Синдром дефицита внимания с гиперактивностью: выбор оптимальной продолжительности лекарственной терапии

 Н. Н. Заваденко, Н. Ю. Суворинова, Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета им. Н. И. Пирогова, Москва

В ходе длительной (6—8 мес) монотерапии пантогамом (гомопантотеновая кислота) в суточных дозах 500—1000 мг обследованы 32 ребенка в возрасте 6—12 лет с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Оценка результатов лечения осуществлялась по шкалам основных симптомов СДВГ—DSM-IV и функциональных нарушений WFIRS-P (для родителей) с интервалами по 2 мес. Уменьшение основных симптомов по шкале СДВГ—DSM-IV отмечалось уже через 2 мес лечения. Для достижения значимых изменений по шкале WFIRS-P потребовались более длительные сроки лечения: через 4 мес отмечалось улучшение самооценки, общения и социальной активности, через 6 мес — поведения и учебы в школе, базовых жизненных навыков наряду с регрессом поведения, сопряженного с риском. Таким образом, в отличие от регресса основных симптомов СДВГ, для преодоления нарушений социально-психологической адаптации необходимы более продолжительные сроки лечения.

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) — самое распространенное поведенческое расстройство в дошкольном и школьном возрасте. Хорошо известно, что ключевыми симптомами СДВГ являются нарушения внимания, гиперактивность и импульсивность. Вместе с тем, по мере взросления у детей с СДВГ нарастают нарушения адаптации, которые наблюдаются в различных ситуациях и в разной обстановке (дома, в детских дошкольных учреждениях или школе, общественных местах, на досуге и во время занятий спортом), что специально подчеркивается в современных диагностических критериях СДВГ [7, 8]. Таким образом, спектр нарушений не ограничивается лишь основными симптомами СДВГ, которые часто оказывают негативное влияние на все сферы жизни пациента и могут сопровождаться нарушениями функционирования в различных областях, таких как семья, учеба и школа, самооценка ребенка, его социальные контакты, формирование базовых жизненных навыков. СДВГ часто сопутствуют трудности в решении проблем и преодолении конфликтов, плохие взаимоотношения с ровесниками и другими людьми, активность, сопряженная с риском, неразвитость мотивационной сферы, тревожность, повышенная ранимость, неустойчивость настроения.

Данные целенаправленного анкетирования родителей и педагогов указывают на имеющиеся у детей с СДВГ по сравнению с ровесниками повышенную частоту и значительную выраженность эмоциональных нарушений, проблем поведения, трудностей взаимоотношений со сверстниками наряду с неразвитостью просоциальной направленности поведения [4]. Это служит обоснованием новой концепции расширенного терапевтического подхода, ориентированной на обращение к социальным и эмоциональным нуждам ребенка с СДВГ, которые следует учитывать как на этапе диагностики и планирования лечения, так и в процессе динамического наблюдения и оценки результатов проводимой терапии. В связи с этим клиницистам необходимо решать такой важный вопрос, как определение оптимальной продолжительности лекарственной терапии СДВГ.

При медикаментозной терапии СДВГ показаны препараты, оказывающие стимулирующее действие на недостаточно сформированные у таких детей когнитивные функции (внимания, памяти, организации, программирования и контроля психической деятельности, речи, праксиса). Отечественными специалистами при лечении СДВГ традиционно используются препараты ноотропно-го ряда. Пантогам — ноотропный препарат смешанного типа с широким спектром клинического применения. По химической структуре пантогам близок к природным соединениям. Он представляет собой кальциевую                  соль          D(+)-пантоил-7-аминомасляной                                          кислоты   и    является   высшим   гомологом                 D(+)-пантотеновой кислоты (витамина В5), в которой в-аланин замещен на 7-аминомасляную кислоту (ГАМК). Этот гомолог, названный гомопантотеновой кислотой, является естественным метаболитом ГАМК в нервной ткани. Гомопантотеновая кислота, в отличие от ГАМК, проникает через гематоэнцефалический барьер, практически не метаболизируется в организме, и ее фармакологические эффекты обусловлены действием целой молекулы, а не отдельных фрагментов. Ноотропные эффекты гомопантотеновой кислоты связаны с ее стимулирующим влиянием на процессы тканевого метаболизма (метаболические и биоэнергетические) в нейронах, она усиливает ГАМК-ергическое торможение  через  взаимодействие  с  системой  ионотропного  ГАМК-А-рецептора,  оказывает  активирующее влияние на дофаминергическую и ацетилхо-линергическую системы мозга, в том числе усиливает синтез ацетилхолина и улучшает транспорт холина в структурах, обеспечивающих механизмы памяти [2].

Следует отметить, что обычно в клинической практике при СДВГ назначаются курсы лечения ноотропами, в том числе пантогамом, продолжительностью до двух—трех месяцев. Между тем в зарубежных исследованиях,  например, такого специфического  средства  фармакотерапии СДВГ, как атомоксетин, показано, что в первые 1—3 мес лечения терапевтическое действие главным образом проявляется в отношении основных симптомов СДВГ (нарушения внимания, гиперактивность, импульсивность). Что же касается сопутствующих СДВГ нарушений (дефицит самоконтроля, трудности в решении проблем и преодолении конфликтов, заниженная самооценка, неразвитость мотивационной сферы, тревожность, повышенная ранимость, неустойчивость настроения и др.), то в большинстве случаев для их преодоления необходимо непрерывно продолжать лекарственную терапию не менее 6 мес, при этом индивидуально определяемая оптимальная продолжительность применения атомоксетина в качестве поддерживаемой терапии может составлять до нескольких лет [10, 11].

Терапевтический потенциал препаратов ноотропного ряда в длительной лекарственной терапии СДВГ практически не изучался. Учитывая спектр механизмов действия, высокую терапевтическую эффективность в лечении когнитивных нарушений у детей, незначительность побочных явлений, возможность назначения как в виде монотерапии, так и в комбинациях с другими препаратами, а также удобство применения, пантогам может рассматриваться как перспективное средство для длительной лекарственной терапии СДВГ.

Цель настоящего исследования — оценка терапевтического действия пантогама при СДВГ при длительном назначении препарата в режиме монотерапии с учетом динамики как основных клинических проявлений СДВГ, так и нарушений адаптации и социально-психологического фукционирования.

Материал и методы

Обследованы 32 ребенка, 23 мальчика и 9 девочек в возрасте от 6 до 12 лет, с СДВГ. Диагноз основывался на критериях МКБ-10 [7] для гипердинамического (гиперкинетического) синдрома с дефицитом внимания. Одновременно использовались критерии диагноза СДВГ по классификации DSM-IV-TR [8] Американской психиатрической ассоциации, которые рекомендованы ВОЗ в качестве исследовательских диагностических критериев; у всех пациентов была диагностирована комбинированная форма СДВГ по DSM-IV-TR [8]. Пациентам проводилась длительная (4—8 мес) монотерапия пантогамом: таблетки по 250 и 500 мг назначались в суточных дозах 500—1000 мг (что соответствует 20— 30 мг/кг) в 2 приема, утром и днем, после еды; в начале лечения проводилось постепенное наращивание суточной дозы. Продолжительность терапии определялась индивидуально в зависимости от клинической динамики.

Оценка эффективности лечения осуществлялась с интервалами в 2 мес по изменениям (путем сравнения с исходными значениями) общего балла, определяемого по шкале оценки СДВГ—DSM-IV [9], версии для родителей, заполняемой исследователем. Шкала СДВГ—DSM-IV состоит из 18 пунктов, соответствующих основным симптомам СДВГ по DSM-IV. Выраженность каждого симптома оценивается по 4-балльной системе: 0 — никогда или редко; 1 — иногда; 2 — часто; 3 — очень часто. При включении пациентов в исследование суммарный балл по шкале СДВГ—DSM-IV составлял 27—55 у мальчиков и 26—38 у девочек. Данная методика является основной в оценке клинической эффективности, при этом за улучшение состояния пациентов принималось снижение общего балла по шкале СДВГ—DSM-IV более чем на 25%. Кроме общего балла рассчитывались результаты по двум разделам: нарушения внимания и признаки гиперактивности— импульсивности.

В качестве дополнительного метода оценки динамики состояния детей с СДВГ применялась шкала оценки функциональных нарушений M. Weiss, форма для заполнения родителями (Weiss Functional Impairment Rating Scale, Parent Report — WFIRS-P) [12]. Эта шкала специально разработана для оценки не только симптомов СДВГ, но и степени выраженности нарушений в эмоциональной сфере и поведении. Она позволяет оценить уровень нарушений функционирования в 6 областях: семья; учеба и школа; базовые жизненные навыки; самооценка ребенка; общение и социальная активность; поведение, сопряженное с риском. Степень нарушений определяется следующим образом: 0 — отсутствие нарушений, 1 — легкая, 2 — умеренная, 3 — значительная степень нарушений. Нарушения в каждой из шести областей считаются подтвержденными, если хотя бы по 2 показателям имеется оценка «2» или хотя бы по одному показателю оценка «3» [12].

Статистический анализ данных проводился с применением непараметрического критерия Вилкоксона. За величину уровня статистической значимости принималось p<0,01.

Результаты

Продолжительность лечения  пантогамом  у большинства (22) пациентов составила 6 мес, у 6 детей — 4 мес, у 4 — 8 мес. Клинически значимое улучшение со снижением общего балла по шкале СДВГ—DSM-IV более чем на 25% было достигнуто у 21 из 32 пациентов. У большинства пациентов с СДВГ оно наступило уже через 2 мес лечения — у 14 детей, у 5 — через 4 мес и у 2 — через 6 мес применения пантогама. Таким образом, не у всех детей с СДВГ, которые способны положительно отреагировать на терапию пантогамом, значимый регресс основных симптомов заболевания происходит в первые 2 мес терапии — для этого могут потребоваться и более продолжительные сроки. В подгруппе пациентов с положительным эффектом лечения побочные явления пантогама зарегистрированы в 4 случаях, при этом они были незначительно выраженными: у 3 — усиление возбудимости и эмоциональной лабильности в дневные часы, у 1 — беспокойный ночной сон.

Подгруппу без эффекта от лечения составили 11 пациентов — в их состоянии существенной динамики за время наблюдения не произошло. Среди них 4 ребенка получали пантогам на протяжении 4 мес, 6 — 6 мес и 1 — 8 мес. В этой подгруппе побочные эффекты пантогама отмечались чаще — у 5 пациентов: появление нарушений сна — у 2, тиков — у 1, головных болей и возбудимости в дневные часы — у 1, возбудимости и эмоциональной лабильности — у 1, в связи с чем через 4 мес лечения панто-гамом потребовалось дополнительное назначение других препаратов (тералиджен, стугерон).

В таблице и на рисунке представлена динамика изученных показателей для всей группы из 32 детей с СДВГ за полгода лечения пантогамом. Достоверное уменьшение выраженности основных симптомов по шкале СДВГ— DSM-IV достигалось уже через 2 мес лечения, при этом балльная оценка за проявления невнимательности снизилась с 19,0 до 14,8 (p<0,001), гиперактивности и импульсивности — с 18,3 до 15,4 (p<0,001). Положительное влияние пантогама на основные симптомы СДВГ продолжало усиливаться через 4 и 6 мес его применения, что отражалось в снижении как общей балльной оценки по шкале СДВГ—DSM-IV, так и составляющих ее баллов за выраженность симптомов нарушений внимания и гиперактивности—импульсивности, средние оценки по которым через 6 мес лечения составили соответственно 13,0 и 12,6 (p<0,001).

Обсуждение

В основе формирования СДВГ лежат нейробиологи-ческие факторы: генетические механизмы и раннее органическое повреждение ЦНС, которые могут сочетаться друг с другом [3]. Именно они определяют изменения со стороны ЦНС, результатом которых при СДВГ являются нарушения высших психических функций и поведения. Во многих случаях дополнительное воздействие на детей с СДВГ оказывают негативные социально-психологические факторы (прежде всего — внутрисемейные), которые сами по себе не вызывают данного расстройства, но всегда способствуют усилению отмечающихся у ребенка симптомов и трудностей адаптации.

Ноотропный препарат пантогам имеет широкий спектр действия, который невозможно объяснить только его воздействием на ГАМК-систему мозга. В частности, он оказывает активирующее влияние на обмен ацетилхолина, значительнее всего повышая его содержание в больших полушариях головного мозга, а также способствует увеличению содержания дофамина, но не в больших полушариях, как ацетилхолин, а в базальных ганглиях [5].

О.И. Маслова и соавт. [6] исследовали эффективность пантогама при лечении 59 детей в возрасте 7—8 лет с когнитивными нарушениями, но без признаков умственной отсталости (с невротическими реакциями, головными болями, соматоформной дисфункцией вегетативной нервной системы), в число которых вошли 23 пациента с СДВГ. Для коррекции когнитивного дефицита назначали прием пантогама в дозе 30—50 мг/кг в сутки в форме 10% сиропа дважды, утром и днем, после еды (разовая доза в среднем составляла 10 мл). Продолжительность курса лечения у 51 ребенка составила 2 мес, у 6 пациентов — 3 мес и еще у 2 детей — 1,5 мес. Состояние когнитивных процессов оценивали с помощью компьютерной тестовой системы Психомат. Выявленные у детей до лечения особенности психофизиологических функций свидетельствовали о нарушениях нейродинамических процессов, в результате чего у них отмечались снижение работоспособности по астеническому типу, замедление темпа и подвижности психических процессов, повышенная утомляемость, снижение мотивации к познавательной деятельности, ухудшение произвольного внимания, что существенно ухудшало показатели основных когнитивных функций: восприятия, внимания, памяти, психомоторной деятельности. После лечения пантогамом было достинуто достоверное улучшение основных показателей когнитивных функций. При этом в группе детей с СДВГ на фоне приема пантогама улучшились  следующие  показатели:  на  10—  45%  —  психомоторной  деятельности  и  зрительномоторной координации; на 20—40% — кратковременной зрительной памяти; на 30% — распределения и переключения внимания — базовой функции аналитико-синтетических процессов.

Эффекты лекарственной терапии на основные проявления СДВГ изучались в большом числе исследований, но лишь в нескольких работах анализировалось ее влияние на показатели качества жизни и социально-психологическое функционирование. Так, в мультицентровое рандомизированное открытое исследование атомоксетина в лечении СДВГ у детей и подростков был включен 201 пациент в возрасте 7—15 лет [11]. Все пациенты были распределены на 2 группы: 104 получали атомоксетин, 97 пациентам группы сравнения была назначена стандартная терапия (любое общепринятое лечение по выбору врача). Оценка результатов осуществлялась через 10 нед и 6 мес лечения. В качестве основного критерия сравнения использовались балльные оценки по профилю здоровья и заболеваний детей (Child Health and Illness Profile, CHIP-CE) — опроснику для родителей, включающему  45  вопросов.  Помимо  общей  оценки  анализировались  показатели  по  5  шкалам: «Удовлетворенность собственным здоровьем и внешним видом», «Комфорт» (физический и эмоциональный), «Гибкость и способность к адаптации» (способность к разрешению проблем, вовлеченность в жизнь семьи), «Уровень стресса» (препятствия при выполнении обязанностей, конфликты в межличностных отношениях), «Достижения» (успешность выполнения заданий и учебы). Если перед началом лечения все показатели по профилю здоровья и заболеваний детей у пациентов с СДВГ обеих групп были существенно ниже возрастных нормативов, то уже после 10 нед терапии атомоксетином общая оценка, как и оценки по 5 подшкалам, практически достигли нижней границы нормы или превысили ее. Хотя в группе сравнения за этот срок также наблюдалась некоторая положительная динамика данных показателей, она была достоверно хуже таковой у пациентов, лечившихся атомоксетином, и показатели не достигли диапазона нормальных значений.

Подобных исследований с препаратами ноотропного ряда до сих пор не проводилось. Данные, представленные в настоящей публикации,  свидетельствуют  о  хорошем  потенциале  пантогама  в длительной терапии СДВГ. Положительное влияние пантогама на основные симптомы СДВГ достигалось уже через 2 мес лечения и продолжало усиливаться через 4 и 6 мес применения препарата, что отражалось в постоянном снижении как общей балльной оценки по шкале СДВГ—DSM-IV, так и составляющих  ее  баллов  выраженности  симптомов  нарушений  внимания  и  гиперактивности— импульсивности.

Наряду с положительным действием пантогама на основные симптомы СДВГ подтверждено благоприятное влияние его длительного применения на характерные для детей с СДВГ нарушения адаптации и функционирования в различных областях, в том числе на трудности поведения в семье и обществе, учебу в школе, снижение самооценки, несформированность базовых жизненных навыков. Однако в отличие от регресса основных симптомов СДВГ для преодоления нарушений адаптации и социально-психологического фукционирования необходимы более продолжительные сроки лечения: значимое улучшение самооценки, общения с окружающими и социальной активности наблюдалось по результатам анкетирования родителей через 4 мес, а достоверное улучшение показателей поведения и учебы в школе, базовых жизненных навыков наряду с существенным регрессом поведения, сопряженного с риском, — через 6 мес применения пантогама.

Таким образом, в процессе коррекционной работы с детьми с СДВГ специалистам важно учитывать необходимость продолжительной лекарственной терапии и оценивать в динамике не только выраженность основных симптомов данного расстройства, но также показателей качества жизни и социально-психологического  функционирования  пациентов.  Вместе  с  тем  следует  отметить  необходимость новых исследований, в том числе плацебо-контролируемых, для уточнения оптимальных сроков и режимов дозирования лекарственных препаратов ноо-тропного ряда в ходе длительной терапии СДВГ.