Современная рациональная комбинированная терапия в лечении пациентов с артериальной гипертензией

Монотерапия в лечении АГ. Применение препаратов в рациональном комбинированном режиме. Пять основных классов антигипертензивных препаратов. Клиническая практика и результаты многих мультицентровых исследований. Комбинированная антигипертензивная терапия и ее тпреимущества.

Максимов М.Л.

Важной задачей современного кардиолога и терапевта является обеспечение эффективной и безопасной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, следуя современным стандартам и рекомендациям, а также учитывая идивидуальные особенности пациента и персонализированный подход. Наличие у больного нескольких заболеваний, комплексность их патогенеза, а также недостаточная эффективность и безопасность монотерапии заставляют врача применять комбинации лекарственных средств (ЛС). Однако именно при проведении комбинированной фармакотерапии ее эффективность и безопасность зависят от возможности возникновения межлекарственного взаимодействия.

По данным эпидемиологических исследований, распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди взрослого населения в развитых странах мира колеблется от 20 до 40% и увеличивается с возрастом [1]. Повышенное АД обнаруживается более чем у 50% мужчин и женщин старше 60 лет [2]. Актуальность проблемы поддерживается возрастающими процессами урбанизации общества, создающими предпосылки для возникновения факторов риска (ФР), таких как стресс, гиподинамия, ожирение, вредные привычки и нарушенная экология. Повышенное АД является одним из главных ФР развития мозгового инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС) и других сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения, с которыми связано более 50% всех случаев смерти [3].

Клиническая практика и результаты многих мультицентровых исследований показали [4–6], что применение монотерапии в лечении АГ редко приводит к целевым уровням АД, увеличивает риск развития нежелательных явлений и снижает приверженность пациента к лечению. Применение препаратов в рациональном комбинированном режиме требует соответствия целому ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из компонентов в ожидаемый результат; разный, но взаимодополняющий механизм действия компонентов; лучший результат по сравнению с каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости [7–9].

Согласно современным национальным рекомендациям [10], рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертонии (ЕОГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) [11], тактика лечения эссенциальной АГ зависит от уровня АД и степени риска кардиоваскулярных осложнений. Основной целью лечения является максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Основными задачами являются нормализация уровня АД, с целью предупреждения осложнений, при отсутствии или минимальном уровне нежелательных лекарственных реакций (НЛР), коррекция всех модифицируемых ФР (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний – ИБС, сахарный диабет (СД) и т. д. [10, 11].

При лечении больных АГ величина АД должна быть менее 140/90 мм рт. ст., что является его целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее в течение 4 нед. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, рекомендуется снижение АД до 130/80 мм рт. ст. и менее. У больных ИБС уровень АД необходимо снижать до целевого значения 130/85 мм рт. ст. У больных СД и/или с заболеванием почек целевой уровень АД должен составлять менее 130/85 мм рт. ст. [10].

Разумеется, лечение АГ следует начинать с изменения образа жизни: снижение избыточной массы тела, ограничение потребления поваренной соли и спиртных напитков, увеличение физической активности и др. Ограничение потребления поваренной соли является достаточно эффективным способом снизить АД. Было отмечено, что ограничение потребления поваренной соли усиливает антигипертензивное действие многих антигипертензивных препаратов, в т. ч. блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов и β-адреноблокаторов.

Одним из важнейших условий обеспечения адекватного контроля АД и повышения приверженности пациентов к лечению является оптимальный выбор антигипертензивного средства в составе моно- или комбинированной фармакотерапии.

В настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов [10]:

1. ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, трандолаприл и др.);
2. блокаторы рецепторов AT1 (БРА) (валсартан, лозартан, телмисартан, кандесартан, ирбесартан и др.);
3. блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) (нифедипин, амлодипин и др.);
4. бета-адреноблокаторы (БАБ) (карведилол, бисопролол, небиволол, метопролола тартрат, метопролола сукцинат, атенолол и др.);
5. тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гидрохлоротиазид (ГХТЗ), индапамид).

В качестве дополнительных классов антигипертензивных препаратов для комбинированной терапии могут использоваться α-адреноблокаторы (празозин, доксазозин), агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин), прямой ингибитор ренина (алискирен).

Согласно настоящим национальным рекомендациям [10], выбор антигипертензивного препарата должен быть связан с особенностями его действия, принадлежностью к определенному классу, т. к. в настоящее время результаты клинических исследований, проведенных по правилам доказательной медицины, позволили установить ситуации преимущественного классового выбора препаратов. При выборе антигипертензивного препарата необходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества ЛС в определенной клинической ситуации (табл. 1).

На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются:

• наличие у больного ФР;
• поражение органов-мишеней;
• сопутствующие клинические состояния, поражения почек, МС, СД;
• сопутствующие заболевания, при которых необходимы назначение или ограничение применения антигипертензивных препаратов различных классов;
• предыдущие индивидуальные реакции больного на препараты различных классов;
• вероятность взаимодействия с лекарствами, которые пациенту назначены по другим поводам;
• социально-экономические факторы, включая стоимость лечения.

Начинать лечение необходимо с применения одного ЛС в минимальной суточной дозе (эта рекомендация не касается больных с тяжелой АГ или лиц, у которых предшествующая терапия была неэффективной). Применение новых препаратов следует начинать с использования низких доз, целью каждого очередного этапа лечения должно быть снижение уровня АД на 10–15% [10]. Если АД не снижается до желаемого уровня, дальнейшее лечение осуществляется путем постепенного – шаг за шагом – увеличения доз или присоединения новых ЛС. Неэффективные ЛС (не вызывающие снижения АД на 10–15 мм рт. ст.) и препараты, вызывающие НЛР, следует заменить [12].

Единых рекомендаций относительно того, с каких именно средств следует начинать лечение больного, не существует. Выбор ЛС зависит от возраста, пола и наличия сопутствующих заболеваний.

В настоящее время в лечении большинства пациентов с АГ применяются препараты, изменяющие активность РААС. Это иАПФ, БАБ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). БРА – один из современных и наиболее динамично развивающихся классов антигипертензивных препаратов. БРА подавляют реализацию эффекта ангиотензина II через АТ1-рецепторы. Установлено, что гиперсекреция ангиотензина II ведет не только к развитию АГ, но и повреждению органов-мишеней, являясь одним из основных факторов прогрессирования АГ и ее осложнений, ремоделирования сердца и сосудов. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов совсем не случайно отнесены к категории основных антигипертензивных средств. Многочисленные контролируемые исследования, такие как LIFE, VALUE, MARVAL, PRIME, IDNT, DETAIL [13] показали, что АТ1-блокаторы являются эффективными и безопасными антигипертензивными препаратами. Особенно эффективными блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов оказались в плане предупреждения развития мозгового инсульта. Для профилактики инсульта у больных АГ АТ1-блокаторы могут использоваться как вместо диуретиков или антагонистов кальция, так и вместе с ними. БРА, как и иАПФ, способны также предотвращать развитие СД 2-го типа, снижая риск его возникновения на 20–25% [14]. Поэтому можно предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов следует использовать для лечения АГ в первую очередь у больных с высоким риском развития инсульта или СД. Превосходная переносимость – несомненное достоинство АТ1-блокаторов при длительной антигипертензивной терапии. Применение блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов позволяет улучшить приверженность больных к длительной терапии, поскольку БРА значительно реже, чем другие антигипертензивные препараты, приходится отменять из-за развития побочных эффектов. В отличие от тиазидных диуретиков, БАБ и иАПФ антигипертензивная эффективность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов не зависит от возраста, пола или расы больных [15].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении АГ, так и в реализации патофизиологических процессов, которые в конечном итоге приводят к серьезным сердечно-сосудистым осложнениям, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность и развитие атеросклеротических процессов. иАПФ были первой группой препаратов, действующих непосредственно на РААС, которые широко внедрены в клиническую практику. Длительный период их применения, многочисленные клинические исследования, большой опыт практических врачей по их использованию привели к тому, что в настоящее время в России данные препараты используются чаще других антигипертензивных средств. иАПФ в средних дозах снижают САД несколько в меньшей степени, чем диуретики и антагонисты кальция. Выбор конкретного иАПФ для длительной терапии больных с АГ имеет важное клиническое значение, поскольку эти препараты назначают, по существу, пожизненно. Из иАПФ с доказанной эффективностью наиболее перспективными представляются периндоприл и рамиприл [16, 17].

Клиническая практика и результаты многих мультицентровых исследований показали, что применение монотерапии в лечении АГ редко приводит к целевым уровням АД, увеличивает риск развития нежелательных явлений и снижает приверженность пациента к лечению. Важнейшими условиями повышения приверженности пациентов к лечению являются понимание ими целей, задач, современных методов и принципов лечения, а также правильный выбор варианта антигипертензивного лечения врачом. Тактика использования комбинированной терапии с подбором препаратов разного механизма действия уже в начале лечения дает значительно больше шансов на успешный контроль АД. Низкодозовая комбинированная рациональная гипотензивная терапия может быть мерой первого выбора, особенно у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, к достоинствам которой можно отнести: простой и удобный режим приема для пациента; облегчение титрации; простота прописывания препарата; повышение приверженности пациентов; уменьшение нежелательных явлений за счет снижения доз применяемых компонентов; уменьшение риска использования нерациональных комбинаций; уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме; уменьшение цены [17–21].

Следует отметить, что в последних и американских, и европейских рекомендациях подчеркивается необходимость избегать по возможности тактики частой смены лекарств и их дозировок у пациентов. В настоящее время становится очевидным, что эффективность монотерапии препаратами всех основных групп невысокая и сопоставимая: через год лечения даже при почти идеальной приверженности лечению эффект монотерапии не превышает 50% против почти 30% при плацебо. Тактика «последовательной монотерапии» в реальности может потребовать 4–5 смен терапии, каждая из которых может осложниться развитием побочных эффектов. Такая тактика занимает много времени, лишает врача и пациента уверенности в успехе, что в конечном итоге оказывает негативное психологическое воздействие на пациента и ведет к низкой приверженности лечению АГ. Именно недооценка роли комбинированной терапии является одной из частых причин неудовлетворительного контроля АД [17–21].

Комбинированная антигипертензивная терапия имеет много преимуществ:

– усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД;

– уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных препаратов, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;

− обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска развития и числа сердечно-сосудистых осложнений.

Многочисленные рандомизированные клинические исследования и опыт реальной клинической практики показали все плюсы комбинированной терапии, которые могут быть суммированы следующим образом [22, 23]:

• одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп более активно снижает АД за счет того, что происходит воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии;
• совместное применение более низких доз двух препаратов, действующих на различные регуляторные системы, позволит лучше контролировать АД, учитывая неоднородность реакции больных гипертонической болезнью на антигипертензивные средства;
• назначение второго препарата может ослаблять или уравновешивать запуск механизмов противодействия понижению АД, возникающих при назначении одного препарата;
• устойчивое понижение АД может быть достигнуто меньшими дозами двух препаратов (чем при проведении монотерапии);
• меньшие дозы позволяют избежать дозозависимых побочных эффектов, вероятность которых более высока при большей дозе того или иного препарата (при проведении монотерапии);
• применение двух препаратов может в большей степени предотвращать поражение органов-мишеней (сердце, почки), обусловленное АГ;
• назначение второго препарата может в определенной мере уменьшать (и даже полностью ликвидировать) нежелательные эффекты, обусловленные первым (пусть даже и вполне эффективным) препаратом;
• назначение второго препарата (в частности, мочегонного) позволяет получить быстрый антигипертензивный эффект комбинации лекарств, т. к. большинство антигипертензивных препаратов (иАПФ, БКК, БРА, а отчасти и БАБ) проявляют в полной мере свое действие лишь на 2–3-й нед. приема (и даже позже).

Комбинации двух антигипертензивных препаратов делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов [24].

К ним относятся [10]:

• иАПФ + диуретик;
• БРА + диуретик;
• иАПФ + дигидропиридиновый БМКК;
• БРА + дигидропиридиновый БМКК;
• дигидропиридиновый БМКК + БАБ;
• дигидропиридиновый БМКК + диуретик;
• БАБ + диуретик;
• БАБ + α-адреноблокатор.

Вопрос комбинирования трех и более препаратов еще недостаточно изучен, поскольку нет результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, изучавших тройную комбинацию антигипертензивных препаратов. Таким образом, антигипертензивные препараты в данных комбинациях объединены вместе на теоретической основе. Однако у многих пациентов, в т. ч. у больных с рефрактерной АГ, только с помощью трех и более компонентной антигипертензивной терапии можно достичь целевого уровня АД [25]. К рекомендуемым комбинациям трех антигипертензивных препаратов относятся:

• иАПФ + дигидропиридиновый БМКК + БАБ;
• БРА + дигидропиридиновый БМКК + БАБ;
• иАПФ + БМКК + диуретик;
• БРА + БМКК + диуретик;
• иАПФ + диуретик + БАБ;
• БРА + диуретик + БАБ;
• дигидропиридиновый БМКК + диуретик + БАБ.

Поскольку комбинированная терапия стала одним из основных направлений в лечении больных с АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства, что улучшает психологический настрой больного на лечение и дает возможность снизить риск осложнений и побочных эффектов. Оптимальное сочетание компонентов подразумевает отсутствие нежелательной гипотонии, которая может привести, особенно у пожилых пациентов, к повышению сердечно-сосудистого риска. Рациональный подбор компонентов по фармакокинетическому профилю создает предпосылки для однократного использования препаратов, которые в режиме монотерапии требуют двух- или трехкратного применения.

К преимуществам фиксированных (официнальных) комбинаций можно отнести:

• потенциирование антигипертензивного эффекта препаратов;
• простоту назначения и процесса титрования дозы;
• уменьшение частоты побочных эффектов (низкая доза, взаимная нейтрализация НЛР);

 увеличение приверженности пациентов к лечению;

• уменьшение стоимости лечения.

В настоящее время существует достаточно много официнальных комбинированных препаратов: Капозид (каптоприл + ГХТЗ), Ко-ренитек (эналаприл + ГХТЗ), Нолипрел (периндоприл + индапамид), Аккузид (квинаприл + ГХТЗ), Ко-диован (валсартан + ГХТЗ), Гизаар (лозартан + ГХТЗ), Эксфорж (валсартан + амлодипин), Экватор (лизиноприл + амлодипин), Логимакс (метопролол + фелодипин), Тарка (верапамил + трандолаприл) и др. Наиболее часто назначаемой из всех нефиксированных и фиксированных комбинаций ЛС является комбинация иАПФ с тиазидным диуретиком или БРА с тиазидным диуретиком. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации при лечении АГ отмечена в рекомендациях ВОЗ, ВНОК, ЕОГ – ЕОК и JNS 7. Действие блокаторов АТ-рецепторов типа 1 специфично, поскольку они в отличие от иАПФ не влияют на активность других нейрогуморальных систем, в частности брадикинина, с которыми связывают характерные побочные эффекты (сухой кашель и ангионевротический отек). Эффект «ускользания» фармакологической блокады РААС от действия иАПФ объясняется синтезом ангиотензина II в некоторых органах и тканях с помощью других ферментов без участия АПФ.

В настоящее время считается, что хроническая стимуляция РААС ведет к активации факторов роста и фиброза на тканевом уровне, что определяет развитие патологических процессов в органах-мишенях, поэтому возможность блокады тканевого звена РААС представляется перспективной для достижения органопротективного эффекта антигипертензивной терапии. В ряде исследований не было выявлено прямой зависимости рено- и кардиопротективного эффекта антигипертензивной терапии от степени снижения АД, что свидетельствует о важности негемодинамических эффектов блокады РААС. При совместном применении тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие БРА. Доказано, что совместное применение БРА и мочегонных препаратов приводит к заметному снижению АД у пациентов как с высокой, так и с низкой активностью ренина, и ответ на данную комбинированную терапию составляет около 80% и выше.

Также примером благоприятной комбинации является сочетание БМКК с иАПФ, что приводит к уменьшению выраженности отеков, ассоциированных с применением дигидропиридинов. Кроме того, комбинация недигидропиридинового БМКК с иАПФ может потенциально усиливать положительный эффект последнего в отношении эластических свойств сосудов.

К комбинациям нерациональным, при которых не происходит потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов и/или усиливаются побочные эффекты при их совместном применении, относятся сочетания БАБ и препаратов центрального действия, БАБ и БМКК недигидропиридинового ряда и БАБ с иАПФ, БРА, агонистами имидазолиновых рецепторов. Комбинация иАПФ и БРА в настоящее время считается запрещенной.

Заключение

Важнейшими условиями повышения приверженности пациентов к лечению являются понимание ими целей, задач, современных методов и принципов лечения, а также правильный выбор варианта антигипертензивного лечения врачом. Тактика использования комбинированной терапии с подбором препаратов разного механизма действия уже в начале лечения дает значительно больше шансов на успешный контроль АД и риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Преимущества комбинированной терапии заключаются в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов и присущи лишь так называемым рациональным комбинациям гипотензивных препаратов. Для адекватного лечения АГ целесообразно использовать комбинированную терапию, начиная с низких доз препаратов.

Литература

1. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. № 1. С. 9–13.
2. ABC Of Hypertension / edited by D. Gareth Beevers, Gregory H. Lip and Eoin O’Brien. 5th ed. Malden, Mass.: BMJ Books, 2007. p. 88.
3. Ezzati M., Lopez A.D., Rodgers A. et al. Selected major risk factors and global and regional burden of disease // Lancet. 2002. Vol. 360(9343). P. 1347–1360.
4. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 1755–1762.
5. Dahlof B. Sweedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension). // Clm. Exp. Hypertens. 1993. Vol. 15. P. 925–939.
6. Чазова И.Е., Беленков Ю.Н. РОСА – Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления. http://www. cardiosite.ru/ research/article.asp? id=2559.
7. Карпов Ю.А.Комбинированная терапия артериальной гипертонии – эффект контроля и успех лечения // РМЖ. 2006. № 20. С. 1458–1461.
8. 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension // J. Hypertens. 1999. Vol. 17. P. 151–183.
9. Кобалава Ж.Д. Эволюция комбинированной антигипертензивной терапии: от многокомпонентных высокодозовых свободных комбинаций до низкодозовых фиксированных комбинаций как средств первого выбора // РМЖ. 2001. № 18. С. 789–794.
10. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Четвертый пересмотр // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5–26.
11. ESH-ESC Guidelines Committee. 2013 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. 2013. Vol. 31. P. 1281–1357.
12. Карпов Ю.А. Новые рекомендации по артериальной гипертензии РМОАГ/ВНОК 2010 г.: вопросы комбинированной терапии // РМЖ. 2010. № 22. С. 1290.
13. Полосьянц О.Б. Сартаны в кардиологической практике // РМЖ. 2008. № 11. С. 1593–1597.
14. Преображенский Д.В., Пересыпко М.К., Носенко Н.С. и др. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов: диапазон органопротективных эффектов // Справочник поликлинического врача. 2004. № 1. С. 8–14.
15. Matcar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A. et al. Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs) and Angiotensin II Receptor Antagonists (ARBs) for Treating Essential Hypertension. Comparative Effectiveness Review No. 10. (Prepared by Duke Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-02-0025.) Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. November 2007. Available at: www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ reports/final.cfm
16. Моисеев С.В. Валсартан: от реалий клинической практики к новым возможностям // Клиническая фармакология и фармакотерапия. 2009. № 3. С. 32–43.
17. Кириченко А.А., Эбзеева Е.Ю. Дифференцированный подход к лечению артериальной гипертензии // Consilium Medicum. 2006. Т. 4. № 3.
18. Преображенский Д.В., Стеценко Т.М. и др. Терапия гипертонической болезни: комбинации ингибитора АПФ и диуретика // Consilium Medicum. 2006. Т. 4. № 7.
19. 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension // J. Hypertens. 1999. Vol. 17. P. 151–183.
20. Gosse P., Sheridan D.J., Zannad F. et al. Regression of LVH in hypertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study // J. Hypertens. 2000. Vol. 18. P. 1465–1475.
21. Chalmers J., Castaigne A., Morgan T. et al. Long-term efficacy of a new, fixed, very-low-dose angiotesin-converting enzyme-inhibitor/diuretic combination as first-line therapy in elderly hypertensive patients // J. Hypertens. 2000. Vol. 18. P.1–11.
22. Бубнова М.Г. Современные принципы профилактики и лечения артериальной гипертонии. Анализ основных положений международных рекомендаций // Справочник поликлинического врача. 2005. № 4. С. 8–14.
23. Преображенский Д.В., Стеценко Т.М. и др. Выбор оптимального препарата для длительной терапии артериальной гипертензии // Consilium Рrovisorum. 2005. № 2. С. 21–23.
24. Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Фармакотерапия артериальной гипертензии: место фиксированных комбинаций лекарственных препаратов // Артериальная гипертензия. 2003. № 6. С. 218–221.
25. Чазова И.Е., Беленков Ю.Н., Ратова Л.Г. и др. От идеи к клинической практике. Первые результаты российского национального исследования оптимального снижения артериального давления (РОСА) // Сист. гиперт. 2004. № 2. С. 18–23.
26. Chalmers J., Castaigne A., Morgan T. et al. Long-term efficacy of a new, fixed, very-low-dose angiotesin-converting enzyme-inhibitor/diuretic combination as first-line therapy in elderly hypertensive patients // J. Hypertens. 2000. Vol. 18. P. 1–11.