Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения гипергомоцистеинемии у женщин с невынашиванием беременности

 Проблема невынашивания беременности. Этиологические причины невынашивания. Гипергомоцистеинемия.

C.И. Жук,

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика

С.Б. Чечуга,

Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Проблема невынашивания беременности чрезвычайно актуальна в медицинском и социальном ас- пектах. Ее решение является весьма сложной задачей и требует привлечения последних достижений медицинской науки и практики. Несмотря на многочисленные исследования этиологии и пато- генеза  преждевременного  прерывания  беремен- ности, частота этой патологии остается высокой и колеблется от 10 до 20-25 % от общего числа ос- ложнений [1, 3, 7, 19]. Согласно обобщенным дан- ным литературы, 15-20 % клинически диагности- рованных беременностей заканчивается спонтан- ным  прерыванием, при этом на первый триместр приходится до 78-80 % случаев, а угрозой выки- дыша осложняется течение беременности почти у 40 % женщин [2, 5, 21]. Диагностика и лечение этой патологии затруднительна,  так как в большинстве случаев невозможно определить факторы, препятствующие нормальному течению беременности.

 Этиологические     причины      невынашивания разнообразны. Среди них можно выделить:

• Хромосомные  нарушения,  которые  насле- дуются от родителей или возникают de novo (чаще  транслокации  или,  реже,  инверсии хромосом).

• Гормональные  нарушения  —  первичная  недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), ги- перандрогения, сахарный диабет 1 и 2 типа, заболевания  щитовидной  железы,  которые могут приводить к формированию НЛФ.

• Инфекционные заболевания, чаще обуслав- ливающие прерывание беременности на более поздних сроках.

• Аутоиммунные факторы, к которым относят- ся повышенные уровни антител к кардиоли- пину и другим фосфолипидам, гликопротеидам,  нативной  и  денатурированной  ДНК, факторам щитовидной железы.

• Аллоиммунные факторы,  при которых при- чиной  невынашивания  беременности  явля- ется  соотношение  антигенов  тканевой  со- вместимости у супружеской пары.
• Анатомические изменения половых органов (пороки развития, внутриматочные синехии, истмико-цервикальная  недостаточность,  ге- нитальный инфантилизм и т.д.).
• Тромбофилические  факторы  (наследствен- ные и приобретенные).

Ретроспективные   исследования   последних   лет показали   достаточно   большую   распространен- ность среди женщин, страдающих привычным не- вынашиванием беременности, генерализованных микроангиопатий и тромбофилий связанных с им- мунными  нарушениями,  гипергомоцистеинемией, наследственным дефектом гемостаза [1-9, 15, 20]. По данным мировой литературы, роль тромбофи- лии в структуре причин невынашивания беремен- ности составляет от 40 до 75%.

Тромбофилии различают гематологические (из- менения  факторов  свертывающей,  противосвер- тывающей и фибринолитической систем), сосуди- стые (атеросклероз, васкулиты и т.д.) и гемодина- мические (различные нарушения системы крово- обращения).

Проявление заболевания у носителей гематоло- гических тромбофилических генетических мутаций в большой степени зависит от возраста, факторов окружающей среды и наличия иных мутаций. Но- сители  аллеля,  предрасполагающего  к  тромбо- филии, могут не иметь никакой клинической сим- птоматики заболевания. Однако в определенных условиях происходит индукция внутрисосудистой системы гемостаза, что клинически проявляется тромбозами,  а  лабораторно  определяется  нару- шением  различных  звеньев  свертывающей  системы. Основным фактором, провоцирующим ма- нифестацию   тромбофилий,   является   беременность [4, 11, 21].

 Вследствие того, что полноценное плацентарное кровообращение  зависит  от  сбалансированного соотношения  прокоагулянтных  и  антикоагулянт- ных  механизмов,  наследственные  тромбофилии могут приводить не только к развитию тромбозов во время беременности и в послеродовом перио- де, но и к различным плацентарным сосудистым осложнениям, следствием которых может являть- ся  нарушение  имплантации  или  развития  заро- дыша.  К  ним  относят  замершие  беременности, выкидыши  I  и  II  триместров  беременности,  за- держку  внутриутробного  развития  плода,  преэк- лампсию, внутриутробную гибель плода, отслойку нормально  расположенной  плаценты  [2,  10-16,20].

В  последние  годы  появились  данные  о  важной роли гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложне- ний при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике. Впервые связь между гомо- цистеинурией           и          сосудистыми                           расстройствами описал Gibson et al. в 1964 году. В дальнейшем K. McCully доказал связь между повышенным уров- нем  гомоцистеина  в  крови  и  ранним  развитием атеросклероза. Впоследствии во многих исследо- ваниях была доказана роль ГГЦ в патогенезе ран- него  инфаркта  миокарда  и  тромбоваскулярной болезни, развитии тромбоза глубоких и поверхно- стных  вен,  тромбоза  сонных  артерий,  болезни Крона, некоторых психических заболеваний (эпи- лепсия) и др. Имеются данные о связи ГГЦ с раз- витием синдрома Дауна [18].

В последние же годы ГГЦ связывают с акушер- ской патологией, включая привычные выкидыши, гестозы,  преждевременную  отслойку  нормально расположенной плаценты, дефекты нервной труб- ки  у  плода,  плацентарную  недостаточность,  за- держку  внутриутробного  развития  плода  (ЗВУР) [7-11, 17, 21].

Гомоцистеин  является  серосодержащей  амино- кислотой, которая образуется в процессе обмена метионина и цистеина. Получаемый с пищей в со- ставе белка метионин метаболизируется с образованием S-аденозилгомоцистеина, который в результате гидролиза превращается в гомоцистеин. В  процессе  метаболизма  гомоцистеина  важную роль играют витамины В6, В12  и фолиевая кисло- та.            Нормальное  содержание   гомоцистеина        в плазме крови составляет 5 — 15 мкмоль/л. Гипер- гомоцистеинемией считается превышение показа- теля более 100 мкмоль/л, что, как правило, сопровождается гомоцистеинурией. Средний (31 — 100 мкмоль/л) и легкий (15-30 мкмоль/л) уровни гипер- гомоцистеинемии не сопровождаются выделени- ем  гомоцистеина  с  мочой.  При  беременности концентрация  гомоцистеина  в  норме  снижается приблизительно на 50 % от допустимого уровня в период между первым и вторым триместром бе- ременности и возвращается к норме на 2-4 день послеродового периода.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Одним из факторов явля- ется  повышенное  поступление  метионина  с пищей. Поэтому во время беременности допол- нительное назначение метионина в таблетках, до сих пор практикуемое некоторыми врачами, сле- дует проводить с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина. Самыми частыми причина- ми повышения уровня гомоцистеина являются ви- таминодефицитные  состояния.  Особенно  чувст- вителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов B6, B12 и B1. Предполагается, что по- вышенную  склонность  к  гипергомоцистеинемии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеи- на в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек ко- фе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе.  Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень го- моцистеина связано с изменением функции почек. Уровень гомоцистеина часто повышается при си- дячем образе жизни. Умеренные физические на- грузки  способствуют  снижению  уровня  гомоци- стеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших  количеств  алкоголя  может  снижать уровень   гомоцистеина,   а  большие   количества спиртного  способствуют  росту  гомоцистеина  в крови.

На уровень гомоцистеина влияет прием цело- го ряда лекарств. Механизм их действия может быть связан с влиянием на действие витаминов, на продукцию гомоцистеина, на функцию почек, и на уровень гормонов. Особенное значение имеют:

• Метотрексат (антагонист фолиевой кислоты, который в последнее время применяется в гинекологической практике).

• Противосудорожные препараты (фенитоин и др., опустошают запасы фолиевой кислоты в печени).

• Закись   азота   (препарат,   использующийся при  наркозе  и  при  обезболивании  родов, инактивирует витамин B12).

• Метформин (препарат, использующийся для лечения сахарного диабета и синдрома поликистозных яичников).

• Антагонисты H2-рецепторов (влияют на вса- сывание витамина B12).
• Эуфиллин (подавляет активность витамина B6, часто применяется в акушерских стацио- нарах для лечения гестозов).
• На  уровень  гомоцистеина  может  неблаго- приятно также влиять прием гормональных контрацептивов.

Еще  одним  фактором,  способствующим  по- вышению уровня гомоцистеина, являются не- которые  сопутствующие  заболевания.  Самые важные из них — витаминодефицитные состояния и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лей- козы могут способствовать значительному росту уровня гомоцистеина в крови.

Одной  из  главных  причин  витаминодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии, являются     заболевания     желудочно-кишечного тракта   (ЖКТ),   сопровождающиеся   нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Это объясняет более высокую частоту сосудистых осложнений при наличии хронических заболева- ний      ЖКТ,               а          также  то,       что      при           B12- витаминодефиците частой причиной смерти слу- жит не анемия, а инсульты и инфаркты.

Одним из важных факторов, способствующих росту гомоцистеина в крови, является наслед- ственная предрасположенность.

Наиболее изученным является дефект фермента 5,10 метилен- тетрагидрофолат-редуктазы         (MTHFR).         MTHFR обеспечивает               превращение        5,10- метилентетрагидрофолата                    в          5-метил- тетрагидрофолат, являющийся главной циркули- рующей в организме формой фолиевой кислоты. При            снижении  активности            фермента,                      5- метилтетрагидрофолата  может  не  хватать  для эффективного  перевода  гомоцистеина  в  метионин, и гомоцистеин начинает накапливаться в ор- ганизме.

Кроме  того,  гомоцистеин  обладает выраженным токсическим действием на клетку. В случае появ- ления избытка гомоцистеина в организме, он на- чинает накапливаться в крови и оказывать повре- ждающее  действие  на  эндотелий  сосудов,  что значительно повышает риск развития тромбозов. Кроме того, высокие уровни гомоцистеина усили- вают агрегацию тромбоцитов вследствие сниже- ния синтеза эндотелием релаксирующего факто- ра,  индукции  тканевого  фактора  и  стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

Возникающие    вследствие    гипергомоцистеи- немии микротромбообразования и нарушения микроциркуляции   приводят   к   целому   ряду акушерских осложнений. Нарушение плацента- ции и фетоплацентарного кровообращения могут быть причиной осложнений со стороны репродук- тивной системы — невынашивания беременности и бесплодия — в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременно- сти           гипергомоцистеинемия       является         причиной развития хронической плацентарной недостаточ- ности  и  хронической  внутриутробной  гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой  тела,  снижению  функциональных  резер- вов всех жизнеобеспечивающих систем и разви- тия целого ряда осложнений у новорожденных.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из при- чин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющей- ся в виде позднего гестоза. Для гипергомоцистеи- немии  характерно  развитие  тяжелых,  часто  не- управляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по ме- дицинским показаниям. Так, гомоцистеин, свобод- но проходя через плаценту, может оказывать те- ратогенное и фетотоксическое действие. Доказа- но, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и spina bifida.

Однако данный вид тромбофилии может быть не только причиной, но и спутником акушер- ских осложнений. Предполагается, что в некото- рых  случаях  проблемы  могут  быть  связаны  не только с высоким уровнем гомоцистеина, но и с теми  состояниями,  которые  являются  причиной развития ГГЦ, а именно сопутствующей экстрагенитальной патологией.

 Неуклонный рост частоты экстрагенитальной па- тологии связан с ухудшением здоровья и увели- чением  удельного  веса  женщин  старше  35  лет среди беременных. Помимо этого, некоторые тя- желые экстрагенитальные заболевания становят- ся  причиной  материнской  смертности,  ведут  к значительному  росту  перинатальных  потерь,  а также повышают частоту осложнений беременно- сти, родов, послеродового периода.

В настоящее время важная роль в патогенезе со- судистых  заболеваний,  а  именно  артериальной гипертензии,  отводится  циркулирующим  в  крови факторам воспаления и прокоагулянтам, к кото- рым  относится  и  повышенный  уровень  гомоци- стеина. Некоторые авторы сообщают о сочетании гипергомоцистеинемии и гипотиреоза (именно по- вышением уровня гомоцистеина можно объяснить большую  распространенность  сосудистых  пора- жений при данной патологии) [1]. Повышение со- держания гомоцистеина в крови происходит также при нарушении функции почек, при этом отмеча- ется его положительная корреляция с концентра- цией креатинина в крови.

В настоящее время решение вопросов прогнози- рования,  профилактики  и  лечения  экстрагени- тальных  заболеваний  остается  актуальной  про- блемой акушерства, так как одним из осложнений, ухудшающих   течение   беременности   у   данных женщин, является развитие преэклампсии [3].

Во многих случаях каждый из названных этиопа- тогенетических факторов в отдельности может не сопровождаться  патологическим  течением  бере- менности. Однако их сочетание приводит к значи- тельному снижению адаптационных способностей организма женщины к условиям гестации и может стать своего рода «триггером» в каскаде патологи- ческих реакций развития генерализованной мик- роангиопатии и тромбофилии. Отсюда у данного контингента  женщин  вероятен  высокий  риск  на- рушений плацентации и, как следствие этого, раз- витие привычного невынашивания; плацентарной недостаточности; ЗВУР плода; позднего гестоза; состояний,  угрожающих  по  отслойке  плаценты, акушерским  кровотечениям,  внутриутробной  ги- бели плода [6].

Для  диагностики  гипергомоцистеинемии  проводится определение уровня гомоцистеина в крови. Для  дифференциальной  диагностики  различных форм гомоцистеинемии иногда используются на- грузочные   пробы   с   метионином   (определение уровня  гомоцистеина  натощак  и  после  нагрузки метионином).

Для   выяснения   причин   гипергомоцистеинемии проводится     ДНК-диагностика    наследственных дефектов ферментов, участвующих в обмене метионина    и    фолиевой    кислоты,   в    частности, MTHFR, и определение уровня витаминов B6, B12, B1, фолиевой кислоты в крови.

При обнаружении высокого уровня гомоцистеина в крови рекомендуется проведение тестов, позволяющих исключить дополнительные факторы риска  развития  сосудистых  и  акушерских  осложне- ний. Рекомендуется выполнение гемостазиограм- мы, анализа крови на волчаночный антикоагулянт, анализа на антифосфолипидные антитела. По по- казаниям могут быть назначены и другие анализы.

Учитывая  серьезность  возможных  последствий ГГЦ, мы рекомендуем определять уровень го- моцистеина у пациенток с привычным невына- шиванием беременности, с предыдущими ранее акушерскими     осложнениями      (прееклампсией, плацентарной  недостаточностью,  ЗВУР,  отслой- кой  нормально  расположенной  плаценты)  и  у женщин, у родственников которых были в анамне- зе инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

При  обнаружении  гипергомоцистеинемии  прово- дится специально подобранная терапия высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы B (В6, B12, B1). Учитывая то, что во многих случаях витаминодефицитное состояние бывает связано с нарушением всасывания витаминов в желудочно- кишечном тракте, лечение, как правило, начинают с  внутримышечного введения  витаминов  группы B. После снижения уровня гомоцистеина до нор- мы  (5-15  мкг/мл)  назначаются  поддерживающие дозы витаминов per os.

Во  время  беременности  может  быть  показано проведение антиагрегантной терапии (малые до- зы аспирина, препаратов низкомолекулярных гепаринов). При наличии антифосфолипидного син- дрома может быть назначено дополнительное лечение.

 Литература

1.  Ахмедова Е. М. Гипергомоцистеинемия у бе- ременных с гестозом // Диссертация на соис- кание уч. степени канд. мед. наук. — М. — 2003.

2.  Башмакова   Н.В.   Антифосфолипидный  син- дром и невынашивание беременности: клини- ка,   диагностика,   лечение   //   Екатеринбург. Проблемы беременности. — 2000. -№1. — C. 52-59.

3.  Баймурадова  С.  М.  Особенности  течения  и ведения беременности с гестозами и генети- ческими формами тромбофилии // Диссерта- ция на соискание уч. степени канд. мед. наук.- М. — 2002.

4.  Гузов И.И. Гомоцистеин в акушерской патоло- гии // Интернет (Rambler). — 2003. — февр. — 9. — C. 1-8.

5.  Жук С.І, Чечуга С.Б., Лобастова Т.В. Актуальні питання          і           фармакотерапія                 невиношування вагітності при тромбофілічних розладах // Репродуктивное здоровье женщины. — 2007. — №1 (30). — С. 73-76.

6.  Жук С.И., Чечуга С.Б. Коррекция гипергомо- цистеинемии у беременных с невынашиванием  //  Репродуктивное  здоровье  женщины  4 (29) 2006, стр. 82-84.

7.  Ефимов В.С., Цакалоф А.К. Гомоцистеинемия в  патогенезе  тромбоваскулярной  болезни  и атеросклероза  //  Журнал  Лабораторная  Ме- дицина. — 1999. — №2. — С. 44-48.

8.  Макацария  А.Д.,  Бицадзе В.О. Тромбофили- ческие состояния в акушерской практике // М -«Russo». — 2001. — С. 219-285.

9.  Макацария  А.Д.,  Бицадзе  В.О.,  Долгушина Н.В. и соавт. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве / Под ред. проф. А.Д. Макацария / Москва. «Из- дательское товарищество Адамантъ». — 2002.- С. 61-81, 130-153.

10. Макацария   А.Д.,    Киселева-Романова   Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния  в  акушерской  и  гинекологической практике // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии».-1999.

11. Мурашко Л. Е., Ахмедова Е. М., Бадоева Ф. С., Сухих Г. Т., Файзуллин Л. З. и соавт. Тромбофилические  мутации,  гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом // Проблемы беременно- сти. — 2002. — №6. — С. 44-48.

12. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности // Цикл клиниче- ских лекций. — М. — 2000. — С. 11-23.

13. Сидельникова В.М. Привычная потеря бере- менности // М.: Триада-Х. — 2002. -С. 39, 46, 70,102.

14. Сухих Г. Т., Файзуллин Л. З., Мурашко Л. Е. и соавт.  Тромбофилические  мутации,  гиперго- моцистеинемия у женщин с гестозом // «Мать и дитя»: Материалы III Российского Форума. — М. — 2001. — С. 212-213.

15. Савельева Г.М., Ефимов В.С., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипер- гомоцистеинемия  //  Акушерство  и  гинекология. — 2000. -№3. — С. 3-5.

16. Чечуга        С.Б.,        Жук        С.І.        Корекція гіпергомоцистеїнемії у жінок зі звичним невиношуванням     //     Збірник    наукових    праць асоціації акушерів-гінекологів України. — 2006. -С. 735-738.

17. Чечуга С.Б. Тромбофілічна концепція патоге- незу   синдрому   втрати   плоду».   Проблемы, достижения и перспективы развития медико- биологических  наук  и  практического  здраво- охранения. Труды Крымского государственно- го медицинского университета им. С.И. Геор- гиевского. — 2007. — Т.143, Ч ІІІ. — С. 236-238.

18. Eskes T. K. Clotting disorders and placental ab- ruption: homocysteine — a new risk factor // European  Journal  of  Obstetrics  &  Gynecology  and Reproductive Biology. — 2001. — Vol. 95. — P.206-212.

19. Eskes T. K. Neural tube defects, vitamins and homocysteine // European Journal Pediatrics. -1998. — Vol. 157. — suppl. 2. — P.139-141.

20. Guba S. C., Fonseca V., Fink L. M. Hyperhomo- cysteinemia   and   thrombosis   //   Seminars   in thrombosis and haemostasis. — 1999. — Vol. 25. -№3.

21. Picciano M. F. Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse pregnancy outcomes? // Am. J. Clin. Nutrition. — 2000. -Vol. 71. — №4. — P. 857-858.

22. Scazziota  A.,  Pons  S.,  Raimondi  R.,  et  al.  Is C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase  (MTHFR)  a  risk  factor  for  arterial thrombosis? // 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.