Первинна профілактика із застосуванням антикоагулянтів і дезагрегантів. Метааналіз основних досліджень стосовно вторинної профілактики.
Єфімов А.С., Шуляренко Л.В.
В останні роки була висунута гіпотеза ролі «автокоагуляційного стресу» в розвитку гострих судинних ускладнень при цукровому діабеті, що провокує цікавість до вивчення системи гемостазу при цукровому діабеті [1]. Порушення фібринолізу та посилення гіперкоагуляції при ЦД та синдромі інсулінорезистентності також сприяють підвищенню ризику розвитку кардіоваскулярних ускладнень при даних станах [2]. Було визначено, що реологічні порушення крові відіграють роль і в розвитку діабетичної кардіоміопатії [3]. Порушення зсідання крові у пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) обумовлюють необхідність проведення медикаментозної профілактики даних порушень. Треба відзначити важливу роль фізичних навантажень не тільки для профілактики ожиріння, серцево судинних захворювань, покращення показників глікемії, але й для позитивного впливу на систему зсідання крові. За даними літератури помірні фізичні навантаження відновлюють порушену ендотеліальну функцію за рахунок нормалізації продукції оксиду натрію та покращення вазодилятації , не впливаючи на вагу і гіперглікемію[4]. За даними the ATTICA study фізична активність призводить до зниження рівня маркерів гіперкоагуляції: Среактивний протеїн, сироватковий амілоїд А, TNF,IL6, фібриноген при метаболічному синдромі [5].
Первинна профілактика із застосуванням антикоагулянтів і дезагрегантів проводиться при предтромботичних станах і у хворих зі схильністю до розвитку тромбозів, а вторинна – при тромбозах в анамнезі. [6]. Основні напрямки антитромботичної терапії пов′язані із впливом на процес зсідання крові , а саме з інгібуванням адгезії і агрегації тромбоцитів (антитромбоцитарні препарати) , інактивацією тромбіну (нефракційний гепарин, низькомолекулярні гепарини, ксимелагатран) , інактивацією Xa фактора зсідання крові (низькомолекулярні гепарини, фондапаринокс), пригніченням утворення вітамін Кзалежних факторів зсідання крові (антагоністи вітаміна К). Тромболітична терапія напрвлена на руйнування тромбів, які окклюзують просвіт артерій, і застосовується в гострих періодах інфаркта міокарда і ішемічного інсульту для швилкого відновлення прхідності тробованої судини. Сучасні уявлення про механізми розвитку атеротромбозу підкреслюють важливу роль препаратів, які інгібують функцію тромбоцитів і каскад коагуляції, в профілактиці і лікуванні проявів атеротробозів. Лікуваннія і профілактика атеротромбозу не обмежується лише антитромботичними препаратамиі повинно зважати на використання статинів, гіпотензивних, антиангінальних і гіпоглікемізуючих препаратів.
Однак в даному огляді обмежимось розглядом можливостей антитромотичної терапії з точки зору медицини доказів. Результати клінічних досліджень свідчать,що ацетилсаліцилова кислота (АСК) є ефективним засобом як для первинної, так і для вторинної профілактики серцевосудинних ускладнень у хворих на ЦД [7] . Антитромботична дія АСК полягає в тому , що АСК інгібує циклооксигеназу1 тромбоцитів і блокує утворення тромбоксану А 2 . Таким чином, пригнічується агрегація тромбоцитів, яка індукована цим шляхом. На сьогодні в якості первинної профілактики розвитку серцевосудинних хвороб у пацієнтів із ЦД Американська діабетична асоціація (АДА, Об єднанні Британські рекомендації, Американська асоціація серця, Європейська спілка кардіологів [8,9] рекомендують використовувати у пацієнтів високого ризику старше 30 років АСК у дозі 81325 мг. В якості превентивної стратегії пацієнтам високого ризику доцільно кожен день приймати 70160 мг АСК [10]. Для вторинної профілактики АДА рекомендує приймати 80325 мг АСК в день пацієнтам з ЦД і ураженням крупних артерій (перенесений інфаркт міокарда, реваскуляризація міокарда, ішемічний інсульт і/або стенокардія) [11].
Метааналіз основних досліджень стосовно вторинної профілактики , виконаний Групою по дослідженням в області атеротромботичної терапії [2] , підкреслює протекторну дію АСК у більшості пацієнтів із високим ризиком серцевосудинних ускладнень , включаючи хворих на ЦД. Необхідно зазначити , що багато пацієнтів нечутливі до АСК. Частота виявлення резистентності до АСК у хворих, які її приймають , коливається від 1 до 68 %. Існують також дані , відповідно до яких у 36 % пацієнтів з інфарктом міокарду і у 19 % здорових людей АСК не впливає на зсідання крові Виділяють клінічну і біохімічну резистентність до АСК. Про клінічну кажуть тоді, коли на фоні прийому АСК реєструються кардіоваскулярні події. Резистентність до АСК при ЦД може бути пов’язана з тим , що тривала гіперглікемія призводить до глікозування аміногруп протеїнів тромбоцитів , які внаслідок цього стають менш чутливими до дії АСК . Як відомо, в механізмі резистентності до аспірину мають значення генетична схильність, гіперхолестеринемія, паління та деякі інші чинники.
Виявлений зв’язок між чутливістю до АСК і показниками ліпідного обміну : негативна кореляція з рівнями загального холестерину, тригліцеридів і ЛПНЩ і позитивна – із рівнем ліпопротеїдів високої щільності [10]. В даний час не існує стандартизованої методики , яка може прогнозувати ефективність АСК. Запропоновано декілька тестів, які дають можливість оцінити антиагрегаційний ефект АСК in vivo по її впливу на агрегацію, індуковану аденозиндифосфатом, або досліджуючи її вплив за допомогою аналізатора функції тромбоцитів « PFA100».
Найбільш успішним напрямком пошуку нових класів антиагрегантів є синтез блокаторів Р 2 Υ підтипу АДФ рецепторів поверхні тромбоцитів, який закінчився створенням двох антитромоцитарних засобів: тіклопідіну і клопідогрелю. Однак тривале застосування тіклопідіну показало, що призначення препарату вимагає контролю з боку кровірівня нейтрофілів і тромбоцитів, препарат часто викликає алергічні реакції. Все це обумовило доцільність широкого практичного застосування більш селективного клопілогрелю. На сьогодні клопідогрель продемонстрував себе , як перспективний антитромбоцитарний препарат, що підтведжено рядом багатоцентрових великомасштабних досліджень Antiplatelet Trialist′s Collaboration , CURE, CREDO, CARPIE та інші .[12,13,14]. Також необхідно відзначити, що при призначенні клопідогреля може виникати міжпрепаратна взаємодія . Проблема полягає в тому, що метаболізм клопідогреля відбувається в печінці при участі цитохрому Р 450 і його ізоферментів СΥР 3А4 і 3А5, за участі яких метаболізується 60 % різних лікарських препаратів [15]. Механізм дії клопідогрелю має такі особливості: активний метаболіт сполуки незворотньо зв′язується з АДФрецептором на мембрані тромбоциту, що призводить до пригнічення активності аденілатциклази ; інгібування АДФзалежної секреції вмісту гранул тромибоцитів; препарат пригнічує АДФ залежний процес зв′язування фібриногену зі своїм рецептором на мембрані тромбоциту; не впливає безпосередньо на експресію рецепторів; блокує міоінтимальну проліферацію за пошкодження судин; на відміну від ацетилсаліцилової кислоти , не впливає на активність циклооксигенази. [16]. Препарат виявляє високу ефективність у профілактиці та лікуванні серцевосудинної патології при цукровому діабеті. Зокрема, частота інфаркту міокарду, інсульту, синдрому “ раптової” смерті зменшилася на 21 % у хворих на ЦД 2 типу і на 38 % при ЦД 1 типу ( порівняно з ацетилсаліциловою кислотою) , а загалом препарат на 25 % зменшує частоту цих ускладнень порівняно з плацебо [17]. Він краще діє за наявності у пацієнта комбінованих ішемічних уражень і є препаратом вибору для вторинної профілактики [18]. Необхідно зазначити, що приймаючи рішення про призначення клопідогрелю разом з ацетилсаліциловою кислотою, необхідно приймати до уваги підвищення можливого ризику розвитку ускладнень. Крім того, терапія клопідогрелем зумовлює контроль тромбоцитів у периферійній крові , особливо в перші два тижні лікування.
Ще однією групою антитромботичних препаратів, тривалий прийом яких дискутується у хворих на атеросклероз і ЦД, є непрямі антикоагулянти. Ці ліки використовуються в практиці більше 40 років. Серед них найбільш широко застосовуються похідні кумарину варфарин і аценокумарол з визначеним початком і тривалістю їх дії, а також передбачуваністю їх ефекту [19]. Непрямі антикоагулянти знижують синтез в печінці чотири вітамін Кзалежні фактори зсідання крові : протромбіну, антигемофільного глобуліну В, фактору Стюарта – Прауера, проакцелерину, що зрештою призводить до зниження утворення тромбіну. Теоретичною передумовою для використання цих антикоагулянтів є результати дослідження Northwich Park Heart Study [20] , яке встановило зв′язок між коагуляційною активністю і розвитком коронарних ускладнень. Крім того, виявлено вплив непрямих антикоагулянтів на інший предиктор тромботичних ускладнень – Ддімер, вміст якого віддзеркалює ступінь внутрішньосудинного фібриноутворення і збільшується залежно від розповсюдженності атеросклеротичного процесу [21]. Дослідження Thrombosis Prevention Trial, 1998 (Thrombosis prevention trial ,2008) продемонстрова но ефективність малих доз варфарину (МНО 1.47) з ацетилсаліциловою кислотою при первинній профілактиці судинних катастроф: знижувала сумарний ризик інсульту і смерті на 56 % порівняно з монотерапією ацетилсаліциловою кислотою, але й збільшувала ризик геморагій майже в 2 рази. Ще однією проблемою, яка обмежує широке застосування варфарину в практиці , є те, що в більшості лабораторій контроль за терапією проводиться за допомогою протромбінового індексу, що знижує достовірність ефекту терапії непрямими антикоагулянтами. Крім того, прийом Варфарину обумовлює необхідність обмеження ряду харчових продуктів , деяких медикаментозних препаратів і алкоголю. Усе це знижує відданість хворих до цієї терапії. Це переконливо продемонстровано в п яти дослідженнях і підтверджено в їх метааналізі. Зниження відносного ризику інсульту при використанні варфарину порівняно з плацебо складає 60 % , при частоті геморагій –0,3% у рік в групі варфарину і 0,1% у рік в групі плацебо (CHEST, 2004). Прийом варфарину може бути рекомендований хворим із миготливою аритмією, пацієнтам, які перенесли інфаркт міокарда, що ускладнився розвитком аневризми і наявністю в ній флоттуючого тромбу, особам із вродженими тромбофіліями і ознаками тромбозу, а також хворим із поєднанням артеріальних і венозних тромбозів [23].
Перспективним у відношенні профілактики атеротромботичних випадків є препарат ксимелагатран, унікальність якого полягає в тому, що на сьогодні це єдиний пероральний інгібітор тромбіна. Існує таблетована форма ксимелагатрана і ін’єкційна форма мелагатрана для підшкірних ін’єкцій. Добові дози мелагатрану 14 мг підшкірно перед операцією для профілактики ТЕЛА, в подальшому переходять на таблетований ксимелагатран в дозі 624 мг два рази в день. Перші обнадійливі результати відносно застосування ксимелагатрану для профілактики атеротромбозу були отримані у досліджені ESTEEM (2003) , яке показало , що додавання ксимелагатрану до АСК у хворих , що перенесли інфаркт міокарду , на 24 % знижує сумарну частоту смерті, інфаркта міокарда і рефрактерної ішемії. Ефективність ксимелагатрану стосовно профілактики інсульту і його безпечність у хворих на миготливу аритмію порівнювалась з варфарином у двох великомасштабних дослідженнях SPORTIF III i V , які продемонстрували , що ксимелагатран у дозі 36 мг два рази на день еквівалентний варфарину ( МНО 2,03,0 ).
Таким чином, цукровий діабет є важливим і незалежним фактором ризику серцевосудинних хвороб і атеротромбозу. Ризик смерті від кардіоваскулярних ускладнень зростає в 24 рази при цукровому діабеті порівняно із усією популяцією [7] . Разом із наростанням « епідемії» цукрового діабету буде зростати кількість пацієнтів із серцево судинною патологією [22], частково через порушення в системі зсідання крові – гіперкоагуляцію. На останньому ендокринологічному симпозіумі , присвяченому цукровому діабету, були рекомендації щодо антитромбоцитарної терапії: терапія аспірином для первинної і вторинної профілактики в дозі 75162 мг в день при цукровому діабеті 1 і 2 типів у хворих віком понад 40 років або у тих , хто має додаткові фактори ризику (родинний анамнез серцевосудинних катастроф, гіпертензію, паління, дисліпідемію, альбумінурію); аспіринотерапія не рекомендована особам віком менше, ніж 30 років через недостатність досліджень щодо користі і ризику його використання; особам віком менше 21 рік аспірин протипоказаний через ризик виникнення синдрому Рея; комбінація клопідогрелю із аспірином повинна використовуватися у пацієнтів із важкою і прогресуючою серцевосудинною патологією; інші антиагрегаційні препарати можуть бути альтернативою для пацієнтів із високим ризиком при наявності алергії до аспірину, кровотечі із шлунковокишкоого тракту, активного гепатиту тощо [24].
Список використаних джерел:
1. Ефимов А., Тронько Н., Соколова Л.К. Патогенез и лечение хронических осложнений сахарного диабета. //Вісник фармакології та фармації.2007.11.С.2734.
2. Thrombosis prevention trial (2008) : randomised trial of lowintesity oral anticoagulant and l owdosed aspirin in the primary prevention of ishemia heart desease.// The Medical research Council′s General Practice research Framework.Lane.
3. Сергієнко О.О. Практична діабетологія.К., Інститут ендокринології та обміну речовин ім.В.П.Комісаренка АМН України/1997.172 с.
4. MoienAfshari F. Exercise restores endothelial function independently o f weight loss or hyperglycaemic status in db| db mice . // Diabetologia.2008Vol. 51, №7.Р. 13271337.
5. Pitsavos C. The associations between physical activity m inflammation and coagulation markers , in people with metabolic syndrome ; the ATTICA study, || Eur J Cardiovascul Prev Rehabil.200512(2).P. 151158.
6. Малая Л.Т. Гемостаз и острые коронарные синдромы от фундаментальных исследований к клинической практике.// Кровообіг та гемостаз.2003.(1)С.2633.
7. Haffner S.M., Lehto S. Mortality from coronary heart desease in subjects with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction.// N. Engl. J. Med.1998.339.P.229234.
8. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes (Position Statement). // Diabetes Care.2003.№26, suppl.P.S87S88.
9. Joint British recommendtions on pr evention of coronary heart desease in clinical practice.// Heart.1998.№80, suppl. 2.P. S1S29.
10. Hankey G.J., Sudlow C.L.Thienopiridine derivates (thienopiridine, clopidogrel) versus aspirine for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients.//Cochrane database syst. Rev.2002.№2P.12 001246.
11. Pearson T.A. AHA guidelines for primery prevention of cardiovascular desease and stroke. ( AHA scientific Statement).// Circulation.2002.106.P.388391.
12. Dandona P., Aljada A.The potential influence of inflammation and i nsulin resistance oh the pathogenesis and treatment atherosclerosisrelated complications in type 2 diabetes.// J. Clin. Endocrinol. Metabol.2003.Vol.88.P. 24152429.
13. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute infarction: randomized placebocontrolled trial. // Lancet.2005.366.P. 16071621.
14. CURE steering committee. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without Stsegment elevation.//N.Engl. J.Med.2001.345.P.494502.
15. Clarke T., Waskell L. The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 and i s inhibited by atorvastatin. // Drug.Metab. Dist.2003.31.P. 5359.
16. Волков В.И., Запровальская О.Е., Ладный А.И.Коррекция тромботических нарушений при ишемической болезни сердца. К.,Книга плюс,2001.112 с.
17. Chan P., Pan W.H.Coagulation activation in type 2 diabetes mellitus: the higher coronary risk of female diabetic patiens. // Diab. Med.1995.№12.P. 504507.
18. Сергієнко О.О., Єфімов А.С., Єфімов Д.А . Діабетична кардіоміопатіяЛьвівКиїв,2007.344 с.
19. Brekenridge AM. Oral anticoagulant drugs:pharmacokinetic aspects. // Circulation.1978.№15.P. 1926.
20. Meade T.W. Hemostatic function at atherosclerotic desease: principal results of the Northwick Park Heart Study. // Lancet.1986.№2.P. 2411 2420.
21. Ridkere P.M. Plasma concentrations of fibrin degradation products ( DDimer) and t he risk of future moicardial infarction. //Circulation.1994.№90.P. 22362240.
22. Beckman J.A., Greager M.A. Diabetes and at herosclerosis : epidemiology, pathophysiology and management/ JAMA.2002.287.P. 25702581.
23. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and T hrombolytic Therapy.//CHEST.2004. №126.P.23452645,483S511S,513S548S,576S599S.
24. Мищенко Н. Второй обучающий курс Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета // Здоровґя України.2010.№9.С.4244.
Комментировать