СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕР-ГОМОЦИСТЕИНЕМИИ У ЖЕНЩИН С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ

Проблема невынашивания беременности. Этиологические причины невынашивания. Факторы риска.

C.И. Жук, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика

С.Б. Чечуга, Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Проблема невынашивания беременности чрезвычайно актуальна в медицинском и социальном аспектах. Ее решение является весьма сложной задачей и требует привлечения последних достижений медицинской науки и практики. Несмотря на многочисленные исследования этиологии и патогенеза преждевременного прерывания беременности, частота этой патологии остается высокой и колеблется от 10 до 20-25 % от общего числа осложнений [1, 3, 7, 19]. Согласно обобщенным данным литературы, 15-20 % клинически диагностированных беременностей заканчивается спонтанным  прерыванием, при этом на первый триместр приходится до 78-80 % случаев, а угрозой выкидыша осложняется течение беременности почти у 40 % женщин [2, 5, 21]. Диагностика и лечение этой патологии затруднительна, так как в большинстве случаев невозможно определить факторы, препятствующие нормальному течению беременности.

Этиологические причины невынашивания разнообразны. Среди них можно выделить:

• Хромосомные нарушения, которые наследуются от родителей или возникают de novo (чаще транслокации или, реже, инверсии хромосом).
• Гормональные нарушения — первичная недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), гиперандрогения, сахарный диабет 1 и 2 типа, заболевания щитовидной железы, которые могут приводить к формированию НЛФ.
• Инфекционные заболевания, чаще обуславливающие прерывание беременности на более поздних сроках.
• Аутоиммунные факторы, к которым относятся повышенные уровни антител к кардиолипину и другим фосфолипидам, гликопротеидам, нативной и денатурированной ДНК, факторам щитовидной железы.
• Аллоиммунные факторы, при которых причиной невынашивания беременности является соотношение антигенов тканевой совместимости у супружеской пары.
• Анатомические изменения половых органов (пороки развития, внутриматочные синехии, истмико-цервикальная недостаточность, генитальный инфантилизм и т.д.).
• Тромбофилические факторы (наследственные и приобретенные).

Ретроспективные исследования последних лет показали достаточно большую распространенность среди женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности, генерализованных микроангиопатий и тромбофилий связанных с иммунными нарушениями, гипергомоцистеинемией, наследственным дефектом гемостаза [1-9, 15, 20]. По данным мировой литературы, роль тромбофилии в структуре причин невынашивания беременности составляет от 40 до 75%.

Тромбофилии различают гематологические (изменения факторов свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем), сосудистые (атеросклероз, васкулиты и т.д.) и гемодинамические (различные нарушения системы кровообращения).

Проявление заболевания у носителей гематологических тромбофилических генетических мутаций в большой степени зависит от возраста, факторов окружающей среды и наличия иных мутаций. Носители аллеля, предрасполагающего к тромбофилии, могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания. Однако в определенных условиях происходит индукция внутрисосудистой системы гемостаза, что клинически проявляется тромбозами, а лабораторно определяется нарушением различных звеньев свертывающей системы. Основным фактором, провоцирующим манифестацию тромбофилий, является беременность [4, 11, 21].

Вследствие того, что полноценное плацентарное кровообращение зависит от сбалансированного соотношения прокоагулянтных и антикоагулянтных механизмов, наследственные тромбофилии могут приводить не только к развитию тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде, но и к различным плацентарным сосудистым осложнениям, следствием которых может являться нарушение имплантации или развития зародыша. К ним относят замершие беременности, выкидыши I и II триместров беременности, задержку внутриутробного развития плода, преэклампсию, внутриутробную гибель плода, отслойку нормально расположенной плаценты [2, 10-16,20].

В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике. Впервые связь между гомоцистеинурией и сосудистыми расстройствами описал Gibson et al. в 1964 году. В дальнейшем K. McCully доказал связь между повышенным уровнем гомоцистеина в крови и ранним развитием атеросклероза. Впоследствии во многих исследованиях была доказана роль ГГЦ в патогенезе раннего инфаркта миокарда и тромбоваскулярной болезни, развитии тромбоза глубоких и поверхностных вен, тромбоза сонных артерий, болезни Крона, некоторых психических заболеваний (эпилепсия) и др. Имеются данные о связи ГГЦ с развитием синдрома Дауна [18].

В последние же годы ГГЦ связывают с акушерской патологией, включая привычные выкидыши, гестозы, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, дефекты нервной трубки у плода, плацентарную недостаточность, задержку внутриутробного развития плода (ЗВУР) [7-11, 17, 21].

Гомоцистеин является серосодержащей аминокислотой, которая образуется в процессе обмена метионина и цистеина. Получаемый с пищей в составе белка метионин метаболизируется с образованием S-аденозилгомоцистеина, который в результате гидролиза превращается в гомоцистеин. В процессе метаболизма гомоцистеина важную роль играют витамины В₆, В₁₂ и фолиевая кислота. Нормальное содержание гомоцистеина в плазме крови составляет 5 — 15 мкмоль/л. Гипергомоцистеинемией считается превышение показателя более 100 мкмоль/л, что, как правило, сопровождается гомоцистеинурией. Средний (31 — 100 мкмоль/л) и легкий (15-30 мкмоль/л) уровни гипергомоцистеинемии не сопровождаются выделением гомоцистеина с мочой.  При беременности концентрация гомоцистеина в норме снижается приблизительно на 50 % от допустимого уровня в период между первым и вторым триместром беременности и возвращается к норме на 2-4 день послеродового периода.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам.

Одним из факторов является повышенное поступление метионина с пищей.

Поэтому во время беременности дополнительное назначение метионина в таблетках, до сих пор практикуемое некоторыми врачами, следует проводить с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина. Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов B₆, B₁₂ и B₁. Предполагается, что повышенную склонность к гипергомоцистеинемии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек. Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств.

Механизм их действия может быть связан с влиянием на действие витаминов, на продукцию гомоцистеина, на функцию почек, и на уровень гормонов. Особенное значение имеют:   Метотрексат (антагонист фолиевой кислоты, который в последнее время применяется в гинекологической практике).

• Противосудорожные препараты (фенитоин и др., опустошают запасы фолиевой кислоты в печени).
• Закись азота (препарат, использующийся при наркозе и при обезболивании родов, инактивирует витамин B₁₂).
• Метформин (препарат, использующийся для лечения сахарного диабета и синдрома поликистозных яичников).
• Антагонисты H₂-рецепторов (влияют на всасывание витамина B₁₂).
• Эуфиллин (подавляет активность витамина B₆, часто применяется в акушерских стационарах для лечения гестозов).
• На уровень гомоцистеина может неблагоприятно также влиять прием гормональных контрацептивов.

Еще одним фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина, являются некоторые сопутствующие заболевания. Самые важные из них — витаминодефицитные состояния и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы могут способствовать значительному росту уровня гомоцистеина в крови.

Одной из главных причин витаминодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии, являются заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Это объясняет более высокую частоту сосудистых осложнений при наличии хронических заболеваний ЖКТ, а также то, что при B₁₂витаминодефиците частой причиной смерти служит не анемия, а инсульты и инфаркты.

Одним из важных факторов, способствующих росту гомоцистеина в крови, является наследственная предрасположенность. Наиболее изученным является дефект фермента 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR). MTHFR

обеспечивает превращение 5,10метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат, являющийся главной циркулирующей в организме формой фолиевой кислоты. При снижении активности фермента, 5метилтетрагидрофолата может не хватать для эффективного перевода гомоцистеина в метионин, и гомоцистеин начинает накапливаться в организме.

Кроме того, гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. В случае появления избытка гомоцистеина в организме, он начинает накапливаться в крови и оказывать повреждающее действие на эндотелий сосудов, что значительно повышает риск развития тромбозов. Кроме того, высокие уровни гомоцистеина усиливают агрегацию тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора, индукции тканевого фактора и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

Возникающие вследствие гипергомоцистеинемии микротромбообразования и нарушения микроциркуляции приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения могут быть причиной осложнений со стороны репродуктивной системы — невынашивания беременности и бесплодия — в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической плацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела, снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем и развития целого ряда осложнений у новорожденных.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего гестоза. Для гипергомоцистеинемии характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям. Так, гомоцистеин, свободно проходя через плаценту, может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Доказано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и spina bifida.

Однако данный вид тромбофилии может быть не только причиной, но и спутником акушерских осложнений. Предполагается, что в некоторых случаях проблемы могут быть связаны не только с высоким уровнем гомоцистеина, но и с теми состояниями, которые являются причиной развития ГГЦ, а именно сопутствующей экстрагенитальной патологией.

Неуклонный рост частоты экстрагенитальной патологии связан с ухудшением здоровья и увеличением удельного веса женщин старше 35 лет среди беременных. Помимо этого, некоторые тяжелые экстрагенитальные заболевания становятся причиной материнской смертности, ведут к значительному росту перинатальных потерь, а также повышают частоту осложнений беременности, родов, послеродового периода.

В настоящее время важная роль в патогенезе сосудистых заболеваний, а именно артериальной гипертензии, отводится циркулирующим в крови факторам воспаления и прокоагулянтам, к которым относится и повышенный уровень гомоцистеина. Некоторые авторы сообщают о сочетании гипергомоцистеинемии и гипотиреоза (именно повышением уровня гомоцистеина можно объяснить большую распространенность сосудистых поражений при данной патологии) [1]. Повышение содержания гомоцистеина в крови происходит также при нарушении функции почек, при этом отмечается его положительная корреляция с концентрацией креатинина в крови.

В настоящее время решение вопросов прогнозирования, профилактики и лечения экстрагенитальных заболеваний остается актуальной проблемой акушерства, так как одним из осложнений, ухудшающих течение беременности у данных женщин, является развитие преэклампсии [3].

Во многих случаях каждый из названных этиопатогенетических факторов в отдельности может не сопровождаться патологическим течением беременности. Однако их сочетание приводит к значительному снижению адаптационных способностей организма женщины к условиям гестации и может стать своего рода «триггером» в каскаде патологических реакций развития генерализованной микроангиопатии и тромбофилии. Отсюда у данного контингента женщин вероятен высокий риск нарушений плацентации и, как следствие этого, развитие привычного невынашивания; плацентарной недостаточности; ЗВУР плода; позднего гестоза; состояний, угрожающих по отслойке плаценты, акушерским кровотечениям, внутриутробной гибели плода [6].

Для диагностики гипергомоцистеинемии проводится определение уровня гомоцистеина в крови. Для дифференциальной диагностики различных форм гомоцистеинемии иногда используются нагрузочные пробы с метионином (определение уровня гомоцистеина натощак и после нагрузки метионином).

Для выяснения причин гипергомоцистеинемии проводится     ДНК-диагностика     наследственных дефектов ферментов, участвующих в обмене метионина и фолиевой кислоты, в частности, MTHFR, и определение уровня витаминов B₆, B₁₂, B₁, фолиевой кислоты в крови.

При обнаружении высокого уровня гомоцистеина в крови рекомендуется проведение тестов, позволяющих исключить дополнительные факторы риска развития сосудистых и акушерских осложнений. Рекомендуется выполнение гемостазиограммы, анализа крови на волчаночный антикоагулянт, анализа на антифосфолипидные антитела. По показаниям могут быть назначены и другие анализы.

Учитывая серьезность возможных последствий ГГЦ, мы рекомендуем определять уровень гомоцистеина у пациенток с привычным невынашиванием беременности, с предыдущими ранее акушерскими            осложнениями          (прееклампсией, плацентарной недостаточностью, ЗВУР, отслойкой нормально расположенной плаценты) и у женщин, у родственников которых были в анамнезе инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

При обнаружении гипергомоцистеинемии проводится специально подобранная терапия высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы B (В₆, B₁₂, B₁). Учитывая то, что во многих случаях витаминодефицитное состояние бывает связано с нарушением всасывания витаминов в желудочнокишечном тракте, лечение, как правило, начинают с внутримышечного введения витаминов группы B. После снижения уровня гомоцистеина до нормы (5-15 мкг/мл) назначаются поддерживающие дозы витаминов per os.

Во время беременности может быть показано проведение антиагрегантной терапии (малые дозы аспирина, препаратов низкомолекулярных гепаринов). При наличии антифосфолипидного синдрома может быть назначено дополнительное лечение.

Таким образом, гипергомоцистеинемия — патологическое состояние, своевременная диагностика которого в подавляющем большинстве случаев позволяет назначить простое, безопасное и эффективное лечение, в десятки раз снижающее риск осложнений у матери и ребенка.

Литература

1. Ахмедова Е. М. Гипергомоцистеинемия у бе-ременных с гестозом // Диссертация на соис-кание уч. степени канд. мед. наук. — М. — 2003.
2.  Башмакова Н.В. Антифосфолипидный син-дром и невынашивание беременности: клини-ка, диагностика, лечение // Екатеринбург. Проблемы беременности. — 2000. -№1. — C. 52-59.
3.  Баймурадова С. М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генети-ческими формами тромбофилии // Диссерта-ция на соискание уч. степени канд. мед. наук. — М. — 2002.
4.  Гузов И.И. Гомоцистеин в акушерской патоло-гии // Интернет (Rambler). — 2003. — февр. — 9. — C. 1-8.
5.  Жук С.І, Чечуга С.Б., Лобастова Т.В. Актуальні питання і фармакотерапія невиношування вагітності при тромбофілічних розладах // Ре-продуктивное здоровье женщины. — 2007. — № 1 (30). — С. 73-76.
6.  Жук С.И., Чечуга С.Б. Коррекция гипергомо-цистеинемии у беременных с невынашивани-ем // Репродуктивное здоровье женщины 4 (29) 2006, стр. 82-84.
7.  Ефимов В.С., Цакалоф А.К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза // Журнал Лабораторная Ме-дицина. — 1999. — №2. — С. 44-48.
8.  Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофили-ческие состояния в акушерской практике // М — «Russo». — 2001. — С. 219-285.
9.  Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Долгушина Н.В. и соавт. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве / Под ред. проф. А.Д. Макацария / Москва. «Из-дательское товарищество Адамантъ». — 2002. — С. 61-81, 130-153.
10.  Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». -1999.
11.  Мурашко Л. Е., Ахмедова Е. М., Бадоева Ф. С., Сухих Г. Т., Файзуллин Л. З. и соавт. Тромбо-филические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом // Проблемы беременно-сти. — 2002. — №6. — С. 44-48.
12.  Сидельникова В.М. Актуальные проблемы не-вынашивания беременности // Цикл клиниче-ских лекций. — М. — 2000. — С. 11-23.
13.  Сидельникова В.М. Привычная потеря бере-менности // М.: Триада-Х. — 2002. -С. 39, 46, 70, 102.
14.  Сухих Г. Т., Файзуллин Л. З., Мурашко Л. Е. и соавт. Тромбофилические мутации, гиперго-моцистеинемия у женщин с гестозом // «Мать и дитя»: Материалы III Российского Форума. — М. — 2001. — С. 212-213.
15.  Савельева Г.М., Ефимов В.С., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипер-гомоцистеинемия // Акушерство и гинеколо-гия. — 2000. -№3. — С. 3-5.
16.  Чечуга С.Б., Жук С.І. Корекція гіпергомоцистеїнемії у жінок зі звичним неви-ношуванням // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. — 2006. — С. 735-738.
17.  Чечуга С.Б. Тромбофілічна концепція патоге-незу синдрому втрати плоду». Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здраво-охранения. Труды Крымского государственно-го медицинского университета им. С.И. Геор-гиевского. — 2007. — Т.143, Ч ІІІ. — С. 236-238.
18.  Eskes T. K. Clotting disorders and placental ab-ruption: homocysteine — a new risk factor // Euro-pean Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. — 2001. — Vol. 95. — P.206-212.
19.  Eskes T. K. Neural tube defects, vitamins and homocysteine // European Journal Pediatrics. — 1998. — Vol. 157. — suppl. 2. — P.139-141.
20.  Guba S. C., Fonseca V., Fink L. M. Hyperhomo-cysteinemia and thrombosis // Seminars in thrombosis and haemostasis. — 1999. — Vol. 25. — №3.
21.  Picciano M. F. Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse pregnancy outcomes? // Am. J. Clin. Nu-trition. — 2000. -Vol. 71. — №4. — P. 857-858.
22.  Scazziota A., Pons S., Raimondi R., et al. Is C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) a risk factor for arterial thrombosis? // 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

Статья опубликована в журнале «Жіночий лікар», №5 2008.

Источник: z-l.com.ua