда медиаторов, участвующих в метаболизме костной ткани, в т. ч. остеокальцина, паратгормона, кальбиндина, CYP24A (24-гидроксилазы) или CYP27B1 (1α-гидроксилазы) [19].

Распределение рецепторов к витамину D разнообразно и включает основные органы-мишени в костях и минеральный гомеостаз кости, почек и кишечника. Кроме того, эти рецепторы имеются в клетках иммунной системы в зависимости от стадии их активности. Как правило, моноциты, макрофаги и лимфоциты имеют низкие уровни экспрессии рецепторов к витамину D, при активации экспрессия значительно возрастает в присутствии 1,25-дигидроксивитамина D [20, 21].

Экспрессия 1α-гидроксилазы (CYP27B1) в клетках почечных канальцев регулируется уровнями паратгормона, фосфора и концентрацией 1,25-D дигидроксивитамина. Тем не менее это не основной механизм регулирования активности фермента в клетках иммунной системы. В большей степени 1α-гидроксилаза этих клеток контролируется локально синтезируемым ИФН–γ, который интенсивно продуцируется в участках гранулематозного воспаления [22]. Продукция кальцитриола увеличивается в моноцитах при их культивировании с цитокинами, такими как ИФН-γ, фактор некроза опухоли-α, а также ИЛ-1 и ИЛ-2, его уровень также снижается под влиянием дексаметазона [23]. В клетках почечных канальцев кальцитриол ингибирует 1α-гидроксилазу по типу «продукт – субстрат», обеспечивая отрицательную обратную связь для регуляции дальнейшего синтеза [24].
Было выдвинуто предположение, что среда, богатая ИФН, может способствовать продукции 1,25-дигидроксивитамина D, при этом нарушается механизм обратной связи в отношении остановки его синтеза. Это отсутствие «ослабления» синтеза 1,25-дигидроксивитамина D приводит к ретроингибированию активности антиген-представляющих клеток и активации Т-лимфоцитов. Полагают, что уровень 25-гидроксивитамина D привязан к альтернативным ядерным рецепторам, что может быть дополнительным механизмом, способствующим поддержанию уровня кальцитриола [25].
Прегнан-X-рецептор (ПРИ) представляет собой ядерный рецептор, сходный с рецепторами к витамину D, который повышает уровень 25-гидроксивитамина D посредством увеличения активности 25-гидроксилазы и ингибирования экспрессии 24-гидроксилазы (CYP24A1) [26, 27]. На основании этого было высказано предположение, что как 25-гидрокси-, так и 1,25-дигидроксивитамин D являются антагонистами ПРИ, что способствует снижению уровня 25-гидроксивитамина D и, возможно, повышению уровня 1,25-дигидроксивитамина D. Было выдвинуто предположение, что вышеописанный механизм лежит в основе развития ряда клинических проявлений аутоиммунных заболеваний [28, 29]. Эта теория подтверждается наблюдениями Blaney et al. (2009), которыми было показано, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями имеют низкий уровень 25-гидроксивитамина D (30%), при этом у большинства из них значительно повышена концентрация 1,25-дигидроксивитамина D (в 90% случаев) [12].

Роль витамина D в регуляции состояния иммунной системы впервые была отмечена после обнаружения рецепторов к витамину D на поверхности лимфоцитов. С тех пор было обнаружено, что 1α,25(OH)2D3 по-разному влияет на активированные Th, регуляторные T-клетки (Tregs), активированные B-клетки и дендритные клетки (ДК) [30]. Дифференцировка Th в Th1- или Th2-клетки или в Tregs зависит от условий окружающей микросреды. В некоторых исследованиях было показано, что наличие 1α,25(OH)2D3 ингибирует продукцию макрофагами ИЛ-12, снижает пролиферацию лимфоцитов и продукцию ИФН-γ и ИЛ-2 Th1-клетками [31]. Наблюдаемое в результате преобладание Th2 использовалось в качестве объяснения для более ранних наблюдений – рост аллергических заболеваний совпал с профилактическим применением витамина D в высокоширотных регионах. Тем не менее в различных исследованиях было показано, что получение витамина D может как стимулировать, так и ингибировать образование Th2-клеток [32, 33].

В последнее время было выполнено несколько популяционных исследований, в которых продемонстрирована связь дефицита витамина D с различными аутоиммунными заболеваниями [34]. Однако при этом не было проведено ни одного рандомизированного контролируемого исследования эффективности применения витамина D в виде лекарственных средств или биологически активных добавок к пище.

Несмотря на то, что экспрессия рецепторов к витамину D на моноцитах определяется как относительно низкая, тем не менее под влиянием 1,25-дигидроксивитамина D происходит усиление их экспрессии, усиливается и экспрессия ряда детерминант – маркеров макрофагов, в частности β-ацетилглюкозаминидазы, Fc-рецепторов, рецепторов к C3-компоненту комплемента, а также рецепторов к ИФН-γ [35].

В исследовании E.T. Liu et al. была продемонстрирована связь между инфекцией и изменениями в клетках иммунной системы, индуцируемыми 1,25-дигидроксивитамином D [36]. Например, связывание антигена микобактерий туберкулеза с Toll-подобными рецепторами (TLR 2/1), рецепторами к витамину D и активность фермента CYP27B1 различаются в моноцитах и макрофагах [37]. Кроме того, кателицидин и его продукт LL-37 синтезируются при воздействии 1,25-дигидроксивитамина D, снижая уровень антигенной нагрузки микобактериями. При этом был показан эффект кальцитриола, ингибирующего пролиферацию моноцитов [38].

В аспекте рассматриваемых межклеточных взаимодействий следует обратить внимание и на дендритные клетки (ДК), которые являются резидентными фагоцитами в тканях, наиболее подверженными воздействию антигенов окружающей среды (кожи и легких) [28, 39]. Эти клетки особенно эффективны в реализации фагоцитоза, обработки и представления антигена клеткам, участвующим в иммунном ответе. G. Penna et al. продемонстрировали, что моноциты человека не трансформируются в незрелые ДК, для которых характерна экспрессия CD1a в культуре с кальцитриолом. Кроме того, незрелые ДК не приобретают антиген-презентирующие свойства, присущие экспрессии CD80/86, CD40 и главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II) [40].

У животных повышенное образование Th2-клеток в ответ на введение витамина D сопровождалось увеличением противовоспалительного эффекта ИЛ-10. В исследовании на человеке были получены свидетельства нелинейного эффекта витамина D, при котором как высокий, так и низкий его уровень были ассоциированы с повышенной активностью Th2-клеток. При этом были также получены свидетельства повышенного регуляторного ответа. Соответственно, появляется все больше доказательств того, что иммуномодулирующий эффект витамина D может проявляться не только через регуляцию функций Th, но и через стимуляцию CD4+CD25+- Tregs [40].

Были получены данные о том, что повышенный ответ регуляторных T-лимфоцитов, индуцируемый хронической инфекцией Helicobacter pylori, модулирует другие протекающие в организме воспалительные процессы, изменяя течение аллергических заболеваний, бронхиальной астмы и воспалительных заболеваний ЖКТ [41].

Существуют различные CD4+CD25+-Tregs, которые, по всей видимости, проявляют свой эффект, ингибируя транскрипцию воспалительного цитокина ИЛ-2, экспрессируя ИЛ-10 и таким образом потенциально преобразовывая эффекторные Т-клетки в малоактивные или регуляторные формы. Было показано, что одним из факторов, усиливающих пролиферацию CD4+CD25+-Tregs, является наличие 1α,25(OH)2D3 (активной формы витамина D), который связывается с рецепторами ретиноевой кислоты наивных Т-клеток, индуцируя дифференцировку CD4+CD25+-Tregs. На сегодняшний день большинство исследований было проведено с использованием клеток, полученных из периферической крови; однако некоторые авторы предполагают, что кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань также может играть роль, особенно в отношении перорального приема витамина D и сенсибилизации пищевыми аллергенами [42].

1. Hansdottir et al. обнаружили, что человеческие бронхиальные эпителиальные клетки продуцируют 1α-гидроксилазу мРНК и 1,25-дигидроксивитамин D без стимуляции [43]. Следствием такого синтеза и последующего связывания 1,25-дигидроксивитамина D рецепторами к витамину D является экспрессия антимикробного вещества LL-37 и растворимого CD14 из эпителиальных клеток. CD14 обнаруживает патоген-связанные молекулярные комплексы, в частности липополисахариды в составе клеточных стенок грамотрицательных организмов. Обнаружение антигена увеличивается под влиянием витаминов [44]. Таким образом, как свидетельствуют вышеприведенные данные, 1,25-дигидроксивитамин D играет важную роль в иммунном надзоре.

ИФН-γ, продуцируемый активированными Th1-клетками, повышает продукцию макрофагами 1,25-дигидроксивитамина D. Кальцитриол способствует ингибированию пролиферации клеток Th1 и усилению продукции ИФН-γ путем связывания с рецепторами к витамину D, экспрессирующимися на активированных ИФН-γ Т–клетках [45].

Таким образом, витамин D является важнейшим гормоном с иммуномодулирующим действием. Усиленный синтез 1,25-дигидроксивитамина D в условиях снижения уровня 25-гидроксивитамина D является важнейшим звеном патогенеза, понимание которого может быть использовано в целях совершенствования диагностики и лечения целого ряда нарушений иммунного статуса организма и аллергических заболеваний.

Предполагают, что ранняя коррекция дефицита витамина D может способствовать защите слизистых оболочек, поддержанию здорового микробного барьера и толерантности к пищевым аллергенам у детей [46].

Заключение. Таким образом, в развитии заболеваний органов пищеварения важнейшая роль принадлежит иммунологическим механизмам, обеспечивающим защиту организма и участвующим в процессе регенерации поврежденных тканей. По мнению большинства авторов, роль иммунной системы является ключевой в формировании того или иного варианта гастродуоденальной патологии, предопределяющей характер тканевых изменений.

Анализ литературных данных свидетельствует, что особое место в генезе гастродуоденальной патологии у детей занимает аллергический фактор, роль которого усиливается в связи с неуклонным ростом сенсибилизации детского населения в условиях экологического неблагополучия. В настоящее время накоплены данные, указывающие на то, что инфицирование Helicobacter pylori способствует развитию аллергии и псевдоаллергии как за счет прямого действия на слизистую оболочку, так и опосредованно, через активацию других патогенных факторов.

Общепризнанно, что нарушение реактивности пищеварительного тракта как одно из звеньев патогенеза хронического гастродуоденита имеет важное клиническое значение. Однако на сегодняшний день литературные данные свидетельствуют о недостаточной изученности различных аспектов состояния местных иммунологических механизмов в развитии заболевания, практически отсутствуют данные о роли витамина D в развитии патологии верхних отделов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у детей.

Повышение уровня витамина D в сыворотке крови может способствовать укреплению неспецифической резистентности кожи и слизистых, препятствовать развитию инфекций, которые в свою очередь могут выступать в роли кофакторов аллергической сенсибилизации организма. Повышение уровня витамина D в сыворотке также может сыграть важную роль в поддержании толерантности к пищевым аллергенам. Данные литературы в последние годы свидетельствуют о связи между уровнем метаболизма витамина D и формированием аллергического фона в организме, что, безусловно, должно быть использовано в клинической практике для поиска и обоснования новых возможностей лечения хронических гастродуоденитов у детей.

Литература

1. Новикова В.П., Абдул Сатар Ш., Аксенов О.А. и др. Медленно персистирующие инфекции и аутоиммунный гастрит у детей. Мат-лы XII конгресса детских гастроэнтерологов России: Мат-лы Всеросс. совещания «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». М., 2005. С. 276–277.
2. Annagur A., Kendirli S.G., Yilmaz M. et al. Is there any relationship between asthma and asthma attack in children and atypical bacterial infections; Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae and helicobacter pylori // J. Trop. Pediatr. 2007. Vol. 53 (5). Р. 313–318.
3. Veijola L.I., Oksanen A.M., Sipponen P.I., Rautelin H.I. Association of autoimmune type atrophic corpus gastritis with Helicobacter pylori infection // World J. Gastroenterol. 2010. Vol. 16 (1). Р. 83–88.
4. Feldman D., Pike J.W., Adams J.S. Vitamin D, 3rdEdn. Philadelphia: Elsevier, 2011.
5. Holick M.F. Vitamin D: extraskeletal health // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2012. Vol. 38 (1). Р. 141–160.
6. Lewellin D.J., Lang I.A. Vitamin D and risk of cognitive decline in elderly persons // Arch. Intern. Med. 2010. Vol. 170 (13). Р. 1135–1141.
7. Hewison M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2010. Vol. 39 (2). Р. 365–379.
8. Спиричев В.Б. Научные и практические аспекты патогенетически обоснованного применения витаминов в профилактических и лечебных целях. Сообщение 1. Недостаток витаминов в рационе современного человека: причины, последствия и пути коррекции // Вопр. питания. 2010. № 5. С. 4–14.
9. De Luca H.F., Schnoes H.K. Metabolism and mechanism of action of vitamin D // Annu Rev. Biochem. 1976. Vol. 45. Р. 631–666.
10. Allen K.J., Koplin J.J., Ponsonby A.L. et al. Vitamin D insufficiency is associated with challenge-proven food allergy in infants // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 131 (4). Р. 1109–1116.
11. Bath-Hextall F.J., Jenkinson C., Humphreys R., Williams H.C. Dietary supplements for established atopic eczema // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 15. Р. 2. CD005205.
12. Blaney G.P., Albert P.J., Proal A.D. Vitamin D metabolites as clinical markers in autoimmune and chronic disease // Ann N Y Acad. Sci. 2009. Vol. 1173. Р. 384–390.
13. Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden, L. et al. Vitamin D and human health lessons from vitamin D receptor null mice // Endocr. Rev. 2008. Vol. 29. Р. 726–776.
14. Norman A.W. From vitamin D to hormone D. Fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88. Р. 491–499.
15. Chakravarty S.D., Harris M.E., Schreiner A.M., Crow M.K. Sarcoidosis triggered by interferon-Beta treatment of multiple sclerosis: a case report and focused literature review. Semin // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 42 (2). Р. 206–212.
16. Adorini L., Penna G., Giarratana, N., Uskokovic M. Tolerogenic dendritic cells induced by vitamin D receptor ligands enhance regulatory T cells inhibiting allograft rejection and autoimmune diseases // J. Cell. Biochem. 2009. Vol. 88. Р. 227–233.
17. Looker A.C., Dawson-Hughes B., Calvo M.S. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D status of adolescents and adults in two seasonal subpopulations from NHANES III // Bone. 2002. Vol. 30. Р. 771–777.
18. Zadshir A., Tareen N., Pan D. et al. The prevalence of hypovitaminosis D among US adults: data from the NHANES III // Ethn. Dis. 2005. Vol. 15 (4 Suppl. 5). Р. 97–101.
19. Jones G., Strugnell S.A., De Luca H.F. Current understanding of the molecular actions of vitamin D // Physiol. Rev. 1998. Vol. 78. Р. 1193–1231.
20. Bhalla A.K., Amento E.P., Clemens T.L. et al. Specific high-affinity receptors for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in human peripheral blood mononuclear cells: presence in monocytes and induction in T lymphocytes following activation // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. Vol. 57. Р. 1308–1310.
21. Veldman C.M., Cantorna M.T., de Luca H.F. Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) receptor in the immune system // Arch. Biochem. Biophys. 2000. Vol. 374. Р. 334–338.
22. Reichel H., Koeffler H.P., Tobler A. et al. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits gamma-interferon synthesis by normal human peripheral blood lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1987. Vol. 84. Р. 3385–3389.
23. Stoffels K., Overbergh L., Giulietti A. et al. Immune regulation of 25-hydroxyvitamin- D3-1alpha-hydroxylase in human monocytes // J. Bone Miner. Res. 2006. Vol. 21. Р. 37–47.
24. Overbergh L., Decallonne B., Valckx D. et al. Identification and immune regulation of 25-hydroxyvitamin D-1-alphahydroxylase in murine macrophages // Clin. Exp. Immunol. 2000. Vol. 120. Р. 139–146.
25. Marshall TG. Vitamin D discovery outpaces FDA decision making // Bioessays. 2008. Vol. 30. Р. 173–182.
26. Li M., Hener P., Zhang Z. et al. Topical vitamin D3 and low-calcemic analogs induce thymic stromal lymphopoietin in mouse keratinocytes and trigger an atopic dermatitis // Proc. Natl Acad Sci USA. 2006. Vol. 103. Р. 11736–11741.
27. Zhou C., Assem M., Tay J.C. et al. Steroid and xenobiotic receptor and vitamin D receptor crosstalk mediates CYP24 expression and drug-induced osteomalacia // Clin. Invest. 2006. Vol. 116. Р. 1703–1712.
28. Dubaniewicz A. Mycobacterium tuberculosis heat shock proteins and autoimmunity in sarcoidosis // Autoimmun. Rev. 2010. Vol. 9 (6). Р. 419–424.
29. Marshall TG. Vitamin D discovery outpaces FDA decision making // Bioessays. 2008. Vol. 30. Р. 173–182.
30. Kaveh D.A., Whelan A.O., Hogarth P.J. The duration of antigen-stimulation significantly alters the diversity of multifunctional CD4 T cells measured by intracellular cytokine staining // PLoS One. 2012. Vol. 7 (6). P. 38926.
31. Bruce D., Yu S., Ooi J.H., Cantorna M.T. Converging pathways lead to overproduction of IL-17 in the absence of vitamin D signaling // Int. Immunol. 2011. Vol. 23. Р. 519–528.
32. Haussler M.R., Whitfield G.K., Kaneko I. et al. Molecular mechanisms of vitamin D action // Calcif. Tissue Int. 2013. Vol. 92. Р. 77–98.
33. Kanda N., Hau C.S., Tada Y. et al. Decreased serum LL-37 and vitamin D3 levels in atopic dermatitis: relationship between IL-31 and oncostatin M // Allergy. 2012. Vol. 67 (6). Р. 804–812.
34. Costenbader K.H., Feskanich D., Holmes M. et al. Vitamin D intake and risks of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in women // Ann. Rheum. Dis. 2008. Vol. 67. Р. 530–535.
35. Zuckerman S.H., Schreiber R.D. Up-regulation of gamma interferon receptors on the human monocytic cell line U937 by 1,25-dihydroxyvitamin D3 and granulocyte-macrophage colony stimulating factor // J. Leukoc. Biol. 1988. Vol. 44. Р. 187–191.
36. Liu P.T., Stenger S., Li H. et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response // Science. 2006. Vol. 311. Р. 1770–1773.
37. Chen E.S., Wahlstrom J., Song Z. et al. T cell responses to mycobacterial catalase-peroxidase profile a pathogenic antigen in systemic sarcoidosis // J. Immunol. 2008. Vol. 181 (12). Р. 8784–8796.
38. Сlohisy D.R., Bar-Shavit Z., Chappel J.C., Teitelbaum S.L. 1,25- Dihydroxyvitamin D3 modulates bone marrow macrophage precursor proliferation and differentiation: up-regulation of the mannose receptor // J. Biol. Chem. 1987. Vol. 262. Р. 15922–15929.
39. Hayashi Y., Ishii Y., Hata-Suzuki M. et al. Comparative analysis of circulating dendritic cell subsets in patients with atopic diseases and sarcoidosis. Respir. Res. 201; 4: 14-29.
40. Penna G., Adorini L. 1Alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation, maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation. J. Immunol. 2000; 164: 2405-2411.
    41. Arnold I.C., Hitzler I., Müller A. The immunomodulatory properties of Helicobacter pylori confer protection against allergic and chronic inflammatory disorders. Front Cell Infect. Microbiol. 2012; 2: 10.
41. Akan A., Azkur D., Ginis T. et al. Vitamin D level in children is correlated with severity of atopic dermatitis but only in patients with allergic sensitizations. Pediatr. Dermatol. 2013; 30 (3): 359-363.
42. Hansdottir S., Monick M.M., Hinde S.L. et al. Respiratory epithelial cells convert inactive vitamin D to its active form: potential effects on host defense. J. Immunol. 2008; 181: 7090–7099.
43. Yim S., Dhawan P., Ragunath C. et al. Induction of cathelicidin in normal and CF bronchial epithelial cells by 1,25-dihydroxyvitamin D(3) // J. Cyst. Fibros. 2007; 6: 403–410.
44. Kucejko W., Chyczewska E., Naumnik W. et al. Concentration of surfactant protein D, Clara cell protein CC-16 and IL-10 in bronchoalveolar lavage (BAL) in patients with sarcoidosis, hypersensivity pneumonitis and idiopathic pulmonary fibrosis. Folia Histochem. Cytobiol. 2009; 47 (2): 225-230.
45. Mullins R.J., Camargo C.A. Shining a light on vitamin D and its impact on the developing immune system. Clin. Exp. Allergy. 2011; 41: 766–768.