«Эволюция» в подходах лечения артериальной гипертензии: от ступенчатой терапии к позициям, обосновывающим выбор в пользу того или иного класса антигипертензивных препаратов. Диуретики, β-адреноблокаторы, БМКК, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов АТII. Комбинированная антигипертензивная терапия.
Стародубцев А.К., Максимов М.Л., Ермолаева А.С., Пантелеева Л.Р.
Артериальная гипертензия (АГ) – самое распространенное сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ), поражающее около 40% взрослого населения России, и один из важнейших и модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. За последние несколько лет, по данным эпидемиологического мониторинга АГ, в России наблюдается повышение охваченности лечением до 75% пациентов с АГ, хотя эффективность лечения в популяции не превышает 30% [1]. Представляются актуальными поиск новых и оптимизация существующих фармакологических подходов к терапии АГ с целью достижения ее более высокой эффективности. Влияние антигипертензивных лекарственных препаратов на прогноз больных АГ зависит не только от способности обеспечивать снижение АД и поддержание его на целевом уровне, но и от возможности тормозить или вызывать обратное развитие ремоделирования в органах-мишенях.
В качестве основной тактики стартового лечения АГ длительное время рекомендовали ступенчатую терапию: назначение минимальной дозы одного препарата с последующим ее увеличением, а затем поочередным добавлением компонентов до достижения желаемого эффекта. Только при очень высоком уровне АД (диастолическое АД >130 мм рт. ст.) допускали использование нескольких антигипертензивных средств уже на первой ступени лечения. В VII докладе Объединенного национального комитета США по борьбе с АГ (2004) (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure) на основании исследования ALLHAT эксперты исключили из числа основных классов антигипертензивных препаратов α-адреноблокаторы [2, 3]. К основным классам антигипертензивных средств были отнесены: диуретики, β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (АТ) (БРА) II. В большинстве случаев неосложненной АГ лечение рекомендовано начинать с тиазидного диуретика. Если лечение начинают с препарата другого класса, вторым средством в большинстве случаев избирают тиазидный диуретик. Кроме того, уже на первом этапе лечения можно комбинировать 2 препарата при уровне АД более 160/100 мм рт. ст. Ввиду необходимости применения в большинстве случаев комбинированной терапии для достижения целевого АД могут быть использованы агонисты I1-имидазолиновых рецепторов и α1–адреноблокаторы, прямые ингибиторы ренина [2].
В европейских рекомендациях 2013 г. определены новые позиции, обосновывающие выбор в пользу того или иного класса антигипертензивных препаратов:
– анамнез инсульта как ситуация для назначения любого антигипертензивного препарата;
– анамнез инфаркта миокарда (ИМ) как ситуация в пользу выбора антагонистов рецепторов АТII;
– сахарный диабет (СД) как ситуация в пользу выбора иАПФ и антагонистов рецепторов АТI;
– фибрилляция предсердий как ситуация для назначения антагонистов рецепторов АТII или иАПФ при пароксизмальной форме и β-адреноблокаторов или недигидропиридиновых антагонистов кальция (АК) при постоянной форме;
– метаболический синдром как ситуация в пользу выбора иАПФ, БРА и АК [4].
Диуретики
Диуретики представляют собой класс антигипертензивных препаратов, различающихся своей точкой приложения действия в нефроне, антигипертензивной и диуретической эффективностью, продолжительностью действия и оказываемыми метаболическими эффектами. К их основным, наиболее часто применяющимся при АГ классам относятся тиазидные/тиазидоподобные, петлевые и калийсберегающие диуретики. Для лечения АГ при сохраненной функции почек используются низкие дозы тиазидных/тиазидоподобных диуретиков. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) и/или почечной недостаточности применяют петлевые диуретики, из которых особо необходимо выделить торасемид как достаточно эффективный и безопасный препарат [5].
Калийсберегающие диуретики обладают низкой антигипертензивной эффективностью, в качестве монотерапии при АГ их не применяют. Применение этих препаратов повышает риск развития гиперкалиемии при сопутствующем назначении иАПФ, β-адреноблокаторов, нестероидных противовоспалительных препаратов и калийсодержащих препаратов при поражении почек. Применение петлевых диуретиков для лечения АГ ограничено из-за их низкой антигипертензивной эффективности, большей частоты нежелательных явлений по сравнению с тиазидными/тиазидоподобными диуретиками [6].
Одним из основных аргументов против приоритета тиазидных диуретиков (в основном гидрохлоротиазида) как препаратов первого выбора является наличие отрицательных метаболических эффектов (влияние на обмен мочевой кислоты, углеводный и липидный обмены). По данным крупных контролируемых исследований, терапия тиазидными диуретиками ассоциировалась с увеличением риска развития СД, но трактовать эти данные однозначно невозможно ввиду ряда ограничений. В таких исследованиях, как INSIGHT и ALLHAT, не обнаружено различий между группами по сердечно-сосудистым исходам (ИМ, инсульт, ишемическая болезнь сердца, ХСН) [3, 7].
Применение относительно высоких доз тиазидных диуретиков в течение первого года лечения может привести к повышению уровней общего холестерина и липопротеинов низкой плотности [5]. При этом эффективность диуретиков в отношении снижения риска развития конечных точек не зависит от исходного содержания холестерина.
Наиболее частым результатом отрицательного влияния тиазидных диуретиков на электролитный баланс является гипокалиемия. Данное состояние может уменьшать положительное влияние тиазидных диуретиков на сердечно-сосудистые исходы. Так, в исследовании SHEP не было доказано преимуществ активной терапии в сравнении с плацебо при уровне калия менее 3,5 ммоль/л, данное состояние обратимо при восполнении калия [8].
Использование больших доз гидрохлоротиазида (в отличие от индапамида и хлорталидона) может приводить к существенному повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (гиперурикемии). Это связано с усилением ее реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Гиперурикемия может провоцировать подагрический приступ, поэтому тяжелая степень подагры является абсолютным противопоказанием для назначения тиазидных диуретиков [9].
β-адреноблокаторы
К параметрам, определяющим индивидуальные различия между β-адреноблокаторами, относят кардиоселективность, внутреннюю симпатическую активность и липофильность [9]. Антигипертензивным эффектом обладает весь класс препаратов. Механизм гипотензивного действия связан с блокадой высвобождения ренина и центральным угнетением симпатического тонуса. Последствием блокады β1-рецепторов становятся уменьшение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, сократимости миокарда. Класс характеризует большая вариабельность фармакологических эффектов. Неселективные β-адреноблокаторы оказывают выраженное негативное влияние на липидный спектр крови, у кардиоселективных β-адреноблокаторов эти эффекты выражены в меньшей степени. β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью метаболически нейтральны.
Дополнительные кардиопротективные эффекты β–адреноблокаторов связывают с их антиишемическим, антиаритмическим, антитромбоцитарным и цитопротективным действием.
Характер нежелательных явлений зависит от свойств действующего вещества. Так, например, β-адреноблокаторы снижают АД без уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), что в некоторых случаях может усугублять симптомы перемежающейся хромоты или синдрома Рейно. Поскольку β-адреноблокаторы могут вызывать синдром отмены, отменять их следует постепенно. В сердечно-сосудистой системе β-адреноблокаторы могут приводить к отрицательному инотропному эффекту, брадикардии, развитию атриовентрикулярной блокады, в дыхательной системе – к усилению бронхоспазма (результат блокады β2-адренорецепторов). Прием β-адреноблокаторов может приводить к нарушению метаболизма глюкозы и другим обменным сдвигам, а также к импотенции и снижению либидо.
В многочисленных рандомизированных клинических исследованиях по АГ для β-адреноблокаторов доказана способность снижать количество ССЗ и смертность, улучшать выживаемость больных после ИМ, при этом положительный эффект β-адреноблокаторов отмечен также для пациентов с СД и бронхообструктивными заболеваниями.
После выхода в свет нескольких метаанализов, посвященных эффективности β-адреноблокаторов при АГ, особенно ASCOT-BPLA, активно обсуждают место этого класса препаратов в лечении АГ [10]. B. Carlsberg et al. в 2004 г. проанализировали влияние атенолола на ССЗ и смертность у пациентов с АГ в рандомизированных контролируемых исследованиях [11]. В метаанализ были включены 4 исследования, где сравнивали атенолол с плацебо или отсутствием какого-либо лечения (6825 пациентов, длительность наблюдения – 4,6 года), и 5 исследований, в которых сравнивали атенолол с другими антигипертензивными препаратами (17 671 пациент, длительность наблюдения – 4,6 года). Результаты метаанализа показали, что, несмотря на большие различия в степени снижения АД, не наблюдали различий в показателях общей смертности, сердечно-сосудистой смертности или риска ИМ при применении атенолола и плацебо. При сравнении атенолола с другими антигипертензивными препаратами не было выявлено различий в снижении АД между группами, при этом лечение атенололом приводило к достоверно более высоким показателям общей смертности, ССЗ, инсульта [11]. Причинами подобных результатов могут являться более низкий профиль липофильности атенолола в сравнении с другими β-адреноблокаторами и, как следствие, неспособность к проникновению через гематоэнцефалический барьер. Для атенолола также не доказана способность влияния на ремоделирование и эндотелиальную функцию мелких артерий при АГ.
В 2006 г., критикуя данные предыдущих метаанализов, канадские ученые N. Khan и F.A. McAlister опубликовали результаты своего метаанализа эффективности β–адреноблокаторов в зависимости от возраста больных (моложе или старше 60 лет). Свою точку зрения авторы обосновали с позиции различий патогенеза АГ у молодых и пожилых людей [12]. В метаанализ были включены результаты 32 рандомизированных контролируемых клинических исследований (1984–2004 гг.), включавших 145 811 больных АГ. Согласно результатам данной работы, β-адреноблокаторы не уступают другим классам антигипертензивных препаратов в отношении снижения риска сердечно-сосудистой смертности, ИМ и инсульта [12]. Эти данные позволяют предполагать, что избыточный риск инсульта при использовании β-адреноблокаторов, по данным предыдущих метаанализов, связан преимущественно с пожилым возрастом включенных в исследование пациентов.
На сегодняшний день, согласно рекомендациям по диагностике и лечению АГ (РМОАГ) 2010 г., β-адреноблокаторы входят в число препаратов первой линии терапии пациентов с АГ, а отказ от их использования у пациентов с АГ представляется преждевременным [13].
БМКК
В соответствии с современной классификацией выделяют 3 группы БМКК, существенно различающихся по влиянию на артерии и сердце, по своей химической структуре:
– производные дигидропиридина или группа нифедипина, амлодипина;
– производные фенилалкиламина или группа верапамила;
– производные бензодиазепина или группа дилтиазема.
БМКК уменьшают ОПСС благодаря выраженной артериальной вазодилатации за счет инактивации тока Ca2+ через потенциалзависимые ионные каналы сосудистой стенки [6]. Верапамил и дилтиазем уменьшают сердечный выброс за счет отрицательных инотропного и хронотропного эффектов. Кроме того, БМКК обладают натрийуретическим действием, для них характерны селективность и тканевая специфичность.
Дигидропиридиновые БМКК являются эффективными антигипертензивными средствами, но могут вызывать рефлекторную активацию симпатической нервной системы. Недигидропиридиновые БМКК (верапамил и дилтиазем) не влияют на симпатическую нервную систему, уменьшают атриовентрикулярную проводимость, обладают отрицательным инотропным эффектом.
Дозозависимые нежелательные эффекты обусловлены артериолярной вазодилатацией и включают головную боль, покраснение лица, отеки лодыжек. Отеки не уменьшаются при использовании диуретиков, но развиваются реже при использовании средств с венодилатирующими свойствами (иАПФ, БРА, нитратов).
Исследования последних лет показали, что амлодипин и другие длительно действующие дигидропиридиновые производные (фелодипин и лерканидипин) являются препаратами выбора при лечении АГ в пожилом возрасте, особенно изолированной систолической АГ. БМКК показаны при сочетании АГ и стенокардии. Они обладают целым рядом преимуществ, обосновывающих их применение у пациентов с метаболическим синдромом:
– снижение инсулинорезистентности, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровней инсулина;
– отсутствие отрицательного воздействия на углеводный, липидный, пуриновый обмены;
– вазопротективное действие: регресс сосудистого ремоделирования, антиатеросклеротическое действие (INSIGHT);
– нефропротективное действие (как для дигидропиридиновых, так и для негидропиридиновых препаратов: NEPHROS, BENEDICT);
– коррекция эндотелиальной дисфункции: повышение уровня оксида азота за счет антиоксидантных механизмов, улучшение показателей тромбоцитарно-сосудистого и фибринолитического звеньев гемостаза.
Для БМКК доказана способность снижать число ССЗ и смертность. Препараты обладают атеросклеротическим и антиангинальными эффектами [14]. Дигидропиридиновые БМКК – единственный класс препаратов, не имеющий установленных противопоказаний.
Ингибиторы АПФ
Препараты этого класса блокируют превращение ATI в ATII, ингибируя АПФ. Нейрогуморальные эффекты иАПФ связывают с уменьшением образования АТII, синтеза и секреции альдостерона, снижением активности симпатоадреналовой системы и повышением тонуса блуждающего нерва. Последствиями ингибирования АПФ являются активация калликреин-кининовой системы, повышение высвобождения оксида азота, простациклина и простагландина E2 в головном мозге, сосудистой стенке, почках. Применение иАПФ сопровождается уменьшением секреции эндотелина-1 и повышением концентрации предсердного натрийуретического фактора в крови и миокарде.
Сердечно-сосудистые эффекты иАПФ включают снижение преднагрузки (венозная дилатация) и постнагрузки на сердце за счет системной артериальной вазодилатации (снижение АД, уменьшение ОПСС), обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и миокардиофиброза, предотвращение дилатации ЛЖ. В сосудистой стенке артерий иАПФ подавляют пролиферацию гладкомышечных клеток и усиливают эндотелий-зависимую вазодилатацию.
К почечным эффектам иАПФ относят увеличение натрийуреза и диуреза, калийсберегающий эффект. Ингибиторы АПФ снижают внутриклубочковое давление (за счет дилатации приносящих и, в большей степени, уносящих артериол), тормозят пролиферацию мезангиальных, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов. Применение иАПФ приводит к увеличению кровотока в мозговом слое почек, уменьшению проницаемости клубочкового фильтра за счет сокращения мезангиальных клеток и торможения миграции макрофагов.
Ингибиторы АПФ обладают нейтральным метаболическим профилем и способны улучшать метаболизм глюкозы, повышая при этом чувствительность тканей к инсулину.
Сухой кашель является наиболее распространенным побочным эффектом иАПФ (до 48%), приводящим к отмене препарата [5]. Транзиторное снижение функции почек при назначении иАПФ не означает обязательного отказа от дальнейшего лечения, за исключением случаев двустороннего стеноза почечных артерий. Поскольку иАПФ не обладают нефротоксичностью, их можно применять при любом функциональном состоянии почек. При развитии гиперкалиемии целесообразно прервать терапию и проанализировать причины, которые могли привести к этому нежелательному эффекту.
Ингибиторы АПФ должны входить в комплекс средств антигипертензивной терапии у больных с ХСН, после ИМ. Данные препараты противопоказаны при беременности и двустороннем стенозе почечных артерий.
Блокаторы рецепторов АТII
Завершение ряда крупных контролируемых клинических исследований с участием больных АГ, СД, после инсульта, с сердечной недостаточностью, после ИМ привело к значительному расширению показаний к применению БРА в клинической практике.
В зависисмости от наличия активного метаболита выделяют:
– пролекарства (лозартан, кандесартан, олмесартан);
– активные лекарственные формы (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан).
В зависимости от типа антагонизма с АТII БРА разделяют на конкурентные (лозартан, эпросартан) и неконкурентные (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан) [6].
Механизм антигипертензивного действия препаратов этого класса связан с селективным устранением эффектов АТII, опосредуемых через AT1-рецепторы. Дополнительный механизм – усиление эффектов, обусловленных активацией AT2-рецепторов.
Препараты этого класса обладают очень хорошей переносимостью, частота побочных эффектов сопоставима с таковой при использовании плацебо. В отличие от иАПФ БРА не вызывают кашля. Как и при применении иАПФ, в начале терапии может наблюдаться транзиторное обратимое снижение функции почек. Это также не будет противопоказанием (за исключением двустороннего стеноза почечных артерий) для дальнейшего использования препаратов [14].
Ранее, в рекомендациях 1997–1999 гг., БРА рассматривали только как замену иАПФ при развитии сухого кашля. Позже эта позиция была существенно пересмотрена. Завершившиеся клинические исследования позволяют говорить о значительном нефро- и церебропротективном потенциале БРА и их возможных преимуществах относительно предупреждения сердечной недостаточности и СД.
Комбинированная антигипертензивная терапия
Ограничения монотерапии обусловлены сложным характером патогенеза АГ: невозможно выделить единственный патофизиологический механизм развития АГ и прицельно воздействовать на него. Все антигипертензивные средства характеризуют высокая вариабельность гипотензивного эффекта и невозможность спрогнозировать успех монотерапии.
Большинству пациентов для достижения целевого АД необходима комбинированная гипотензивная терапия. Современные руководства по АГ подчеркивают важность использования рациональных комбинированных режимов для обеспечения надежного контроля АД. В ряде ситуаций комбинированную терапию можно использовать уже на начальном этапе терапии АГ [13].
Рациональная комбинация предполагает использование препаратов разных классов (с различными механизмами действия) для получения дополнительного гипотензивного эффекта и уменьшения нежелательных явлений. Пациенты, получающие комбинированную терапию, реже отказываются от лечения, чем больные, которым назначена любая монотерапия [4, 17]. Еще одно преимущество – наличие физиологической и фармакологической синергидности между препаратами разных классов, что может не только способствовать более выраженному снижению АД, но и вызывать меньше побочных эффектов и давать более выраженные преимущества, чем один препарат [4]. Нерациональным является комбинирование препаратов с одинаковым механизмом действия и сходным спектром нежелательных явлений, например комбинация тиазидного диуретика и β-адреноблокаторов. Комбинирование препаратов этих 2-х классов может приводить к повышению риска развития гипергликемии.
Примером благоприятной комбинации является сочетание БМКК с иАПФ, что приводит к уменьшению выраженности отеков, ассоциированных с применением дигидропиридинов. Кроме того, комбинация недигидропиридинового БМКК с иАПФ может потенциально усиливать положительный эффект последнего в отношении эластических свойств сосудов. Нерациональной считается комбинация иАПФ и БРА [4, 13].
Для повышения приверженности пациентов к лечению целесообразно использовать фиксированные комбинации препаратов.
Требования, которым должны соответствовать фиксированные комбинации:
– безопасность и эффективность компонентов в режиме монотерапии;
– взаимодополняющий механизм действия компонентов;
– сбалансированность компонентов по биодоступности;
– усиление органопротективных свойств при сочетанном применении;
– уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости.
Заключение
Сегодня имеется много возможностей как для монотерапии, так и для комбинированной антигипертензивной терапии. Современная тенденция фармакотерапии связана с разработкой фиксированных норм комбинации препаратов в малых дозах, а также новых классов препаратов (прямые ингибиторы ренина, блокаторы рецепторов эндотелина-1 и др.). Вместе с тем разрабатываются новые методы диагностики и лечения метаболических нарушений, которые выявляются на ранних этапах или предшествуют повышению АД. В настоящее время показано, что такие группы лекарственных средств, как иАПФ, БРА, БМКК, селективные агонисты имидазолиновых рецепторов, имеют преимущества у больных с метаболическим синдромом в качестве средств лечения и профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений.
Литература
- Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. и др. Анализ фармакотерапии артериальной гипертензии по результатам исследования ПИФАГОР III // Фарматека. 2010. № 3. С. 87–95.
- Chobanian A.V., Bakris G.L. et al. Seventh report of the Joint National Committee of prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure // Hypertension. 2003. Vol. 42. P. 1206–1252.
- Davis B.R., Culter J.A., Gordon D.J. et al. Major Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone // JAMA. 2000 Apr. Vol. 19. Р. 283 (15). Р. 1967–1975.
- 2013 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. 2013. Vol. 7. P. 1281–1357.
- Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертензия: ключи к диагностике и лечению. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
- Кукес В.Г., Сычев Д.А., Стародубцев А.К., Раменская Г.В., Максимов М.Л. и др. Клиническая фармакология: Учебник для студентов медицинских вузов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
- Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 366–372.
- Davis B.R., Wittes J., Pressel S. et al. Systolic Hypertension in Elderly Program Control. Clin Trials. 1993. Vol. 14. P. 350–361.
- Максимов М.Л. Влияние кардиоселективного бета-адреноблокатора небиволола на глобальную и локальную сократимость миокарда у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2005.
- Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et alfor the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. Р. 895–906.
11. Carlsberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? // Lancet. 2004. Vol. 364. Р. 1684–1689. - Khan N., McAlister F.A. Re-examining the efficacy of β-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis // CMAJ. 2006. Vol. 12. Р. 1737–1742.
- Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии ВНОК. 4-й пересмотр, 2010.
- Максимов М.Л., Стародубцев А.К., Светлый Л.И. Амлодипин в лечении артериальной гипертензии // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14. № 10. С. 777–781.
- Максимов М.Л. Клинико-фармакологические подходы к регуляции активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертонией и хронической болезнью почек: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2011.
- Остроумова О.Д., Максимов М.Л. Место ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении артериальной гипертонии у различных групп пациентов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. № 9 (7). С. 90–96.
- Corrao G., Parodi A., Zambon A., Heiman F., Filippi A., Cricelli C. et al. Reduced discontinuation of antihypertensive treatment by two-drug combination as first step. Evidence from daily life practice // J Hypertens. 2010. Vol. 28. Р. 1584–1590.
Комментировать