Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению железодефицитных состояний в гинекологии

Обзор литературы по проблеме железодефицитной анемии как самого распространенного терапевтического заболевания среди населения. Причины, клинические симптомы и лабораторные показатели данной патологии. Фармакотерапия железодефицитной анемии, описание препаратов разных групп, их эффективность и переносимость.

З.В. Масляк, Институт патологии крови и трансфузионной медицины АМН Украины, г. Львов, В.Ф. Кубышкин, Крымский медицинский университет, г. Симферополь, Р.К. Ильясов Крымский онкологический диспансер, г. Симферополь

Резюме. Сделан обзор литературы по проблеме железодефицитной анемии как самого распространенного терапевтического заболевания среди населения. Описаны причины, клинические симптомы и лабораторные показатели данной патологии. Отмечено, что частота анемии резко возрастает при беременности, родах и лактации. Уделено особое внимание фармакотерапии железодефицитной анемии, описаны препараты разных групп, их эффективность и переносимость. Показано, что в зависимости от конкретной клинической ситуации и комбинации различных факторов могут использоваться различные препараты железа с учетом его валентности, химической формулы, дополнительных веществ. Сделан вывод о необходимости длительного лечения для получения желаемого результата.

Железодефицитная анемия (ЖДА) — заболевание, развивающееся при недостатке железа в организме и характеризующееся гипохромной микроцитарной анемией, а также специфическими изменениями в виде сидеропенического синдрома и метаболической интоксикации. В последние годы стали употреблять термин «железодефитные состояния», что более точно, поскольку патологический симптомокомплекс не ограничивается одной только анемией, тяжесть состояния больного обусловлена не только гипоксией, но и снижением содержания железа в составе железосодержащих ферментов с последующим нарушением тканевого дыхания и других метаболических процессов. Кроме того, в дебюте заболевания наблюдается начальный дефицит железа еще без снижения уровня гемоглобина, и формально это состояние еще нельзя назвать анемией.

Распространенность ЖДА чрезвычайно высока и зависит от пола, возраста, экономического благосостояния населения, особенностей питания и других факторов. Резко повышается уровень заболеваемости ЖДА у женщин во-время беременности. В США показатель частоты выявления ЖДА составляет 0,8% у мужчин, 12,6% — у женщин и 53% — у беременных, а в Индии — 6; 64 и 80% соответственно. Кроме того, в США дефицит железа был выявлен у 62% детей дошкольного возраста в семьях с небольшими доходами и у 39% детей того же возраста в богатых семьях.

В развитых странах основным фактором риска является неполноценное питание не из-за материальных трудностей, а по идейным соображениям (вегетарианство), а также изменение образа жизни и питания (преобладание рафинированных продуктов, полуфабрикатов, продуктов быстрого приготовления и уменьшение в рационе количества потребления натуральных продуктов).

Усвоение железа организмом снижается при длительном хранении продуктов, замораживании, тепловой обработке.

В свете нарастающих мировых тенденций, а именно, назревающего продовольственного дефицита, очевидно, что актуальность ЖДА будет возрастать. По данным ВОЗ, в мире ЖДА выявлено у 1,788 млрд. человек, что составляет около 90% от общего количества больных анемией.

Скрытый дефицит железа, не проявляющийся анемией, отмечается у 3,5 млрд. человек, причем в такой развитой стране, как Япония этот показатель достигает 70%. В Украине распространенность ЖДА в 2002 г. составляла 404,5 случаев на 100 тыс. населения. Большинство авторов называют ЖДА самым распространенным заболеванием на Земле. Справедливости ради надо добавить «терапевтическим», иначе стоматологи будут претендовать на «пальму первенства» с кариесом и пародонтозом, а невропатологи — с неврозом. Следует отметить, что выявить всех больных с ЖДА — невозможная задача, т. к. многие из них проходят терапию у различных специалистов или занимаются самолечением (прислушиваясь к чьим-либо советам, по рекомендациям знакомых, рекламы, аптекаря и т. п.). В связи с этим такие больные не попадают в статистические сводки, поэтому погрешность всегда присутствует.

Причины, приводящие к развитию ЖДА, можно разбить на такие группы:

•  кровопотери;
• нарушение всасывания железа (синдром мальабсорбции);

• повышение потребности в железе (беременность, лактация, усиленный рост организма);

• недостаток железа в пище;

• перераспределение железа в организме.

Возможна комбинация нескольких причин.

Клинические проявления ЖДА могут быть разнообразными в каждом конкретном случае. Обязательно присутствует общеанемический синдром, обусловленный гипоксией. Степень проявлений заболевания зависит от уровня гемоглобина, адаптационных возможностей, состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Помимо общеанемического, развивается сидеропенический синдром, причиной которого является не снижение содержания гемоглобина и гипоксия, а недостаток железа в тканях и в составе железосодержащих ферментов.

Для сидеропенического синдрома характерны такие проявления:

• трофические нарушения кожи и ее придатков (сухость, дряблость кожи, расслаивание ногтей, которые становятся ломкими, плоскими или вогнутыми — «ложкообразные ногти», койлонихии);
• ломкость, расслаивание, выпадение волос;
• ангулярный стоматит (болезненные трещины в углах рта, в простонародии — «заеды»);
• извращение вкуса и обоняния (pica chlorptica) — больным нравится есть мел, лед, зубные пасту и порошок, сырые крупы, макароны, мясной фарш, тесто, крахмал, муку, уголь, землю, а также нюхать бензин, выхлопные газы автомобиля, ацетон, краски, лаки, резину и т. п. (в последние годы в связи с повышением общей культуры населения из извращений вкуса наиболее часто предпочтение отдается мелу; возможно, часть симптомов «теряется» по той причине, что больные стесняются признаться в своих пристрастиях);
• синдром «голубых склер» — склеры приобретают голубоватый оттенок в связи с тем, что развивается дистрофия роговицы и сосудистые сплетения глаза, в норме невидимые, начинают просвечиваться;
• •нарушения функции глотания (сидеропеническая дисфагия) в связи с атрофией слизистой пищевода и образованием в ней трещин, а также снижением секреции слизистых глотки и пищевода (в медицинской литературе эти изменения называют синдромом Пламмера—Винсона, хотя российские ученые Г.И. Россолимо и В.М. Бехтерев описали этот синдром на 14 лет ранее под названием «disphagia amyotactica»);
• • дизурия, недержание мочи при кашле, смехе, ночной энурез (могут наблюдаться у девочек). Последние 2 симптома наблюдаются крайне редко, очевидно, это связано с лучшей диагностикой и своевременным лечением, поэтому запущенные, крайне тяжелые случаи с этими симптомами ЖДА в последнее время не регистрируются.

Основными лабораторными изменениями при ЖДА являются снижение цветового показателя (гипохромия), увеличение в размерах центрального просветления эритроцитов (в норме — 1/3 диаметра эритроцита), уменьшение размеров эритроцитов (микроцитоз). С внедрением в практику геманализаторов появилась возможность выявлять среднее содержание гемоглобина в одном эритроците (MCН — Mean Corpuscular Hemoglobin) и среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (MCНC — Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration). MCН измеряется в пикограммах, MCНC — в процентах, оба показателя при ЖДА снижаются. Сывороточное железо, ферритин крови снижаются, а железосвязывающая способность сыворотки повышается, причем наиболее чувствительным и специфичным лабораторным тестом для диагностики дефицита железа считается тест ферритина.

Из-за высокой частоты развития ЖДА у женщин данная патология была описана Johannes Lange в 1554 г. Под названием «De morbo virgineo» (« болезнь девушек»). Потерижелеза за одну менструацию у здоровых женщин колеблются от 2 до 79 мг (в среднем — 20 мг).

Потребность в железе резко возрастает во время беременности и составляет 800–1200 мг на одну беременность. В начале беременности повышенная потребность в железе компенсируется отсутствием менструаций, но вскоре она становится выше и ее не способна покрыть «экономия» за счет аменорреи.

Говоря об анемии беременных всегда указывают на возможность наличия у таких женщин гемодилюции («физиологическая», «ложная» анемия, анемия «разведения») вследствие задержки жидкости из-за повышения секреции антидиуретического гормона — альдостерона. Принимая во внимание этот несомненный факт, хочется призвать врачей не преувеличивать значения этого феномена и не «списывать» на гидремию все анемии у беременных. Увеличение массы циркулирующей крови обуславливает расход железа для образования новых эритроцитов. На это расходуется около 500 мг железа, но оно из организма матери не исчезает бесследно. Теряется железо, которое мать передает плоду, с плацентой (200 мг) и кровью при родах (50 мг). Во время беременности мать передает плоду через плаценту примерно 300 мг железа. Наиболее активно этот процесс идет на 28–32 неделях беременности и нарастает с увеличением веса плода (около 22 мг в неделю).

Перенос железа через плаценту является активным, т. е. трансферин не проникает через гематоплацентарный барьер и идет только от матери к плоду, при этом у плода отмечается повышенный (по сравнению с матерью) уровень железа. Часть этого железа накапливается в плаценте в виде плацентарного ферритина и играет роль своеобразных запасов, т. е. начинает высвобождаться при снижении содержания железа в организме матери, обеспечивая тем самым растущие потребности плода в железе.

Передача плоду железа может нарушаться при фетоплацентарной недостаточности, патологической или многоплодной беременности. Дефицит железа у новорожденных может быть также ятрогенным, а именно в результате раннего перевязывания пуповины (1–2 мин после рождения), когда продолжаются сокращения сосудов и выдавливание крови (а вместе с ней и железа) из пуповины в кровоток.

Этот процесс может длиться в течение 5– 10 мин. В результате раннего перевязывания пуповины потери железа могут составить 10–15%. После рождения ребенок получает железо с молоком матери. Если у матери наблюдается дефицит железа, то в молоке также будет сниженная его концентрация. За период лактации женщина теряет более 400 мг железа (цифры у разных авторов разнятся — от 1 до 11 мг в сутки) [2].

Усвоение железа организмом зависит от его валентности. При всасывании трехвалентное железо восстанавливается, превращаясь в двухвалентное. Восстановление трехвалентного железа требует большого количества компонентов (мобилферрин, параферритин, â-интегрин). Двухвалентное железо всасывается намного интенсивнее, чем трехвалентное, поскольку отдавать 2 электрона легче, чем 3. Всасывание железа усиливается под влиянием аскорбиновой и других органических кислот, меди, фруктозы, сорбита, алкоголя.

Снижают усваиваемость железа танин, фитин, оксалаты, фосфаты, соли кальция, некоторые лекарственные вещества. Желудочная секреция влияет лишь на всасывание трехвалентного железа, а двухвалентное всасывается и при ахилии и после резекции желудка. Ахилия даже несколько помогает усвоению гемоглобинового железа, т. к. кислая среда полимеризует и осаждает гем.

Говоря о лечении, большинство авторов единодушны в том, что более эффективными являются препараты двухвалентного железа. Некоторые исследователи более категоричны: «Трехвалентное железо почти не усваивается и должно быть переведено в двухвалентное» [11].

Эффективность и переносимость препаратов не зависит от того, какая соль железа используется. В одном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании [16] изучалась эффективность и частота возникновения побочных эффектов трех солей железа: сульфат, глюконат и фумарат. Значимых различий выявлено не было [16]. Российские авторы отмечают, что при непереносимости сульфата железа следует назначить глюконат или фумарат [6]. Чем выше содержание железа в препарате, тем меньше его усваивается: из 5 мг всасывается 45%, из 50 мг — 20%, из 100 мг — не более 15% [2]. Исходя из этого, очевидно, что необходимо выбирать «золотую середину», т. е. препараты со средним содержанием железа на единицу приема. При назначении лечения следует исходить из суточной дозы — 2– 3 мг/кг массы тела. Например, женщине весом 70 кг необходимо назначить 140–210 мг железа в сутки. При использовании препарата Тотема это соответствует 3–4 ампулам питьевого раствора, а для профилактики ЖДА и насыщения депо железа после нормализации уровня гемоглобина назначают 1–2 ампулы Тотемы в сутки.

Оценка эффективности лечения проводится по повышению уровней ретикулоцитов на 7–8_й день и гемоглобина — на 3-й неделе лечения. Для улучшения биодоступности в различных препаратах применяются разные компоненты. Так, в препарате Сорбифер Дурулес содержится аскорбиновая кислота, а в Актиферине — аминокислота D,L-серин. В препарате Тотема, помимо железа, содержатся медь и марганец (все — в виде глюконатов), за счет чего повышается всасываемость, улучшается эритропоэз. О стимулирующем действии марганца на кроветворение было известно давно, в частности было замечено, что у работников марганцевых рудников отмечался повышенные уровни гемоглобина и эритроцитов. Медь оказывает двойное действие: улучшает всасывание железа и снижает риск его оксидантного повреждения. За счет синэргического взаимодействия в Тотеме снижено содержание железа, что улучшает переносимость, снижает количество побочных реакций и риск гемосидероза.

Резорбция меди и марганца усиливается при их совместном введении [11]. Биологическая роль марганца состоит в том, что он входит в состав металлосодержащих ферментов и регулирует их активность, а также может замещать магний и цинк в других ферментах. Марганец усиливает действие половых и гипофизарных гормонов, инсулина, стимулирует рост и кроветворение, снижает образование атеросклеротических бляшек в сосудах. Благодаря жидкой форме, Тотему можно принимать, используя нарастающую дозировку. Помимо ионных препаратов железа, в настоящее время также используются препараты полимальтозного комплекса (Мальтофер, Орофер), в состав которых входит трехвалентное железо. Эти препараты отличаются меньшим количеством побочных эффектов и могут назначаться при непереносимости ионных препаратов железа. В последние годы для коррекции анемии применяются препараты, созданные на основе гемина. Гемин— это гемоглобин, полученный из эритроцитов человека. Некоторые исследователи утверждают, что всасываемость железа гемоглобина достигает 60–80%. Кроме того, гемоглобин не только является источником железа, но и стимулирует эритропоэз, т. е. обладает эритропоэтиноподобным действием, что доказано при лечении больных, эритропоэз которых ранее был угнетен цитостатиками [6]. В США препарарат стандартизированного очищенного гемоглобина получен в 1997 г. В России в 2004 г. создан препарат Гемактин, в состав которого входит 50 мг гемоглобина и 4 мг аскорбиновой кислоты.

Несомненно, что при создании подобных препаратов чрезвычайно важным является очистка и инактивация различных возбудителей (вирусы, прионы и т. п.).

При применении различных препаратов железа у пациентов могут наблюдаться индивидуальные различия, которые следует рассматривать в каждом конкретном случае.

Например, больной не переносит один препарат железа, но при его замене чувствует себя удовлетворительно, а у другого пациента может быть диаметрально обратная ситуация. Терапия ЖДА обычно проводится препаратами железа для приема внутрь, парентеральные ПЖ должны применяться в исключительных случаях (синдром мальабсорбции, субтотальная резекция кишечника и др.).

Не менее важным, чем эффективность, является переносимость препаратов железа. При непереносимости препаратов железа, если они не усваиваются из-за рвоты, уже не имеет значения их всасываемость и скорость прироста уровня гемоглобина. Помимо тошноты и рвоты, эти препараты могут вызывать дискомфорт и боли в области живота, нарушения дефекации, металлический привкус во рту, что снижает качество жизни пациента и может быть причиной отказа от лечения. В ряде случаев побочные эффекты могут быть обусловлены не только железом, но и аскорбиновой кислотой, которая усиливает всасывание железа и по этой причине вводится в некоторые железосодержащие препараты [8, 16].

Часто переносимость препаратов железа можно улучшить, если назначать их в нарастающей дозе, т. е. первые несколько дней назначать по 30–50% от общепринятой дозы, а затем повысить ее до полной (титрование дозы железа). Для этой цели могут использоваться препараты с небольшим содержанием железа в 1 таблетке, а также питьевые растворы.

Еще одним способом улучшения переносимости является назначение препаратов во время или сразу после приема пищи. В инструкциях к препаратам могут быть рекомендации относительно применения железосодержащих препаратов натощак. Это связано с тем, что при приеме с пищей всасываемость железа снижается на 50% [6], при этом снижаются риск и выраженность побочных эффектов.

И, наоборот, при приеме натощак усваиваемость железа улучшается, однако чаще развиваются побочные эффекты и, как правило, они более выражены. Целесообразно проинформировать пациента об этом, чтобы предоставить ему альтернативу, но из двух зол надо выбирать меньшее, т. е. при плохой переносимости следует назначать препараты после приема пищи, т. к. это уменьшит выраженность побочных реакций, а всасываться железо будет в любом случае, пусть даже и в меньшем количестве. При плохой переносимости дозу следует снизить до максимально переносимой, главное, добиться того, чтобы больной мог принимать препараты железа без нежелательных последствий.

Авторы уделяют такое большое внимание проблемам толерантности препаратов железа в связи с тем, что лечение ЖДА — это длительный процесс, в подавляющем количестве случаев больные лечатся амбулаторно и продолжают работать, поэтому необходимо создать максимально комфортные условия для больного. Кроме того, эти препараты потенциально могут принимать около половины всех беременных, у них, как известно, сама по себе существует склонность к тошноте, рвоте, дискомфорту в животе, даже без дополнительных факторов. В таких случаях вопросы переносимости становятся особенно актуальными.

Железо — абсолютно жизненно необходимый и, в то же время, высоко токсичный элемент, если его концентрация в организме выше, чем емкость железо связывающих (железо транспортных) белков. За эту двойственность его называют «двуликим Янусом». Свободное железо является потенциально токсичным в связи с тем, что оно может запускать цепные свободнорадикальные реакции, приводящие к окислительным повреждениям биологических мембран, белков, нуклеиновых кислот и т. д. [11]. При помощи белка ферропортина-1 железо после проникновения в энтероцит переносится в кровоток, где оно должно соединиться с трансферином. В этом процессе принимает участие белок гефестин (Hephaestin), названный так в честь древнегреческого бога Гефеста, который ковал железо. Гефестин переводит железо вновь в трехвалентную форму для связи с трансферином. По своей структуре гефестин близок к медьсодержащему белку церулоплазмину (оба являются феррооксидазами, т. е. катализируют окисление двухвалентного железа в трехвалентное), который циркулирует в плазме и способствует высвобождению железа из гепатоцитов [2]. Церулоплазмин также является акцептором двухвалентного железа из плазмы, т. е. «чистильщиком» плазмы от ионов железа.

При снижении количества или активности церулоплазмина атомы железа депонируются в тканях с развитием гемосидероза — серьезного патологического состояния с нарушением структуры и функций различных органов. Снижение содержания церулоплазмина может быть врожденным или развиваться при дефиците его в пище, нарушении всасывания, эксикозах, сахарном диабете, нефротическом синдроме [11]. Потребность в меди для взрослых составляет 1,5–3 мг/день и возрастает во время беременности, у новорожденных и детей — при парентеральном питании [1, 5]. Исходя из этого, представляется целесообразным назначать беременным для профилактики и лечения ЖДА препарат Тотема. Конечно, оптимально было бы определять уровень меди в организме, но в большинстве клиник этот анализ не проводится.

Часто приходится слышать из уст врачей рекомендации не принимать во время менструации препараты железа в связи с тем, что они могут усиливать кровоточивость.

Это мнение, передаваемое из поколения в поколение, из уст в уста, не находит подтверждения в медицинской литературе. При анализе научной литературы авторы статьи не встретили ссылок на такого рода побочные эффекты при приеме железосодержащих лекарственных средств. Также к пережиткам прошлого относятся рекомендации при ЖДА есть яблоки, овощи красного цвета, пить красное вино и т.п.

Втором место по частоте выявления у беременных занимает фолиево дефицитная анемия [1, 5], особенно если имеются другие провоцирующие факторы (злоупотребление алкоголем, прием препаратов — антагонистов фолиевой кислоты, синдром мальабсорбции, неадекватная диета). В отличие от ЖДА, фолиево дефицитная анемия макроцитарная, гиперхромная, отсутствует сидеропенический синдром, уровень сывороточного железа и ферритина находятся в норме. Решающее диагностическое значение имеет снижение концентрации фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах [1, 5]. Развитие фолиево дефицитной анемии у беременной не исключает наличия дефицита железа, поэтому клиническая картина и лабораторные данные могут быть нечеткими. В этой ситуации возникает необходимость назначать одновременно препараты железа и фолиевую кислоту, причем нет единого мнения, что лучше: давать их раздельно или в составе комбинированных препаратов. Большинство авторов склоняется к раздельному назначению. Не приветствуется также совместное назначение железа с витаминами группы В, однако следует отметить, что эти вопросы продолжают дискутироваться.

На основании изучения патогенеза ЖДА можно сделать вывод, что эта проблема будет стоять перед человечеством еще очень долгое время, если не вечно. ООН, ВОЗ и другие мировые организации предпринимают ряд мер для борьбы с этим недугом, в частности, в этом направлении была принята программа ВОЗ «Гемоглобиновое оздоровление населения». Конечно, это должны быть меры не только медицинского, но и социального, культурного характера, но основной груз забот по профилактике и лечению ЖДА ложится на плечи медработников всех уровней и специальностей.
Литература

1. Williams Hematology 6th edition; November 28, 2000.
2. Harrison’s Manual of Medicine 15th edition; July 25, 2001.
3. Руководство по клинической лабораторной диагностике / Под ред. М.А. Базарновой и В.Т. Морозовой. — Ч. 3. — К.: Вища школа, 1986.
4. Рубан В.И., Степанчук В.А. Современные проблемы и перспективы биотехнологии эритроцитов человека в генезисе кровезамещающих препаратов // Новое в гематологии и трансфузиологии. — 2007. — Вып. 6.
5. Железодефицитные анемии // Рус. мед. журн. — 1997. — № 19.
6. Гусева С.А., Вознюк В.П., Дубкова А.Г. Болезни системы крови. — К., 2001.
7. Выговская Я.И, Логинский В.Е., Мазурок А.А. Гематологические синдромы в клинической практике. — К., 1981.
8. .Анемии: принципы диагностики и лечения / Гусева С.А. и соавт. — К., 1999.
9. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. — М.: Ньюдиамед, 2001.
10. Гайдукова С.М., Выдыборец С.В., Колесник И.В. Железодефицитная анемия. — К., 2001.
11. 2000 болезней от А до Я. Справочник практикующего врача // Под ред. И.Н. Денисова, Э.Г. Улумбекова. — М., 1999.
12. Клиническая гематология / Под ред. Ш. Берчану. — Бухарест, 1985.
13. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. — Т. 1–3. — М.: Ньюдиамед, 2005.
14. Стандарты в гематологии / Выговская Я.И и соавт. — Львов, 2002.
15. Oxford Textbook of Medicine 4th edition; March, 2003.
16. Wintrobe’s Clinical Hematology, 11th Ed; December, 2003.