Современные подходы к противоишемической терапии больных со стабильным течением ишемической болезни сердца

Возможности и ограничения «стандартной» противоишемической терапии. Применение никорандила для лечения больных с хроническим течением ишемической болезни сердца. Механизмы действия никорандила. Доказательства клинической эффективности применения никорандила.

Гиляревский С.Р., Резван В.В., Кузьмина И.М., Голшмид М.В.

Возможности и ограничения «стандартной» противоишемической терапии

Снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) остается одним из главных подходов к лекарственной противоишемической терапии у больных с хроническим течением ишемической болезни сердца (ИБС) [1–3]. В соответствии с современными клиническими рекомендациями препаратами первого ряда для лечения таких больных остаются b-блокаторы (БАБ) и недигидропиридиновые антагонисты кальция (АК) [3], прием которых приводит к снижению ЧСС. В случае их непереносимости или недостаточной эффективности к терапии добавляют другие противоишемические средства.

Применение противоишемических препаратов должно предотвращать развитие приступов стенокардии и увеличивать продолжительность переносимости физических нагрузок за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде (в частности, за счет снижения ЧСС, АД, нагрузки на миокард или его сократимости) и (или) за счет увеличения доставки кислорода к миокарду, которое обусловлено улучшением коронарного кровотока. Имеется согласованное мнение экспертов о том, что БАБ и снижающие ЧСС и недигидропиридиновые АК одинаково эффективны для лечения больных со стабильной стенокардией [4–6], но некоторые эксперты считают, что в качестве препаратов первого ряда в таких случаях следует использовать БАБ [2, 6, 7].

В то же время трудно не согласиться с мнением о том, что эффективность применения БАБ и АК у больных со стабильной стенокардией изучалась в основном в клинических испытаниях «старых» препаратов, относящихся к этим классам (в частности, пропранолола, атенолола, метопролола, нифедипина, дилтиазема и верапамила) [1]. Причем в эти исследования включали только больных, у которых считалось приемлемым применение БАБ или АК. Данные об эффектах длительного применения препаратов, относящихся к таким классам, при лечении больных со стабильной стенокардией очень ограниченны. Большинство исследований не планировались как клинические испытания для оценки влияния приема препаратов на смертность или частоту развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, а также включали лишь небольшое число больных, которые наблюдались относительно непродолжительное время [1].

В связи с этим могут представлять интерес результаты недавно опубликованного метаанализа РКИ, который был посвящен оценке клинических эффектов длительного приема БАБ [8]. В ходе его выполнения использовали результаты РКИ, опубликованные до июня 2010 г. В целом были проанализированы данные о 6 108 больных со стабильной стенокардией, включенных в 26 исследований. Полученные результаты свидетельствовали о том, что прием БАБ приводит к статистически значимому снижению общей смертности по сравнению с отсутствием терапии (отношение шансов (ОШ) 0,40 при 95% ДИ от 0,20 до 0,79), но не по сравнению с применением плацебо (ОШ=0,93 при 95% ДИ от 0,62 до 1,38) или приемом АК (ОШ=0,84 при 95% ДИ от 0,49 до 1,44). Сходные данные были получены и для риска развития смертельного и несмертельного инфаркта миокарда (ИМ) при сравнении приема БАБ с применением плацебо (ОШ=0,82 при 95% ДИ от 0,57 до 1,17) или использованием АК (ОШ=1,08 при 95% ДИ от 0,71 до 1,66); а также для частоты реваскуляризации и влияния на качество жизни. Прием БАБ по сравнению с отсутствием лечения приводил к снижению частоты развития нестабильной стенокардии (ОШ=0,14 при 95% ДИ от 0,07 до 0,29), но сопровождался увеличением частоты развития нестабильной стенокардии по сравнению с плацебо (ОШ=3,32 при 95% ДИ от 1,50 до 7,36). Потребность в дополнительном использовании нитратов статистически значимо уменьшалась при применении БАБ по сравнению с АК, но не по сравнению с применением плацебо или триметазидина. На основании выполненного метаанализа авторы сделали выводы о том, что у больных со стабильной стенокардией прием БАБ по сравнению с отсутствием лечения может приводить к снижению риска смерти или развития нестабильной стенокардии, но для профилактики развития ишемии миокарда не более эффективен, чем использование других противоишемических препаратов.

Как бы там ни было, но большинство экспертов считают, что больной со стабильной стенокардией в качестве противоишемического средства первого ряда должен принимать БАБ или АК [1, 2].

Длительно действующие органические нитраты широко применяют для лечения больных со стабильной стенокардией [9], но доказательная база для такого частого их использования явно недостаточна. В ходе выполнения небольшого и непродолжительного РКИ добавление изосорбида мононитрата или фелодипина к БАБ оказывало сходное влияние на общую продолжительность переносимости физической нагрузки и продолжительность периода до развития стенокардии [10]. Однако следует отметить, что возможность длительного приема нитратов ограничена в связи с развитием толерантности, которая, вероятно, связана с увеличением свободнорадикального окисления, нарушением функции эндотелия и повышением активности симпатической нервной системы, что все чаще становится основанием для сомнений в безопасности использования препаратов этого класса для профилактики развития приступов стенокардии [11].

Кроме того, нельзя не отметить, что гемодинамическое действие противоишемических препаратов, которое приводит к снижению АД, не всегда желательно. Очевидно, что в первую очередь это касается определенной части больных со стабильным течением ИБС, у которых уровень АД соответствует норме. Более того, известно, что во многих случаях имеется сочетание ИБС и артериальной гипертензии (АГ). В связи с этим следует отметить, что в новом варианте рекомендаций Европейского общества специалистов по лечению АГ и Европейского общества кардиологов по ведению больных с АГ [12] предлагается более консервативный подход к выбору целевого уровня АД, включая и такой уровень для больных с ИБС. Теперь целевой уровень АД у больных с АГ и ИБС не отличается от такового у всех больных с АГ и соответствует 140/90 мм рт. ст. У больных 80 лет и старше целевой уровень АД несколько выше и соответствует 140–150 мм рт. ст. Очевидно, что неблагоприятные последствия чрезмерного снижения АД могут отмечаться у больных с ортостатической АГ, которая имеется у достаточно большого числа больных пожилого возраста и больных с сахарным диабетом.

Таким образом, наличие определенных ограничений в использовании стандартных противоишемических препаратов обусловливает интерес к применению альтернативных лекарственных средств для профилактики развития эпизодов ишемии миокарда, в частности никорандила. Остановимся подробнее на особенностях его применения в клинической практике, поскольку, несмотря на доступность этого препарата в нашей стране, в реальной клинической практике его используют недостаточно часто.

Применение никорандила для лечения больных с хроническим течением ишемической болезни сердца в соответствии с современными клиническими рекомендациями

Прежде чем приступить к обсуждению характеристик никорандила и особенностей его применения в реальной клинической практике, целесообразно ответить на вопрос, какое место отведено никорандилу в лечении больных со стабильной стенокардией в современных клинических рекомендациях по ведению больных со стабильным течением ИБС.

В соответствии с последним вариантом европейских клинических рекомендаций по лечению больных со стабильным течением ИБС [3] прием никорандила, а также таких препаратов, как длительно действующие нитраты, ивабрадин и ранолазин, рассматривается в качестве препаратов второго ряда для лечения больных стабильной стенокардией и соответствует рекомендации IIа класса. Напомним, что такой класс рекомендаций свидетельствует о том, что, по мнению экспертов, применение указанных средств следует рассматривать в случае непереносимости или недостаточной эффективности препаратов первого ряда, которые влияют на ЧСС. В частности, в европейских рекомендациях указано [3], что никорандил представляет собой нитратное производное никотинамида, которое может использоваться для профилактики развития приступов стенокардии и длительного лечения больных со стенокардией [13], и его можно добавлять к терапии БАБ и АК. Кроме того, указано, что прием никорандила приводит к расширению эпикардиальных коронарных артерий и активирует калиевые каналы, чувствительные к аденозинтрифосфату (КАТФ) в гладких мышечных клетках сосудов. Применение никорандила одобрено Европейским медицинским агентством.

Следует отметить, что несмотря на то, что в США никорандил не применяется, в последнем варианте американских клинических рекомендаций 2012 г. по лечению больных со стабильным течением ИБС также приводятся данные об эффективности применения никорандила у больных с ишемией миокарда [2]. В частности, подчеркивается, что никорандил имеет двойной механизм действия, а также указываются возможные механизмы, за счет которых достигается такой эффект применения препарата. Говорится о возможности препарата расширять вены большого круга кровообращения и коронарные артерии, что обусловлено действием, сходным с нитратами [14]. Американские эксперты отмечают, что за счет такого двойного эффекта применение никорандила приводит к увеличению коронарного кровотока, снижению после- и преднагрузки на левый желудочек, а также к уменьшению выраженности свободнорадикального окисления [14]. Эксперты также подчеркивают, что препарат не влияет на сократимость миокарда и внутрисердечную проводимость [15, 16] и демонстрирует безопасность и эффективность для лечения стенокардии, сходные с таковыми нитратов, БАБ и АК.

Таким образом, эксперты всего мира признают клиническую эффективность и безопасность применения никорандила.

Механизмы действия никорандила

Применение никорандила, с одной стороны, приводит к открытию КАТФ-каналов, а с другой, к выделению оксида азота, что обусловливает повышение концентрации циклического гуанозинмонофосфата внутри клеток и, соответственно, развитие эффектов, которые сходны с таковыми при использовании нитратов. В результате действия каждого из этих механизмов снижается поступление внутрь клетки Са2+, закрываются зависимые от потенциала кальциевые каналы, а также уменьшается выход Ca2+ через саркоплазматическую мембрану [17]. На фоне снижения концентрации внутриклеточного Ca2+ развивается вазодилатация. При низкой концентрации никорандила в крови расширяются преимущественно крупные коронарные артерии, а при более высоком уровне препарата в крови снижается сосудистое сопротивление мелких коронарных артерий, что связывают с увеличением открытия КАТФ-каналов.

К основным характеристикам никорандила, которые во многом обусловливают внимание кардиологов к этому препарату, относят собственно противоишемическое действие, сходное с таковым у стандартных противоишемических препаратов, а также менее выраженное по сравнению с ними влияние на гемодинамику и меньшую частоту развития толерантности по сравнению с нитратами и, наконец, данные об улучшении прогноза [18].

Никорандил стал первым доступным активатором КАТФ, который обладал сходным с нитратами эффектом. Максимальное гемодинамическое действие никорандила достигается через 30–60 мин после приема одной дозы препарата (20–40 мг) и сохраняется до 12 ч (при использовании дозы 40–60 мг) [19, 20].

Побочные эффекты никорандила в основном связаны с его вазодилатирующим действием. К наиболее частым побочным эффектам, связанным с таким действием препарата, относят ощущения прилива крови к голове; сердцебиения, слабость и головную боль. Однако частота развития головной боли (наиболее частного побочного эффекта никорандила) не отличалась от таковой у изосорбида мононитрата [21]. Причем с увеличением продолжительности периода терапии частота развития побочных эффектов никорандила снижалась [22, 23].

Доказательства клинической эффективности применения никорандила

Прием никорандила эффективен для лечения стенокардии любого типа, включая стенокардию напряжения, покоя, постинфарктную и вариантную. В целом эффективность применения никорандила для лечения стенокардии была отмечена у 71% больных [24].

В ходе выполнения проспективных контролируемых исследований безопасность и эффективность приема никорандила в течение 6–12 нед. для уменьшения выраженности стенокардии, а также улучшения переносимости физических нагрузок и улучшения качества жизни у больных со стабильной стенокардией были сходными с таковыми при использовании БАБ (атенолола [25], пропранолола [26] и метопролола [27]), нитратов (изосорбида мононитрата [21, 28] и изосорбида динитрата [29]) и АК (дилтиазема [30, 31], нифедипина [32] и амлодипина [33]). Эффективность применения никорандила по сравнению с изосорбида мононитратом и амлодипином у больных со стенокардией напряжения была подтверждена и в ходе выполнения двух контролируемых исследований, выполненных в России [34, 35]. Причем следует отметить, что, по сравнению с применением изосорбида мононитрата, при использовании никорандила через 6 и 12 мес. терапии отмечено дополнительное улучшение переносимости физической нагрузки, статистически значимое увеличение мозгового кровообращения и улучшение показателей эректильной функции у мужчин [35].

Результаты таких исследований в целом позволяли предположить, что никорандил лучше переносится, а также в меньшей степени влияет на уровень АД и ЧСС по сравнению с применением стандартных противоишемических средств, что делает прием никорандила особенно привлекательным для длительной терапии больных со стенокардией.

Эффективность приема никорандила подтверждена как в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования IONA (Impact of Nicorandilin Angina), так и в ходе проспективных многоцентровых наблюдательных исследований, в частности, исследования JCAD (Japanese Coronary Arter Disease Study) и OACIS (Osaka Acute Coronary Insufficiency Study).

В ходе выполнения исследования IONA (Impact Of Nicorandil in Angina) [13], в которое были включены 5 126 больных с хроническим течением ИБС, прием никорандила (по 20 мг 2 р./сут) по сравнению с плацебо в среднем в течение 1,6 года приводил к статистически значимому снижению основного показателя смертности от осложнений ИБС, частоты развития несмертельного ИМ и незапланированных госпитализаций по поводу болей в грудной клетке на 17% (относительный риск 0,83; p=0,014) у больных со стабильной стенокардией, которые принимали длительнодействующие нитраты, БАБ или АК. Следует отметить, что прием никорандила не приводил к статистически значимому снижению дополнительного показателя смертности от осложнений ИБС и частоты развития несмертельного ИМ (p=0,068). Вероятно, данное исследование не обладало достаточной статистической мощностью для оценки развития неблагоприятных исходов, включенных в такой дополнительный показатель, т. к. данный показатель в группе плацебо оказался существенно ниже предполагаемого.

Однако как бы там ни было, исследование IONA было первым длительным клиническим испытанием, в ходе которого было установлено, что применение активатора КАТФ-каналов никорандила может привести к улучшению прогноза больных со стабильной стенокардией. В то же время еще раз необходимо подчеркнуть, что снижение частоты развития неблагоприятных исходов было в основном обусловлено менее высокой частотой развития менее тяжелых осложнений ИБС [36], но не смертностью или частотой развития ИМ, так что для более определенной оценки влияния терапии никорандилом на прогноз требуются дополнительные исследования. К концу исследования прием никорандила не приводил к изменению функционального класса стенокардии по классификации Канадского общества специалистов по ССЗ, но сопровождался увеличением частоты прекращения терапии из-за развития таких побочных эффектов, как головная боль и нарушения функции ЖКТ. В ходе выполнения исследования IONA снижение АД в группе никорандила и плацебо статистически значимо не различалось: снижение систолического АД достигало 4±20 и 3,4±19,8 мм рт. ст. соответственно (p=0,35 для сравнения между группами), а диастолического АД – 2,4±11,7 и 2,1±11,3 мм рт. ст. соответственно (p=0,33 для сравнения между группами).

Высокую эффективность применения никорандила позволяли предположить и результаты многоцентрового проспективного обсервационного исследования JCAD (Japanese Coronary Artery Disease) [37], включавшего больных с ИБС, причем 36,2% пациентов были с острым коронарным синдромом. В ходе выполнения этого исследования прием никорандила в среднем в течение 2,7 лет, по сравнению с отсутствием его применения в группе контроля, приводил к статистически значимому снижению основного показателя общей смертности на 35% (отношение риска 0,65; p=0,0008). Кроме того, при использовании никорандила по сравнению с контролем отмечалось и статистически значимое снижение дополнительных показателей, включая снижение смертности от осложнений заболевания сердца на 56%, смертности от осложнений сосудисто-мозговых и сосудистых заболеваний на 71% и частоты развития застойной сердечной недостаточности на 33% в отсутствие увеличения смертности от причин, не связанных с ССЗ.

Таким образом, в ходе выполнения исследования JCAD были получены данные о том, что прием никорандила (по 5 мг 3 р./сут) приводит к снижению частоты развития тяжелых осложнений ИБС и уменьшает частоту развития застойной СН у больных с ИБС. Следует, однако, отметить, что ценность данного исследования ограничивается его наблюдательным характером.

Могут представлять интерес и данные, полученные в ходе выполнения исследований по оценке эффективности применения никорандила у больных с острым коронарным синдромом.

Результаты небольшого двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования CESAR 2 (Clinical European Studies in Angina and Revascularisation 2) [38], в которое былы включены 245 больных с нестабильной стенокардией, свидетельствовали о том, что прием никорандила по сравнению с плацебо в течение не менее 48 ч приводит к статистически значимому снижению частоты развития эпизодов ишемии миокарда (p=0,0028), а также частоты развития эпизодов неджелудочковых и желудочковых аритмий (p=0,04). Авторы исследования предполагали, что антиаритмическое действие никорандила у больных с нестабильной стенокардией могло быть, по крайней мере отчасти, обусловлено эффектом прекондиционирования, что связано с влиянием препарата на КАТФ-каналы.

Представляют также интерес и результаты проспективного многоцентрового обсервационного исследования OACIS (Osaka Acute Coronary Insufficiency Study) [39]. В ходе выполнения этого исследования анализировали данные о 1 846 больных с острым ИМ, которым в 25 стационарах района Осаки (Япония) выполняли экстренные чрескожные вмешательства на коронарных артериях. Среди участников исследования были выделены две группы: группа принимавших никорандил к моменту выписки из стационара (n=535) и группа контроля, в которой никорандил не применялся (n=1 311). Результаты анализа свидетельствовали о том, что в ходе наблюдения за больными, медиана которого достигала 709 дней, в группе никорандила по сравнению с группой контроля общая смертность была на 43% ниже (в этих группах умерли 2,4 и 4,2% больных соответственно, p=0,0358 для логрангового критерия). Результаты многофакторного регрессионного анализа Кокса выявляли статистически значимую связь между приемом никорандила и снижением общей смертности после выписки из стационара (отношение риска 0,495 при 95% ДИ от 0,254 до 0,966; p = 0,0393), но не выявлялась связь между применением никорандила и развитием таких осложнений ССЗ, как повторный ИМ или госпитализации по поводу СН, инсульта или аритмий.

Возникает вопрос: за счет каких механизмов применение никорандила могло влиять на прогноз больных с ИБС? Попробуем, хотя бы отчасти, ответить на этот вопрос.

Дополнительные эффекты применения никорандила, которые могут влиять на прогноз больных с ишемической болезнью сердца

Имеются также данные о том, что прием никорандила позволяет стабилизировать атеросклеротические бляшки в коронарных артериях больных [40]. В ходе выполнения ретроспективного обсервационного исследования, включавшего 65 последовательно обратившихся больных со стабильным течением ИБС, у которых выполнялось внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий с использованием метода виртуальной гистологии, оценивали возможное влияние предшествующего приема никорандила на стабильность атеросклеротических бляшек в коронарных артериях. Среди участников исследования была выделена группа больных, принимавших никорандил (n=16), и контрольная группа, в которой никорандил не применялся (n=49). Несмотря на отсутствие статистически значимых различий между группами по распространенности и выраженности факторов риска развития атеросклероза, у больных, которые принимали никорандил, по сравнению с группой контроля в составе атеросклеротических бляшек было больше фиброзной ткани (68±10 и 62±11% соответственно; p=0,049) и был меньше объем некротического ядра с высоким содержанием липидов (11±7 и 16±10% соответственно; p=0,049). Результаты многофакторного анализа свидетельствовали о статистически значимой обратной связи между объемом некротического ядра в процентах и приемом никорандила (p=0,045), а также о положительной связи между его применением и объемом фиброзной ткани в атеросклеротической бляшке (p=0,026); причем такая связь в обоих случаях не зависела от сопутствующей терапии статинами.

Кроме того, имеются данные, что прием никорандила в условиях ишемии миокарда приводит к защитному действию на миоциты за счет ишемического прекондиционирования, т. е. эффекта, который обеспечивает улучшение переносимости ишемии миокарда.

В ходе выполнения экспериментальных исследований было установлено, что активаторы КАТФ-каналов предотвращают развитие патологически повышенной сократимости кардиомиоцитов, которая представляет собой важных компонент реперфузионного повреждения миокарда [41]. Активаторы КАТФ-каналов митохондрий обусловливают ток ионов К+, который приводит к деполяризации мембран митохондрий и, соответственно, уменьшению перегрузки митохондрий ионами Ca2+ и их набухания в период ишемии миокарда. Вследствие этого образуются активные формы кислорода в сублетальных концентрациях. В свою очередь такие сублетальные уровни активных форм кислорода в отсутствие ишемии миокарда создают эффект, сходный с прекондиционированием [40, 41].

Более того, и в момент реоксигенации препараты, открывающие КАТФ-каналы, могут обеспечивать существенную защиту миокарда [44]. Результаты экспериментальных исследований на изолированных кардиомиоцитах кроликов свидетельствовали о том, что никорандил в такой низкой концентрации, как 100 ммоль/л, приводит к окислению флавопротеинов за счет активации КАТФ-каналов митохондрий в отсутствие влияния на ток ионов в КАТФ-каналах мембран гладких мышечных клеток, для которого необходима в 10 раз более высокая концентрация никорандила [45]. Такое действие никорандила сопровождалось статистически значимым уменьшением гибели кардиомиоцитов в экспериментальной модели ишемии миокарда через 60 и 120 мин после развития ишемии (p<0,01) [45]. Таким образом, в ходе выполнения этого исследования было доказано, что защитное действие на кардиомиоциты в условиях их ишемии достигалось даже на фоне низкой концентрации никорандила и было обусловлено селективной активацией КАТФ-каналов митохондрий.

Результаты не только экспериментальных, но и клинических исследований подтверждают наличие у никорандила способности вызывать эффект прекондиционирования. Такой эффект никорандила изучался в ходе выполнения исследования, включавшего 46 больных со стабильным течением стенокардии [46]. Полученные результаты свидетельствовали о том, что внутривенное введение никорандила в дозе 80 мг на 1 кг массы тела сопровождалось статистически значимым уменьшением выраженности подъема сегмента ST на электрокардиограмме на фоне временного прекращения кровотока в коронарной артерии за счет раздувания баллона. Таким образом, и в ходе выполнения клинического исследования была подтверждена способность никорандила вызывать эффект прекондиционирования. Следует отметить, что, по данным этого исследования, внутривенное введение изосорбида динитрата не сопровождалось развитием прекондиционирования.

Заключение

Таким образом, никорандил представляет собой активатор КАТФ-каналов с двойным механизмом действия. Использование никорандила у больных со стабильной стенокардией позволяет уменьшить выраженность симптомов ишемии миокарда примерно в такой же степени, как использование нитратов, БАБ и АК, а также эффективно у больных с вазоспастической и микрососудистой стенокардией. Отечественные исследования показали дополнительные преимущества применения никорандила: положительное влияние на мозговое кровообращение и показатели эректильной функции у мужчин. Открытие КАТФ-каналов митохондрий обусловливает защитное действие никорандила на кардиомиоциты и, возможно, отчасти может объяснить влияние приема никорандила на прогноз. Кроме того, прием никорандила обеспечивает одновременное снижение пред- и посленагрузки на левый желудочек, но приводит лишь к минимальному влиянию на гемодинамику и не имеет многих недостатков, характерных для стандартных противоишемических средств.

Литература

1. Stable angina: FULL guideline (July 2011). Available at: www.nice.org.uk.
2. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease // Circulation. 2012. P. e354–e471.
3. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2013. Vol. 30.
4. Henderson R. A., O’Flynn N. Guideline Development Group. Management of stable angina: summary of NICE guidance // Heart. 2012. Vol. 98. P. 500–507.
5. Sculpher M. J., Petticrew M., Kelland J.L. et al. Resource allocation for chronic stable angina: a systematic review of effectiveness, costs and cost-effectiveness of alternative interventions // Health Technol. Assess. 1998. Vol. 2. P. 1e175.
6. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of Stable Angina. Edinburgh: NHS Quality Improvement Scotland, 2007.
7. Fox K. M., Garcia M. A., Ardissino D. Guidelines on the management of stable angina pectoris // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 1341–1381.
8. Shu D.F., Dong B.R., Lin X.F. et al. Long-term beta blockers for stable angina: systematic review and meta-analysis // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2012. Vol. 19. P. 330–341.
9. Daly C. A., Clemens F., Sendon J.L.L. et al. The initial management of stable angina in Europe, from the Euro Heart Survey // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 1011–1022.
10. de Vries R.J., Dunselman P.H., van Veldhuisen D.J. et al. Comparison between felodipine and isosorbide mononitrate as adjunct to beta blockade in patients >65 years of age with angina pectoris // Am. J. Cardiol. 1994. Vol. 74. P. 1201–1206.
11. Gori T., Parker J.D. Nitrate-induced toxicity and preconditioning: a rationale for reconsidering the use of these drugs // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 52. P. 251–254.
12. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. TheTask Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. 2013. Vol. 31. P. 1281–1357.
    13. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial // Lancet. 2002. Vol. 359. P. 1269–1275.
13. Markham A., Plosker G.L., Goa K.L. Nicorandil. An updated review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardio-protective effects // Drugs. 2000. Vol. 60. P. 955–974.
14. Nicorandil study ivestigators. Nicorandil for angina – an update // Drug. Ther. Bull. 2003. Vol. 41. P. 86–88.
15. Treese N., Erbel R., Meyer J. Acute hemodynamic effects of nicorandil in coronary artery disease // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. Vol. 20 (Suppl. 3). S. 52–S56.
16. Escande D., Cavero I. K+channel openers and ‘natural’ cardioprotection // Trends Pharmacol. Sci. 1992. Vol. 13. P. 269–272.
17. Horinaka S. Use of nicorandil in cardiovascular disease and its optimization // Drugs. 2011. Vol. 71. P. 1105–1119.
18. Frampton J., Buckley M.M., Fitton A. Nicorandil: a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in angina pectoris // Drugs. 1992. Vol. 44. P. 625–655.
19. Meany T.B., Richardson P., Camm A.J. et al. Exercise capacity after single and twice daily doses of nicorandil in chronic stable angina pectoris // Am. J. Cardiol. 1989. Vol. 63. P. 66J–70J.
20. Zhu W.L., Shan Y.D., Guo J.X. et al. Doubleblind, multicenter, active-controlled, randomized clinical trial to assess the safety and efficacy of orally administered nicorandil in patients with stable angina pectoris in China // Circ. J. 2007. Vol. 71. P. 826–833.
21. Roland E. Safety profile of an anti-anginal agent with po- tassium channel opening activity: an overview // Eur. Heart J. 1993. Vol. 14 (Suppl. B). P. 48–52.
22. Witchitz S., Darmon J.Y. Nicorandil safety in the long-term treatment of coronary heart disease // Cardiovasc. Drugs Ther. 1995. Vol. 9 (Suppl. 2). P. 237–243.
23. Hanai Y., Mita M., Hishinuma S., et al. A systematic review on the short-term efficacy and safety of nicorandil for stable angina pectoris in comparison with those of b-blockers, nitrates and calcium antagonists [in Japanese] // Yakugaku Zasshi. 2010. Vol. 130. P. 1549–1563.
24. Hughes L.O., Rose E.L., Lahiri A. et al. Comparison of nicorandil and atenolol in stable angina pectoris // Am. J. Cardiol. 1990. Vol. 66. P. 679–682.
25. Meeter K., Kelder J.C., Tijssen J.G. et al. Efficacy of nicorandil versus propranolol in mild stable angina pectoris of effort: a long-term, double-blind, randomized study // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. Vol. 20 (Suppl. 3). S.59–66.
26. Di Somma S., Liguori V., Petitto M. et al. A double-blind comparison of nicorandil and metoprolol in stable effort angina pectoris // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993. Vol. 7. P. 119–123.
27. Lai C., Onnis E., Solinas R. et al. A new anti- ischemic drug for the treatment of stable effort angina pectoris: nicorandil: comparison with placebo and isosorbide-5-mononitrate [in Italian] // Cardiol. 1991. Vol. 36. P. 703–711.
28. Döring G. Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil in comparison with isosorbide-5-mononitrate and isosorbide dinitrate: results from two multicenter, double- blind, randomized studies with stable coronary heart disease patients // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. Vol. 20 (Suppl. 3). S.74–81.
29. Sasaki J., Saeki Y., Kawasaki K., et al. A multicenter comparison of nicorandil and diltiazem on serum lipid, apolipoprotein, and lipoprotein levels in patients with ischemic heart disease // Cardiovasc. Drugs Ther. 1992. Vol. 6. P. 471–474.
30. Guermonprez J.L., Blin P., Peterlongo F. A double-blind comparison of the long-term efficacy of a potassium channel opener and a calcium antagonist in stable angina pectoris // Eur. Heart J. 1993. Vol. 14 (Suppl. B). P. 30–34.
31. Ulvenstam G., Diderholm E., Frithz G. et al. Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil compared with nifedipine in patients with angina pectoris and coronary heart disease: a double-blind, randomized, multicenter study // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. Vol. 20 (Suppl. 3). S. 67–73.
32. The SWAN Study Group. Comparison of the antiischaemic and antianginal effects of nicorandil and amlodipine in patients with symptomatic stable angina pectoris: the SWAN study // J. Clin. Basic Cardiol. 1999. Vol. 2. P. 213–217.
33. Сизова Ж.М., Захарова В.Л., Шамиева Е.С., Козлова Н.В. Возможности никорандила в коррекции коронарного резерва и эндотелиальной дисфункции у больных ишемической; болезнью сердца // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2013. Т. 12 (70). С. 75–82.
34. Булахова Е.Ю., Кореннова О.Ю., Кондрашева М.Н. и др. Клинические преимущества терапии никорандилом в сравнении с изосорбид-5-мононитратом у больных ИБС // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2013. № 12(70). С. 83–87.
35. Louis A.A., Manousos I.R., Coletta A.P. et al. Clinical trials update: The Heart Protection Study, IONA, CARISA, ENRICHD, ACUTE, ALIVE, MADIT II and RE- MATCH. Impact Of Nicorandil on Angina. Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina. ENhancing Recovery In Coronary Heart Disease patients. Assessment of Cardioversion Using Transoesophageal Echocardiography. AzimiLide post-Infarct surVival Evaluation. Randomised Evaluation of Mechanical Assistance for Treatment of Chronic Heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2002. Vol. 4. P. 111–116.
36. Horinaka S., Yabe A., Yagi H. et al. Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study // Circ. J. 2010. Vol. 74. P. 503–509.
37. Patel D.J., Purcell H.J., Fox K.M. Cardioprotection by opening of the K (ATP) channel in unstable angina. Is this a clinical manifestation of myocardial preconditioning? Results of a randomized study with nicorandil. CESAR 2 investigation. Clinical European studies in angina and revascularization // Eur. Heart J. 1999. Vol. 20. P. 51–57.
38. Sakata Y., Nakatani D., Shimizu M. et al. Oral treatment with nicorandil at discharge is associated with reduced mortality after acute myocardial infarction // J. Cardiol. 2012. Vol. 59. P. 14–21.
39. Izumiya Y., Kojima S., Kojima S. et al. Longterm use of oral nicorandil stabilizes coronary plaque in patients with stable angina pectoris // Atherosclerosis. 2011. Vol. 214. P. 415–421.
40. Abdallah Y., Wolf C., Meuter K. et al. Preconditioning with diazoxide prevents reoxygenation- induced rigor-type hypercontracture // J. Mol. Cell. Cardiol. 2010. Vol. 48. P. 270–276.
41. Tritto I., D’Andrea D., Eramo N. et al. Oxygen radicals can induce preconditioning in rabbit hearts // Circ. Res. 1997. Vol. 80. P. 743–748.
42. Baines C.P., Goto M., Downey J.M. Oxygen radicals released during ischemic preconditioning contribute to cardioprotection in the rabbit myocardium // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. Vol. 29. P. 207–216.
43. Ozcan C., Terzic A., Bienengraeber M. Effective pharmacotherapy against oxidative injury: alternative utility of an ATP-sensitive potassium channel opener // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007. Vol. 50. P. 411–418.
44. Sato T., Sasaki N., O’Rourke B. et al. Nicorandil, a potent cardioprotective agent, acts by opening mitochondrial ATP-dependent potassium channels // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. Vol. 35. P. 514–518.
45. Matsubara T., Minatoguchi S., Matsuo H., et al. Three minute, but not one minute, ischemia and nicorandil have a preconditioning effect in patients with coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. Vol. 35. P. 345–351.