Современные алгоритмы лечения больных лимфомой Ходжкина на поздних стадиях

Роль химиотерапии при распространенных стадиях ЛХ. Роль ЛТ при распространенных стадиях ЛХ. Перспективные направления исследований в области лечения больных поздних стадий ЛХ

И. А. Крячок, А. В. Мартынчик, И. Б. Титаренко, Е. М. Алексик, О. И. Новосад, Е. В. Кущевой, Т. В. Кадникова Национальный институт рака, Киев

Роль химиотерапии при распространенных стадиях ЛХ

До средины ХХ ст. пациенты с поздними стадиями лимфомы Ходжкина (ЛХ) считались инкурабельными. Внедрение в лечебную практику V.T. DeVita и коллега­ми таких химиопрепаратов, как хлорметин, винкристин, прокарбазин и преднизолон (схема МОРР), которые за­рекомендовали себя эффективными при лечении дет­ской лейкемии, привело к позитивным результатам те­рапии приблизительно у 50 % больных с поздними ста­диями ЛХ (Ale man B.M. et al., 2003). Несмотря на прорыв в лечении, который произошел при использовании схе­мы МОРР, проблемными оставались такие вопросы, как невозможность полного излечения 50 % больных, высо­кий уровень острой токсичности данной схемы, а также высокий риск развития вторичной лейкемии и вторич­ного бесплодия (DeVita V.T. et al., 1980).

В 1975 г. G. Bonadonna и коллеги представили схему ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарба- зин) как опцию для лечения рецидива заболевания по­сле первой линии терапии по схеме MOPP (Bonadonna G. et al., 1975). Выбор препаратов был обусловлен тем, что винбластин продемонстрировал высокую эффек­тивность в качестве монорежима при ряде злокаче­ственных новообразований, а также не обладал пере­крестной резистентностью с другими цитостатиками, доксорубицин и блеомицин были известны как эффек­тивные противоопухолевые препараты и обеспечива­ли позитивный ответ на лечение приблизительно у 50 % больных, а дакарбазин был добавлен в схему как пре­парат, эффективный в монорежиме и имею щий синре- гизм с доксорубицином (Bonadon na G. et al., 1975; Jones S.E. et al., 1983; Viviani S. et al., 1996).

Миланская группа проанализировала результаты ле­чения с использованием 3 курсов ABVD или MOPP с по­следующей лучевой терапией (ЛТ) расширенными по­лями и 3 дополнительных циклов поли-химиотерапии (ПХТ) по той же схеме. Результаты этого анализа про­демонстрировали значительное преимущество схемы ABVD над схемой MOPP — выживаемость, свободная от прогрессирования (freedom from progression — FFP) для ABVD составила 81 % против 63 % для MOPP (Glick J. H. et al., 1998; Duggan D.B. et al., 2003).

В последующем проспективные мультицентро­вые исследования, которые сравнивали эффектив­ность режимов МОРР, ABVD, их альтенирующие, по­следовательные или гибридные комбинации, показа­ли, что их эффективность составляет около 80-90 %. Однако выживаемость, свободная от неудач лечения (freedom from treatment failure — FFTF), и общая вы­живаемость (overall survival — OS) при 5-летнем пери­оде наблюдения составляют только 65-70 и 75-85 % соответственно (Canellos G.P. et al., 1992; Duggan D.B. et al., 2003).

В последующих масштабных мульти-центровых ис­следованиях, начатых в США и Европе, сравнивали гибридную схему MOPP/ABV с альтернирующей схе­мой MOPP/ABVD и двумя последовательными курса­ми MOPP и ABVD. Согласно результатам этих исследо­ваний, получен ответ на вопрос, усиливает ли добавле­ние МОРР эффективность схемы ABVD или только по­вышает ее токсичность. Авторы исследований пришли к выводу, что схема ABVD аналогична по эффективно­сти схеме MOPP/ABV (хлорметин, винкристин, про­карбазин, преднизолон, доксорубицин, блеоцин, вин­бластин), но при этом менее токсична, а все комбина­ции являются более эффективными, чем только схема MOPP. Более того, при лечении по схеме ABVD снижа­ется токсичность, в том числе не наблюдается разви­тия бесплодия и отмечается незначительное количе­ство случаев возникновения острого миело-бластного лейкоза или миелодиспластического синдрома (ОМЛ/ МДС) (Jones S.E. et al., 1983; Behar R.A. et al., 1993; Gobbi P.G. et al., 2005).

Внедрение в лечебную практику гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ), обеспечива­ющих быструю коррекцию нейтропении, привело к раз­работке новых, более интенсивных режимов терапии больных ЛХ.

Схема Stanford V, включающая 7 лекар-ственных пре­паратов (доксорубицин, винбластин, хлорметин, блео­мицин, винкристин, этопозид и преднизолон), была соз­дана как схема со сниженной токсичностью. Лечение по данной программе проводится еженедельно в те­чение 12 нед, затем выполняется консолидирующая ЛТ на зоны большой опухолевой массы («bulky»). В иссле­дование II фазы были включены 142 пациента. Показа­тель 5-летней бессобытийной выживаемости (event free survival — EFS) в этом централизованном исследова­нии составил 89 %, OS — 96 % при медиане наблюдения 5,4 года (Horning S.J. et al., 2002).

При сравнении эффективности схем Stanford V, ABVD и MOPPEBVCAD (хлорметин, винкристин, прокарбазин, преднизолон, эпирубицин, блеомицин, винбластин, ло- мустин, доксорубицин, виндезин) установлено, что по­казатели ответа на лечение и FFP при применении схе­мы Stanford V оказались хуже (76 % против 89 % про­тив 94 %; 73 % против 85 % против 94 % соответственно). Схема MOPPEBVCAD оказалась наиболее миелотоксич- ной, что привело к снижению доз у значительного чис­ла пациентов (Jones S.E. et al., 1983; Gobbi P.G. et al., 2005).

Манчестерская группа разработала сокращенную 11-недельную программу ПХТ VAPEC-B (винкристин, доксорубицин, преднизолон, этопозид, циклофосфа- мид, блеомицин). В рандомизированном исследовании сравнивали эффективность VAPEC-B и гибридной схемы ChlVPP/EVA (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон, этопозид, винкристин, доксорубицин) с последующей ЛТ на «bulky» или остаточные очаги при использовании обеих схем. Исследование остановле­но досрочно в связи с трехкратным повышением часто­ты прогрессирования при применении схемы VAPEC-B. При медиане наблюдения 4,9 года FFP, EFS и OS были значительно выше в группе больных, кото-рые получа­ли лечение ChlVPP/EVA, по сравнению с VAPEC-B (FFP — 82 % против 62 %; EFS — 78 % против 58 %; OS — 89 % против 79 % соответственно).

В 1992 г. Немецкая группа по изучению ЛХ (GHSG — German Hodgkin Lymphoma Study Group) разработа­ла схему BEACOPP с использованием таких же препа­ратов, как и в схеме COPP/ABVD (циклофосфамид, вин- кристин, прокарбазин, преднизолон, блеомицин, вин­бластин, дакарбазин), с исключением винбластина, да- карбазина и добавлением этопозида и доксорубици- на с целью повышения эффективности лечения с помо­щью двух модификаций: интенсификации дозы и часто­ты введения. В настоящее время существует 2 вариан­та схемы: BEACOPP базовый (циклофосфамид в дозе 650 мг/м² в 1-й день, доксорубицин — 25 мг/м² в 1-й день, этопозид — 100 мг/м² в 1-3-й день, прокарбазин — 100 мг/м² в 1-7-й день, преднизолон — 40 мг/м² в 1­14-й день, блеомицин — 10 мг/м² в 8-й день, винкристин — 1,4 мг/м² в 8-й день) и BEACOPP эскалированный (ци­клофосфамид в дозе 1250 мг/м² в 1-й день, доксоруби­цин — 35 мг/м² в 1-й день, этопозид — 200 мг/м² в 1-3-й день, прокарбазин — 100 мг/м² в 1-7-й день, предни­золон — 40 мг/м² в 1-14-й день, блеомицин — 10 мг/м² в 8-й день, винкристин — 1,4 мг/м² в 8-й день). Прове­ден анализ эффективности режимов базового BEACOPP, эскалированного BEACOPP и гибридного режима COPP/ ABVD у пациентов с распространенными стадиями ЛХ. Курс ЛТ назначали всем пациентам при наличии опу­холи больших размеров («bulky») в дозе 30 Гр или при наличии резидуальной опухолевой массы — в дозе 40 Гр после 8 курсов ПХТ. Консолидирующую ЛТ получали около □ пациентов. После проведения заключительно­го анализа в июне 2001 г. в исследовании принимал уча­стие 1201 пациент. После 5 лет наблюдения ученые вы­явили значительное преимущество по показателям EFS в пользу эскалированного BEACOPP (87 %) по сравне­нию с базовым BEACOPP (76 %) и COPP/ABVD (69 %). Кро­ме этого, была определена также значительная разни­ца в частоте случаев прогрессирования заболевания. Данный показатель был значительно ниже при исполь­зовании эскалированного BEACOPP (2 %), чем базово­го BEACOPP (8 %) и COPP/ABVD (12 %) (р<0,001). Показа­тель OS для COPP/ABVD составлял 83 %, для базового и эскалированного BEACOPP — 88 и 91 % соответственно (Diehl V. et al., 2003).

Как и ожидалось, эскалированный BEACOPP ассоци­ировался с большей гематологической токсичностью, требующей большего количества трансфузий эритро­цитов и тромбоцитов. Количество вторичных злокаче­ственных новообразований, в том числе ОМЛ, связан­ных, скорее всего, с этопозидом, на фоне применения базового и эскалированного BEACOPP состав-ляло 9 и 4 случаев соответственно, COPP/ ABVD — 1. Тем не ме­нее общая частота вторичных новообразований ока­залась выше при применении COPP/ABVD (4,2 %) по сравнению с эскалированным BEACOPP (3,4 %). Пока­затель 5-летней смертности, включая все ранние и бо­лее поздние причины смерти, составлял 18,8 % (49/260) для COPP/ABVD, 13 % (61/469) — для базового BEACOPP и 8,6 % (40/460) — для эскалированного BEACOPP (Diehl V. et al., 2003; Sieber M. et al., 2003).

Проведено аналогичное исследование, в котором в группу наблюдения включено 1186 пациентов, меди­ана наблюдения составила 7 лет. FFTF в группе, участ­ники которой получали лечение по схеме COPP/ ABVD, составила 67 %, в группе базового и эскалированно­го BEACOPP — 75 и 85 % соответственно. Частота неэф­фективности данной терапии равна 25; 12 и 4 % соответ­ственно. OS равна 79; 84 и 90 % для COPP/ABVD, базово­го и эскалированного BEACOPP соответственно. Таким образом, лечение по схемам BEACOPP оказалось эффек­тивнее по сравнению с терапией по схеме COPP/ABVD для групп пациентов высокого риска. При этом наи­большее преимущество данных схем показано в группе пациентов с 4-7 факторами риска согласно Междуна­родной прогностической шкале (International Prognostic Score — IPS) (Hasenclever D. et al., 1996). IPS остается наи­более приемлемой международной шкалой факторов риска для распространенной стадии ЛХ, хотя продол­жаются активные поиски новых биологических марке­ров и маркеров генетической экспрессии для опреде­ления группы риска при распространенных стадиях ЛХ.

В другом исследовании GHSG HD12 пациентам проводили 8 курсов ПХТ по схеме эскалированно­го BEACOPP или 4 курса эскалированного BEACOPP и курса базового BEACOPP. После окончания ПХТ участ­ники исследования получали курс ЛТ в дозе 30 Гр на опу­холь изначально больших размеров («bulky») или оста­точные очаги, или же находились под наблюдением без последующей ЛТ. Спустя 30 мес наблюдения FFTF и OS в обеих группах исследования составили 88 и 94 % соот­ветственно. Для группы пациентов, получающих 4 курса эскалированных BEACOPP + 4 курса базовых BEACOPP, FFTF и OS составили 88 и 94 % соответственно. В груп­пе пациентов, получающих 8 эскалированных BEACOPP, аналогичные показатели были равны 90 и 96 % соответ­ственно. Статистически значимой разницы в токсично­сти не выявлено. Необходимо отметить, что на данный момент около 2500 пациентов с распространенными стадиями ЛХ получили лечение по схеме эскалирован- ного BEACOPP. Медиана наблюдения составила 4-9 лет. Частота ОМЛ/МДС равна 0,9 %, FFTF — 88 %, OS — >90 % (Dann E.J. et al., 2007; Diehl V. et al., 2007).

Высокая токсичность эскалированного BEACOPP и риск развития ОМЛ/МДС способствовали разработке GHSG новой мо-дификации схемы BEACOPP. Дозы и вре­мя введения препаратов были рассчитаны для достиже­ния аналогичной эффективности при меньшей токсич­ности. В результате исследователи получили интенси­фицированную во времени схему BEACOPP с 14-днев­ным интервалом, требую щую применения Г-КСФ, на­званную BEACOPP-14 (Diehl V. et al., 2007).

Количество пациентов, получающих консолидиру­ющую ЛТ, уменьшилось с 65 % в HD9 до 35 % в HD12. Теперь у пациентов после 6-8 курсов эскалирован- ных BEACOPP или BEACOPP-14 рекомендуется прово­дить контрольное исследование с помощью позитрон- ной эмиссионной томографии (ПЭТ), выполненной с ^F-ФДГ (ПЭТ с ^F-ФДГ), ЛТ проводится только на ПЭТ- позитивные очаги размерами >2,5 см. Таким образом, теперь облучение назначают <20 % пациентов (Diehl V. et al., 2004; Diehl V. et al., 2007).

С 1997 по 2000 г. GHSG в мультицентровом пилотном исследовании анализировала эффективность и токсич­ность схемы BEACOPP-14 у 99 пациентов с ЛХ ІІБ стадии и экстранодальными поражениями (23 %), а также III-IV стадии (77 %). При заключительном анализе в 2002 г. в исследовании проведена оценка 94 пациентов. 70 % па­циентов получили консолидирующую ЛТ, 7 пациентов с «bulky» не получали облучение. В результате лечения 88 (94 %) пациентов достигли полной ремиссии, у 1 отмеча­лось прогрессирование заболевания. FFTF и OS соста­вили 90 и 97 % после медианы наблюдения 34 мес. По­казатели острой гематологической токсичности значи­тельно не отличались от таковых после применения ба­зового и эскалированного BEACOPP. У 75 % пациентов отмечалась лейкопения III и IV степени, у 23 % — тром- боцитопения и у 65 % — анемия. В некоторых случаях необходимо было использование эритропоэтина и ге­мотрансфузий. Таким образом, лечение по схеме ба­зового BEACOPP-14 является перспективным и может улучшить результаты терапии пациентов с распростра­ненными стадиями ЛХ (Sieber M. et al., 2003).

Роль ЛТ при распространенных стадиях ЛХ

Во многих клинических исследованиях III фазы ана­лизировалась роль консолидирующей ЛТ после завер­шения ПХТ. При этом полученные результаты несколько отличались друг от друга.

В исследовании GHSG сравнивали эффективность низкодозовой ЛТ на вовлеченные зоны против 2 курсов после-дующей консолидирующей ПХТ у 288 па-циентов, находящихся в полной ремиссии после ПХТ по схеме COPP/ABVD. Значительной разницы в FFP и SO исследо­ватели не выявили.

Аналогичное сравнение проводили в исследова­нии HD12 той же группы, где использовали потенци­ально более активную схему ПХТ — BEACOPP. Участни­ки были рандомизированы на две группы: пациенты 1-й группы получали 8 курсов эскалированного BEACOPP, 2-й — 4 курса эскалирован ного BEACOPP + 4 курса ба­зового BEACOPP. Пациенты обеих групп далее либо по­лучали ЛТ на «bulky» или остаточные очаги, либо нахо­дились под наблюдением без дальнейшего лечения. По­сле медианы наблюдения >24 мес в группе больных, ко­торые не получали ЛТ, FFTF составила 90 %, а SO — 94 % при такой же токсичности, как и в исследовании HD9, но с меньшей частотой ОМЛ/ МДС (0,6 %). Таким образом, авторами был сделан вывод о том, что ЛТ не улучшает эффективность лечения у больных ЛХ на поздних стади­ях заболевания. Хотя 13 % пациентов группы, участни­кам которой не проводили ЛТ, эксперты назначили ЛТ в дозе 30 Гр при минимальном ответе или остаточных очагах >1,5 см (Diehl V. et al., 2004).

В исследовании EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer — Европейская орга­низация исследования и лечения рака) 20 884 участни­ка с распространенной стадией ЛХ, достигнувшие пол­ной ремиссии после 6-8 курсов МOPP/ABV (эмбихин, винкристин, прокарбазин, преднизолон, доксоруби- цин, блеомицин, винбластин), были рандомизированы на две группы: пациенты 1-й группы получали ЛТ (в дозе 24 Гр на вовлеченные лимфатические узлы и 16-24 Гр — на изначально вовлеченные экстранодальные области), 2-я группа по завершению ПХТ находилась под наблю­дением без дальнейшего лечения. Пациенты, у которых был достигнут частичный ответ, после ПХТ получили 30 Гр на вовлеченные области и 18-24 Гр на экстрано­дальные зоны. Из 739 участников 172 получили ЛТ на вовлеченные области, 161 пациенту не проводили даль­нейшее лечение и 227 больных с частичным ответом по­лучили курс ЛТ. Через 5 лет EFS и SO составили 84 и 91 % в группе без лечения, 79 и 87 % — в группе ЛТ. Среди па­циентов с частичным ответом после ПХТ уровень 5-лет­ней EFS составил 79 %, а OS — 87 % (Ferme C. et al., 2000).

В еще незаконченном исследовании GHSG HD15 сравнивали 8 курсов эскалированного BEACOPP и 8 курсов BEACOPP-14 у пациентов с распростра-ненными стадиями ЛХ. В данном исследо-вании ЛТ проводится на ПЭТ-позитивные остаточные очаги.

Согласно недавно опубликованным EORTC данным, после достижения полной ремиссии в результате 8 кур­сов эффективной ПХТ для пациентов с распространен­ной стадией ЛХ преимуществ дополнительной ЛТ не выявлено. 80 % всех вторичных OМЛ/МДС наблюдались после ЛТ. Тем не менее для больных с частичной ремис­сией дополнительное облучение обеспечивает такие же хорошие результаты, как и у пациентов после пол­ной ремиссии.

Более того, при анализе данных начавших лечение пациентов в исследовании HD12 показано, что после 8 курсов ПХТ разницы в результатах лечения с добавле­нием ЛТ и без нее нет (Diehl V. et al., 2004).

Бесспорно, может быть группа риска, нуждающа­яся в ЛТ для элиминации оставшихся опухолевых кле­ток. Oтвет на этот вопрос будет получен в исследовании HD15, где ЛТ проводили только ПЭТ-по-зитивным паци­ентам.

Таким образом, консолидирующую ЛТ следует на­значать только пациентам, достигшим частичной ремис­сии после 8 курсов антрациклинсодержащих схем ПХТ (например ABVD) или у которых отмечался минималь­ный ответ (<70 %) с остаточными зонами поражения. Ис­пользуя новые схемы ПХТ, интенсифици-рованные в до­зах или во времени для лечения больных с распростра­ненными стадиями ЛХ, консолидирующую ЛТ на оста­точные очаги >2,5 см необходимо проводить менее чем у 20 % пациентов. ПЭТ-сканирование помогает в диф­ференциальной диагностике между рубцовой тканью и активной опухолевой тканью при остаточном заболе­вании.

В рекомендациях ESMO (European Society for Medical Oncology — Европейское общество медицинской онко­логии) на данный момент нет единого стандарта лече­ния распространенных стадий ЛХ. Схемы ABVD и MOPP/ ABVD приводят к излечению только в 50-60 /. Несмо­тря на это, лечение при ЛХ распространенных стадий во многих странах проводят по схеме ABVD. GHST стан­дартом лечения для пациентов в возрасте младше 60 лет считает 8 курсов ПХТ по схеме эскалированного ВЕ- АШРР. Пациентам старше 60 лет в связи с высокой ток­сичностью такого лечения рекомендуется назначать 6-8 курсов по схеме ABVD. Последующая ЛТ на опухоль «bulky» или на остаточные очаги >2,5 см после лечения не рекомендуется. Но, независимо от результатов кли­нических исследований, большие ПЭТ-позитивные оча­ги после ПХТ необходимо облучать (Proctor S.J. et al., 2002; Diehl V. et al., 2007).

Американские стандарты лечения NCCN (National Comprehensive Cancer Network — Национальное об­щество всесторонних исследований рака) при распро­страненных стадиях ЛХ рекомендуют проведение кур­сового лечения по схеме ABVD, Stanford V или эскалиро­ванного ВЕАТОРР (Aversa S.M. et al., 2004).

При выборе опции с использованием курсов ABVD рекомендуется после завершения 4 курсов терапии выполнять совмещенную ПЭТ и компьютерную томо­графию (ПЭТ-КТ). В случае достижения полной ремис­сии, подтвержденной данным методом исследования, проводится дополнительно 2 курса лечения по той же схеме, после чего пациент находится под наблюдени­ем или же получает ЛТ на вовлеченные зоны (особен­но, если исходно у пациента были очаги большой опу­холевой массы) (Horning S.J. et al., 1997; Sieber M. et al., 2002). При достижении после 4 курсов терапии частич­ной ремиссии рекомендуется проведение дополни­тельно двух курсов лечения по той же схеме и по их за­вершению — повторно ПЭТ-КТ-исследование. Если ре­зультаты второго ПЭТ-ис-следования негативны, боль­ной получает либо ЛТ на вовлеченные зоны при усло­вии, что у него инициально были очаги большой опу­холевой массы, или же два дополнительных курса ПХТ по той же схеме (суммарно до 8 курсов), либо находит­ся под наблюдением. Если результаты ПЭТ-иссле дова- ния позитивны, то пациенту либо выполняется повтор­ная биопсия очага поражения и при подтверждении ди­агноза он рассматривается как кандидат для выполне­ния высокодозовой ПХТ и трансплантации стволовых клеток, либо назначается ЛТ на очаги поражения. В слу­чае появления признаков прогрессирования заболева­ния после 4 инициальных курсов лечения больному ре­комендуется проведение повтор-ной биопсии очага по­ражения и при подтверждении диагноза он рассматри­вается как кандидат для выполнения высокодозовой ПХТ и трансплантации стволовых клеток (Diehl V. et al., 2003; Diehl V. et al., 2007).

В случае использования схемы Stan-ford V рекомен­дуется проведение 3 курсов терапии в течение 12 нед, после чего проводится оценка ответа опухоли на лече­ние. При появлении признаков прогрессирования забо­левания пациенту рекомендуется проведение повтор­ной биопсии очага поражения и при подтверждении диагноза он рассматривается как кандидат для выпол­нения высокодозовой ПХТ и трансплантации стволо­вых клеток (Proctor S.J. et al., 2002; Federico M. et al., 2003; Dann E.J. et al., 2007).

При использовании схемы эскалированного ВЕА- СОРР (данная опция настоятельно рекомендуется, если у больного имеется >4 факторов риска) следует про­водить промежуточное стадирование после заверше­ния 4 курсов лечения. При условии достижения полной подтвержденной ПЭТ-КТ ремиссии рекомендуется про­ведение еще 4 курсов базового ВЕАСОРР и облучение очагов, изначальные размеры которых превышали 5 см. При достижении частичной ПЭТ-КТ-ремиссии необходи­мо проведение еще 4 курсов эскалированного ВЕАСОРР и повторное ПЭТ. Для ПЭТ-негативных пациентов реко­мендована ЛТ на очаги, размеры которых изначально превышали 5 см. Для ПЭТ-позитивных случаев рекомен­дуется проведение повторной биопсии с дальнейшей высокодозовой ПХТ и аутологичной трансплантаци­ей стволовых клеток или ЛТ на ПЭТ-позитивные очаги, или облучение очагов, изначальные размеры которых > 5 см, и резидуальных ПЭТ-позитивных очагов (Proctor S.J. et al., 2002; Federico M. et al., 2003).

Перспективные направления исследований в области лечения больных поздних стадий ЛХ

Целью любой современной стратегии лечения паци­ентов с распространенными стадиями ЛХ является ве­роятность излечения >85 % при минимальной ранней и отсроченной токсичности, которая все еще остается высокой. Разработаны две одобренные и внедренные на международном уровне стратегии, которые на се­годня проверяются в еще неоконченных или планируе­мых клинических исследованиях: оценка риска по меж­дународному прогностическому индексу и оценка отве­та опухоли на лечение с использованием ПЭТ с ^F-ФДГ для определения раннего ответа как надежный показа­тель прогноза достижения ремиссии по завершению те­рапии и дальнейшего течения заболевания.

GHSG планирует начать исследование HD18, кото­рое будет собой представлять 6-е поколение клиниче­ских испытаний по ЛХ за последние 30 лет. В данном ис­следовании планируется адаптация интенсивности ПХТ после 2 проведенных эскалированных BEACOPP с це­лью снижения токсичности терапии. При наличии ПЭТ- позитивных очагов у пациента предполагается продол­жение эскалированных BEACOPP до 4-6 курсов, при отсутствии таковых пациентам проводится еще 2 эска­лированных BEACOPP без дальнейшего облучения, но с повторной оценкой ответа опухоли с использованием ПЭТ-сканирования.

В проводимом в настоящее время группой EORTC международном исследовании сравнивается эффектив­ность 8 курсов ABVD против 4 эскалированных BEACOPP + 4 базовых BEACOPP в лечении пациентов с распро­страненной стадией ЛХ. Окончательные результаты еще не получены, ожидается, что по завершению исследова­ния можно будет оценить токсичность, эффективность и преимущества какой-либо из схем.

Литература

Aversa S.M., Salvagno L., Soraru M. et al. (2004) Stanford regimen plus consolidative radiotherapy is an effective therapeutic program for bulky or advanced-stage Hodgkin’s disease. Acta Haematol., 112(3): 141-147.

Aleman B.M., Raemaekers J.M., Tirelli U. et al. (2003) Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med., 348(24): 2396-2406.

Bonadonna G., Zucali R., Monfardini S. et al. (1975) Combination chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer, 36(1): 252-259.

Behar R.A., Horning S.J., Hoppe R.T. (1993) Hodgkin’s disease with bulky mediastinal involvement: effective management with combined modality therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 25(5): 771-776.

Canellos G.P., Anderson J.R., Propert K.J. et al. (1992) Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N. Engl. J. Med., 327(21): 1478-1484.

Dann E.J., Bar-Shalom R., Tamir A. et al. (2007) Risk- adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood, 109(3): 905-909.

DeVita V.T. Jr, Simon R.M., Hubbard S.M. et al. (1980) Curability of advanced Hodgkin’s disease with chemotherapy. Long-term follow-up of MOPP-treated patients at the National Cancer Institute. Ann. Intern. Med., 92(5): 587-595.

Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al.; German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. (2003) Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with

COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med., 348(24): 2386-2395.

Diehl V., Franklin J., Pfistner B., Engert A. ; German Hodgkin Study Group. (2007) Ten-year results of a German Hodgkin Study Group randomized trial of standard and increased dose BEACOPP chemotherapy for advanced Hodgkin lymphoma (HD9). J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts), 25(18S): LBA8015.

Diehl V., Brilliant C., Franklin J. et al. (2004) BEACOPP Chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease: results of further analyses of the HD9- and HD12-trials of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood, 104: 307a.

Duggan D.B., Petroni G.R., Johnson J.L. et al. (2003) Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin’s disease: report of an intergroup trial.

Clin. Oncol., 21(4): 607-614.

Federico M., Bellei M., Brice P. et al.; EBMT/ GISL/ANZLG/ SFGM/GELA Intergroup HD01 Trial. (2003) High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional therapy for patients with advanced Hodgkin’s lymphoma responding to front-line therapy. J. Clin. Oncol., 21(12): 2320-2325.

Ferme C, Eghbali H, Hagenbeek A. (2000) MOPP/ABV (M/A) hybrid irradiation in unfavorable supradiaphragmatic clinical stages I-II HD: comparison or three treatment modalities, preliminary results of the EORTC-GELA H8-U randomized trial in 995 patients. Blood; 96: 576a (Abstr. 2473).

Glick J.H., Young M.L., Harrington D. et al. (1998) MOPP/ ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease significantly improves failure-free and overall survival: the 8-year results of the intergroup trial. J. Clin. Oncol., 16(1): 19-26.

Gobbi P.G., Levis A., Chisesi T. et al. (2005) ABVD versus modified stanford V versus MOPPEBVCAD with optional and limited radiotherapy in intermediate- and advanced- stage Hodgkin’s lymphoma: final results of a multicenter randomized trial by the Intergruppo Italiano Linfomi.

Clin. Oncol., 23(36): 9198-9207.

Hasenclever D., Loeffler M., Diehl V. (1996) Rationale for dose escalation of first line conventional chemotherapy in advanced Hodgkin’s disease. German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Ann. Oncol., 7 (Suppl 4): 95-98.

Horning S.J., Hoppe R.T., Mason J. et al. (1997) Stanford- Kaiser Permanente G1 study for clinical stage I to IIA Hodgkin’s disease: subtotal lymphoid irradiation versus vinblastine, methotrexate, and bleomycin chemotherapy and regional irradiation.

Clin. Oncol., 15(5): 1736-1744.

Horning S.J., Hoppe R.T., Breslin S. et al. (2002) Stanford and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin’s disease: mature results of a prospective clinical trial. J. Clin. Oncol., 20(3): 630-637.

Jones S.E., Haut A., Weick J.K. et al. (1983) Comparison of adriamycin-containing chemotherapy (MOP-BAP) with MOPP-Bleomycin in the management of advanced Hodgkin’s disease. A Southwest Oncology Group Study. Cancer, 51(8): 1339-1347.

Proctor S.J., Mackie M., Dawson A. et al. (2002) A population-based study of intensive multi-agent chemotherapy with or without autotransplant for the highest risk Hodgkin’s disease patients identified by the Scotland and Newcastle Lymphoma Group (SNLG) prognostic index. A Scotland and Newcastle Lymphoma Group study (SNLG HD III). Eur. J. Cancer, 38(6): 795-806.

Sieber M., Franklin J., Tesch H. et al. (2002) Two cycles of ABVD plus extended fi eld radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early stage Hodgkin’s disease: results of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group (GHSG) trial HD7. Blood, 100: 341a.

Sieber M., Bredenfeld H., Josting A. et al. (2003) 14- day variant of the bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone regimen in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: results of a pilot study of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group.

Clin. Oncol., 21(9): 1734-1739.

Viviani S., Bonadonna G., Santoro A. et al. (1996) Alternating versus hybrid MOPP and ABVD combinations in advanced Hodgkin’s disease: ten-year results. J. Clin. Oncol., 14(5): 1421-1430.