Синдром системної запальної відповіді: патогенез. Летальність та фактори ризику. Клінічна картина. Лабораторні обстеження. Принципи лікування.
Д.Л. Міщенко, М.М. Пилипенко, М.В. Бондар, А.Б. Кучма, О.О. Савченко, А.Р. Гільфанов, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ, О.Б. Крятченко, Київська міська клінічна лікарня швидкої медичної допомоги
Стосовно тяжкої інфекції та сепсису у клінічній практиці широко використовується термінологія, що була запропонована на Погоджувальній конференції у 1992 році (Consensus Conference of the American College of Chest Physicians and the Society of Critical Care Medicine). Головною ознакою сепсису є наявність в організмі патогенних бактерій (інфекції), які спричиняють розвиток системної запальної відповіді, що, в свою чергу, призводить до неконтрольованих патофізіологічних змін на рівні ендотелію капілярів.
Синдром системної запальної відповіді (ССЗВ, SIRS) — це термін, який було введено для виділення універсальних клінічних проявів, що виникають внаслідок розвитку вираженої запальної реакції (не обов’язково інфекційного ґенезу) чи системної відповіді на тяжку інфекцію.
Залежно від ступеня тяжкості виділяють: сепсис (критерії ССЗВ/SIRS + інфекція), тяжкий сепсис (дисфункція органів внаслідок гіпоперфузії) та септичний шок (приєднання гіпотензії, що не корегується інфузійною терапією). Термін «бактеріємія» означає наявність мікроорганізмів у крові (не обов’язково асоціюється з сепсисом). Бактеріємія частіше є вторинною, як результат наявності внутрішньосудинного вогнища інфекції чи вогнища поза межами судин.
Встановлено, що септичний шок з бактеріологічно підтвердженою бактеріємією становить лише 30–50% випадків.
Патогенез
Патофізіологічна відповідь на інфекцію полягає в активації низки механізмів на локальному та системному рівнях, що реалізуються в неконтрольовану запальну реакцію, яка включає:
- активацію нейтрофілів та моноцитів;
- вивільнення медіаторів запалення;
- дифузну вазодилатацію та збільшення проникності ендотелію;
- активацію факторів згортання крові.
Вважається, що у випадку грамнегативних мікроорганізмів ініціюючим моментом є взаємодія імунокомпетентних клітин з ендотоксинами бактеріальної стінки. У випадку грампозитивної інфекції також має місце взаємодія з екзотоксинами, що вивільняються мікроорганізмами. У клітинах активується вивільнення цитокінових та нецитокінових медіаторів: фактор некрозу пухлин-a (TNF-a), інтерлейкін-1 (IL-1), інтерлійкін-6 (IL-6). До кровотоку виділяються медіатори з вазодилатуючою та ендотоксичною дією (простагландини, тромбоксан А2 та оксид азоту), що призводить до системної гіпоперфузії, розвитку синдрому капілярного просочування, мікротромбування, ішемії та функціональної недостатності органів.
Слід зазначити, що порушення мікроциркуляції можуть виникати навіть на фоні нормальних показників гемодинаміки.
Летальність та фактори ризику
Рівень летальності від тяжкого сепсису та септичного шоку коливається від 20 до 50%. Фактори, які безпосередньо пов’язані зі зростанням рівня летальності: похилий вік, наявність супутньої патології та розвиток множинної органної недостатності. Відмічається стрімке зростання летальності у хворих старше 50 років.
Сепсис частіше спостерігається в осіб похилого віку, що мають супутні захворювання, які сприяють виникненню інфекції (цукровий діабет, імунодефіцитні стани). До групи ризику належать онкохворі у період хіміотерапії, хворі з нирковою чи печінковою недостатністю у кінцевій стадії, ВІЛінфіковані, пацієнти, що тривалий час приймають кортикостероїди чи імуносупресивні препарати, та пацієнти зі встановленими катетерами та іншими внутрішньовенними пристроями.
Клінічна картина
Клінічна картина при ранніх стадіях захворювання може бути неспецифічною. Типові симптоми системного запалення можуть бути відсутні, особливо в осіб похилого віку. Локальні прояви часто є ключовими для виявлення етіології процесу (таблиця).
Розпізнати септичний процес не завжди легко, зважаючи на те, що можуть бути відсутні класичні прояви захворювання, не спостерігатися порушення функцій органів та неспецифічні дані лабораторних досліджень.
Тому запропоновані критерії ССЗВ як група показників, зміна яких може відображати запальні зміни (інфекційного чи іншого ґенезу) на мікросудинному та клітинному рівнях. Наявність принаймні двох із наступних 4 критеріїв вказує на розвиток ССЗВ:
- температура тіла вище 38°C чи нижче 36°C;
- частота серцевих скорочень вище 90 за хвилину;
- частота дихання більше 20 за хвилину;
- кількість лейкоцитів більше 12×1012/л чи менше 4×1012/л або наявність більше 10% незрілих форм.
Тяжкий сепсис може мати перебіг без критеріїв ССЗВ, так само і критерії ССЗВ можуть виявлятися під час інших захворюваннь (травма, отруєння, гострий панкреатит). Дані досліджень вказують на більшу діагностичну значимість раннього виявлення органної дисфункції, ніж просто наявності критеріїв ССЗВ.
Лихоманка є загальновідомим симптомом інфекції. Звичайний підйом температури тіла не є високоспецифічною ознакою. Гіпотермія є більш вагомим фактором прогнозування тяжкості процесу.
Тахікардія є компенсаторним механізмом для збільшення доставки кисню до тканин та вказує на потребу в проведенні інфузійної терапії, хоча може бути спричинена і власне лихоманкою.
Тахіпное у ранні терміни є результатом впливу ендотоксинів та медіаторів запалення на дихальний центр, надалі збільшення частоти дихання є компенсаторною реакцією на метаболічний ацидоз. Пацієнт часто відчуває нестачу повітря, з’являється відчуття тривоги. Тахіпное є одним із найбільш вагомих та несприятливих критеріїв ССЗВ і ознакою легеневої недостатності та гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС).
Порушення функції центральної нервової системи (ЦНС) коливається від незначної дезорієнтації в часі та просторі до коми. Іншими проявами є немотивований страх, тривожність чи збудження. Серед причин вказують гіпоперфузію головного мозку та порушення обміну амінокислот.
Під час об’єктивного обстеження визначають загальний стан хворого, прохідність дихальних шляхів, самостійне дихання та стан кровообігу (алгоритм АВС), ступінь свідомості.
Бліда, сіра чи мармурова шкіра є ознакою порушення кровопостачання тканин та шоку. На ранніх стадіях шкіра тепла внаслідок периферичної вазодилатації та збільшення серцевого викиду («теплий шок»). У ході прогресування септичного шоку гіповолемія, гіпоперфузія та зменшення серцевого викиду проявляються холодними на дотик кінцівками та порушенням капілярного наповнення.
Петехіальний висип чи пурпура можуть бути пов’язані з дисемінованим внутрішньосудинним згортанням крові (ДВЗ).
Проведення діагностичних маніпуляцій для пошуку джерела інфекції особливо важливе у випадках, коли можливо провести хірургічне дренування (інфекція черевної порожнини, м’яких тканин та фасцій, параректальні абсцеси) (таблиця).
Лабораторне обстеження
Загальний аналіз крові. Підрахунок кількості лейкоцитів входить до критеріїв ССЗВ. При підозрі на сепсис підрахунок кількості лейкоцитів за формулою в прогнозуванні бактеріальної інфекції є малоспецифічним.
Рівень гемоглобіну вище 100 г/л та гематокриту вище 30% є достатнім для підтримки адекватної перфузії тканин, оскільки киснева ємність та транспорт кисню кров’ю є вирішальними при сепсисі.
Підвищення рівня тромбоцитів у крові є показником гострої фази запалення, проте на фоні ДВЗ їх кількість значно знижується.
Біохімічний аналіз крові. Моніторувати та корегувати рівень електролітів особливо важливо у випадку тяжкої дегідратації. Зниження рівня бікарбонатів вказує на гострий ацидоз. Підвищення вмісту азоту в сечовині та рівня креатиніну може вказувати на тяжку дегідратацію та/або ниркову недостатність.
Важливим моментом є контроль рівня глюкози в крові, підвищення якого пов’язують з більш високим відсотком летальності.
Печінкові ферменти, білірубін, лужна фосфатаза та рівень ліпази можуть вказати на ймовірне джерело інфекції або на розвиток органної недостатності.
Лактат крові є маркером анаеробного метаболізму, який відбувається на фоні кисневого голоду. Наслідком гіпоксемії є зниження перфузії та дифузії кисню через капіляри до тканин, порушення утилізації О2 на клітинному рівні. Підвищення рівня лактату понад 2,5 ммоль/л асоціюється з підвищенням смертності.
Коагулограма. Порушення коагуляції діагностується визначенням протромбінового часу та активованого тромбопластинового часу (АЧТЧ), які подовжуються на фоні ДВЗ. Також спостерігається зниження рівня фібриногену та підвищення рівня продуктів деградації фібрину.
Бактеріологічне дослідження крові виконується у всіх пацієнтів з підозрою на сепсис для виділення специфічного штаму та корекції антибіотикотерапії. Слід підкреслити, що очікування виділення патогенної культури при сепсисі становить лише 50%.
У 10–15% випадків лихоманки без явних локальних симптомів інфекції джерелом є сечова система (особливо у похилому віці), тому важливо провести бактеріальне дослідження сечі та виділень з сечовивідних шляхів.
Харкотиння при підозрі на пневмонію, гнійний матеріал з дренажів/абсцесів, ліквор при підозрі на інфекцію ЦНС фарбують за Грамом.
Інструментальні методи дослідження проводять згідно з внутрішньолікарняними протоколами та з урахуванням необхідності виявлення джерела інфекції.
Під час рентгенографії органів грудної клітки (РГК), яка є стандартною процедурою обстеження хворих, в 5% випадків виявляються інфільтрати на фоні лихоманки неясного ґенезу. РГК допомагає виявити ознаки ГРДС. Рентгенографія органів черевної порожнини виконується у випадках клініки кишкової непрохідності чи перфорації порожнинного органа. У деяких випадках рентгенографія кінцівок може допомогти у діагностиці інфекції глибоких тканин (скупчення газу, ознаки остеомієліту). Проте при діагностиці некротизуючого фасциїту на першому місці стоять такі клінічні прояви, як сильний біль, крепітація, набряк, геморагії, ексудат із різким запахом.
Проведення ультразвукового дослідження (УЗД) черевної порожнини показане за наявності симптомів гострого холециститу чи холангіту.
За показаннями виконується комп’ютерна томографія (КТ) органів черевної порожнини.
Принципи лікування
Зрозуміло, що повноцінне лікування можливе тільки в умовах стаціонару з відповідним діагностичним та моніторуючим обладнанням. Проте інсуфляцію кисню та поповнення об’єму циркулюючої крові ізотонічними кристалоїдами медичний персонал може проводити навіть на догоспітальному етапі.
Маніпуляції та діагностичні процедури у стаціонарі
Оротрахеальна інтубація та штучна вентиляція легень (ШВЛ). У випадку сепсису необхідність виконання ранньої інтубації та ШВЛ повинна розглядатися навіть за відсутності явної гіпоксії чи ГРДС. Адекватна ШВЛ дозволяє зберегти енергетичні ресурси, що витрачаються на роботу дихання (до 30% від загального метаболізму).
Внутрішньовенний доступ. У разі потенційної необхідності проведення масивної інфузії розчинів рекомендоване введення двох широких катетерів у периферійну вену. Центральний катетер встановлюється у пацієнтів із шоком, рефрактерним до інфузії 20–30 мл/кг кристалоїдів протягом 30–60 хвилин.
Встановлення сечового катетера дозволяє точно підраховувати діурез як показник балансу рідини та тканинної перфузії. Нормальний діурез у дорослих становить 0,5 мл/кг на годину, або 30–50 мл на годину.
Дренування абсцесу шкіри та м’яких тканин виконується терміново, оскільки інші терапевтичні заходи будуть малоефективними.
Виконуються всі необхідні діагностичні процедури для встановлення вогнища інфекції. Люмбальна пункція використовується при підозрі на менінгит чи енцефаліт. Антибіотики широкого спектра, які проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр, призначають перед початком процедури.
Якщо наявні симптоми підвищеного внутрішньочерепного тиску (набряк диску зорового нерва) або ознаки попередніх синуситів, виконується КТ-сканування головного мозку та призначаються антибіотики. При підозрі на інфекцію ЦНС антибіотики призначаються негайно, оскільки вони не впливають на результати бактеріологічного дослідження ліквору протягом кількох годин після призначення.
Рання цілеспрямована терапія
У 2001 році Rivers та співавтори дослідили ефективність протоколу лікування хворих із тяжким сепсисом та шоком, націленого на оптимізацію тканинної перфузії, відомого як «Рання цілеспрямована терапія» (Early-Goal Directed Therapy — EGDT). Трьохетапний протокол, сфокусований на ранньому виявленні хворих з імовірним сепсисом, ранньому призначенні антибіотиків широкого спектра дії, невідкладній інфузійній терапії (ресусцитації) з подальшою цілеспрямованою підтримкою тканинної перфузії у пацієнтів, у яких залишається гіпотензія та тяжкий стан після проведення первинного лікування.
Пацієнтам, в яких не вдалося досягти стабілізації показників гемодинаміки після інфузії (20–30 мл/кг болюсно) та антибіотикотерапії, проводилося встановлення центрального венозного катетера (ЦВК) та артеріального катетера для прямого моніторингу артеріального тиску (АТ).
Перший крок включав титроване введення кристалоїдів (по 500 мл рідини болюсно), орієнтуючись на стабілізацію показників ЦВТ у межах від 8 до 12 мм рт.ст. У пацієнтів на ШВЛ внаслідок підвищення внутрішньоклітинного тиску цільовий ЦВТ становить 12–15 мм рт.ст. Для досягнення цієї мети може знадобитися щонайменше 4–6 л кристалоїдів. Паралельно виконується спостереження за клінічними ознаками перевантаження об’ємом: виникнення періорбітальних набряків, набряків кінцівок, крепітація при аускультації легень чи погіршення дихальної недостатності.
Другий крок, за відсутності позитивної динаміки після інфузійної терапії, включав призначення вазопресорів для підтримки середнього артеріального тиску (САТ) на рівні вище 65 мм рт.ст. Перед призначенням вазопресорів важливим є введення адекватного волемічного об’єму кристалоїдів (2 л ізотонічного розчину натрію хлориду). Проте у випадках критичного стану пацієнта вазопресори призначаються негайно разом із введенням кристалоїдів, з поступовим зменшенням дози (чи відміною на фоні стабілізації АТ).
Третій крок — оцінити насиченість киснем центральної венозної крові (ScvO2), яка повертається з капілярного русла тканин та відображає різницю між загальною доставкою кисню та потребою в ньому. Вимірюється через ЦВК у верхній порожнистій вені. Разом із лактатом ScvO2 є показником адекватної тканинної оксигенації. Показник SсvO2 менше 70% вважається патологічним та вказує на субоптимальну доставку кисню порівняно з потребою.
Збалансування потреби та доставки кисню виконується спочатку за рахунок призначення О2 через лицьову маску, підвищення об’єму циркулюючої крові (ОЦК) і САТ (перші два кроки протоколу). За неефективності цих заходів проводять максимальне збільшення надходження кисню до альвеоли (ШВЛ зі 100% О2, тобто FiO2 1,0), підвищення концентрації гемоглобіну (гемотрансфузія, якщо гематокрит <30%) та серцевого викиду (введення добутаміну після нормалізації переднавантаження).
Інфузія добутаміну (підвищення серцевого викиду) є останнім кроком у протоколі, якщо ScvO2 залишається <70%, незважаючи на всі вищеперераховані заходи. Підвищення ScvO2 >70 мм рт.ст. вказує на адекватну доставку кисню. Вимірювання ScvO2 можна проводити фіброоптичним сенсором, розміщеним на кінці ЦВК, або як альтернатива — звичайним газовим аналізатором у венозній крові, взятій із центральної вени.
У рандомізованому дослідженні Rivers та співавтори (n=263) отримали зниження летальності на 16% (30% летальність під час застосування протоколу проти 46% при стандартній терапії).
Під час аналізу з’ясувалося, що пацієнти у групі дослідження в середньому отримували більше кристалоїдів (5,0 проти 3,5 л) та частіше проводили гемотрансфузію (64% проти 18%). SсvO2 після лікування становила 95% для групи дослідження та 60% у стандартній групі.
Згодом дані з кількох центрів підтвердили важливість протокольного підходу при лікуванні сепсису.
Загальні положення протокольного лікування сепсису
Усім пацієнтам з підозрою на сепсис призначається додаткова оксигенотерапія, проводиться оцінка дихання та прохідності дихальних шляхів. Проведення ШВЛ рекомендується пацієнтам з потребою у кисні, диспное та тахіпное, гіпотензією та периферичною гіпоперфузією.
Пацієнтам з імовірним септичним шоком проводиться початкове волемічне навантаження (швидке введення об’єму за певний період часу з подальшою оцінкою реакції) кристалоїдами об’ємом 20–30 мл/кг (1–2 л) за період 30–60 хвилин з подальшим введенням до 1 л за 30 хвилин. Швидкість інфузії моніторується за показниками ЦВТ (у межах 8–12 мм рт.ст.) та ознаками перевантаження об’ємом (диспное, крепітація над легенями чи їх набряк за даними рентгенографії органів грудної клітки).
Ресусцитація колоїдами (альбуміном та гідроксиетилкрохмалем), як раніше показано в мета-аналізах, не має переваг перед кристалоїдами (ізотонічним розчином хлориду натрію чи Рінгерлактату). Є непереконливі дані про тенденцію до зниження летальності при застосування 4% альбуміну.
Антибіотикотерапію рекомендується починати протягом першої години виявлення септичного шоку, затримка призначення антибіотиків пов’язується з підвищенням смертності.
Вибір антибіотика базується на оцінці потенційного джерела інфекції та ймовірних збудників. Якщо першоджерело інфекції невідоме, антибіотик повинен бути широкого спектра: діяти як на грампозитивні, так і на грамнегативні бактерії та анаероби. Відмічається загальна тенденція до збільшення частоти виявлення метацилінрезистентного золотистого стафілокока (MRSA), тому варто застосовувати відповідні антибактеріальні препарати (ванкоміцин чи лінезолід). Особливо це стосується пацієнтів з постійним внутрішньовенним (в/в) введенням ліків в анамнезі, з постійними в/в катетерами/пристроями чи тяжких хронічно хворих.
Антипсевдомонадні антибіотики (цефтазидим, цефепім, тикарцилін, піперацилін, іміпенем, меронем) повинні застосовуватися в імуноскомпроментованих пацієнтів, особливо за наявності нейтропенії чи опіків.
Доведено, що у пацієнтів без імуносупресії адекватною є монотерапія карбопенемами (іміпенем, меронем), одним із цефалоспоринів третього чи четвертого покоління (цефотаксим, цефоперазон, цефтазидим) чи пеніцилінами широкого спектра дії (тикарцилін, піперацилін) без застосування нефротоксичних аміноглікозидів.
Вазопресори призначаються у випадку стійкої гіпотензії після досягнення достатнього ОЦК. Стійка гіпотензія зазвичай визначається як систолічний АТ (АТс) <90 мм рт.ст. чи САТ <65 мм рт.ст. з ознаками порушенням тканинної перфузії. Головною метою терапії є ліквідація патологічної вазодилатації та перерозподілу крові, спричинених запальною відповіддю на інфекцію. Вазопресори рекомендується вводити після досягнення ЦВТ — 8–12 мм рт.ст. на фоні гіпоперфузії, доза титрується до досягнення САТ більш 65 мм рт.ст. У разі вираженого шоку (АТс <70 мм рт.ст. та ознаки тканинної гіпоперфузії) вазопресори призначаються, незважаючи на рідинну ресусцитацію.
Препаратом вибору для септичного шоку є норадреналін або дофамін. Перший посідає переважно a-адреноміметичним ефектом та має сильну вазоконстрикторну дію стосовно периферичних артерій без суттєвого впливу на частоту скорочень серця (ЧСС) та серцевий викид. Теоретично норадреналін є ідеальним вазопресором у випадку «теплого» шоку, коли спостерігається периферична вазодилатація на фоні нормального чи підвищеного серцевого викиду. Типовий пацієнт з «теплим» шоком має теплі кінцівки при системній гіпотензії та тахікардії. Доза норадреналіну у дорослих перебуває у межах 2–20 мкг/хв без урахування маси тіла.
Дофамін, маючи значно більший b-адреноміметичний ефект, збільшує САТ за рахунок збільшення скоротливості міокарда, ударного об’єму та ЧСС. Однак у вищих дозах він має більший a-адреноміметичний ефект та підвищує периферичний опір. Дофамін може бути більш корисним у випадку «холодного» шоку, коли існує периферична вазоконстрикція (холодні кінцівки) і серцевий викид надто малий для забезпечення тканинної перфузії. Доза становить 1–20 мкг/кг на хвилину.
Вазопресорами другої лінії для пацієнтів зі стійкою гіпотензією, незважаючи на максимальні дози норадреналіну чи дофаміну, є адреналін, фенілефрин (мезатон) та вазопресин. Адреналін продемонстрував підвищення САТ у пацієнтів, нечутливих до інших вазопресорів, в основному за рахунок сильного інотропного ефекту на міокард. Побічні ефекти включають тахіаритмію, міокардіальну та спланхнічну ішемію, підвищення загальної концентрації лактату. Фенілефрин — це чистий a-адреноміметик, що спричиняє сильну вазоконстрикцію, але за рахунок цього зменшується скоротлива функція міокарда і ЧСС. Цей препарат показаний у пацієнтів зі значною тахікардією.
Вазопресин пропонується як потенційно корисний препарат для лікування септичного шоку. Він є ендогенним пептидом із сильним вазоактивним ефектом, рівень якого знижується під час септичного шоку. Малі клінічні дослідження показали, що невеликі дози вазопресину підвищують САТ і знижують потребу в катехоламінах (норадреналін), достатньо підтримуючи мезентеріальну та ренальну перфузію.
Проте велике рандомізоване дослідження не показало різниці у рівні летальності серед пацієнтів, які отримували вазопресин додатково до норадреналіну, порівняно з тими, що отримували лише норадреналін. Призначення вазопресину знижувало потребу в норадреналіні. Потенційні побічні ефекти, притаманні вазопресину: ішемія міокарда, серцеві напади, мезентеріальна ішемія, ішемія пальців.
Добутамін — інотропний засіб із bадреноміметичним ефектом, за рахунок якого стимулюється серцевий викид. Він може покращувати доставку кисню у пацієнтів із септичним шоком, що отримали адекватну рідинну ресусцитацію та вазопресорну підтримку. Добутамін рекомендується за наявності ознак тканинної гіпоперфузії (ScvO2 < 70 мм рт.ст.) після досягнення цільових показників ЦВТ, САТ та гематокриту.
Призначення стероїдів (наприклад метилпреднізолону, гідрокортизону та дексаметазону) теоретично корисне у випадку тяжкого сепсису завдяки їх здатності пригнічувати вираженість запального каскаду. Кортизол — природний гормон стресу, що підвищує судинний тонус та цілістність ендотелію та, ймовірно, потенціює ефект вазопресорів.
У більш ранніх роботах було показано, що введення великих доз стероїдів підвищує показники летальності. Пізніше було продемонстровано, що малі дози стероїдів можуть бути корисними для пацієнтів з відносною недостатністю наднирків. Annane та співавтори провели рандомізоване дослідження (n=299), в якому призначення низьких доз кортикостероїдів базувалося на результатах тесту зі стимуляцією кортикотропіном. У пацієнтів з недостатністю наднирників, яких було 77%, на фоні низьких доз стероїдів спостерігалося зменшення рівня летальності на 10%.
Оскільки проведення тесту не завжди можливе через обмеженість часу та ресурсів, а також враховуючи, що більше 75% пацієнтів зі стійкою до вазопресорів гіпотензією мають недостатність наднирників, вважається, що у більшості пацієнтів спостерігатиметься покращення стану при застосуванні стероїдів незалежно від результатів тесту стимуляції кортизолу. Зазвичай застосовується гідрокортизон 100 мг або дексаметазон 10 мг в/в.
Хоча у недавньому великому дослідженні (CORTICUS) не було продемонстровано різниці в рівні летальності на фоні стероїдів, у останніх рекомендаціях Міжнародного комітету із сепсису акцентовано увагу на тому, що стероїди повинні призначатися лише у пацієнтів із септичним шоком, з гіпотензією, резистентною до рідинної ресусцитації та терапії вазопресорами.
Активований протеїн С (АП-С) є ендогенним білком, що регулює запалення та коагуляцію. Зокрема, він інгібує TNF-a, IL-1, і IL-6, медіатори, які за сучасними даними відіграють головну роль в ініціації запальної відповіді, що спостерігається при сепсисі. Крім того, він пригнічує адгезію моноцитів та нейтрофілів до ендотеліоцитів, продукцію тромбіну та фібрину, попереджуючи тромбоутворення у дрібних судинах. Виявлено зниження рівня АП-С при сепсисі.
У рандомізованому дослідженні PROWESS (n=1690) щодо призначення АП-С чи плацебо продемонстровано зниження абсолютного показника 28-денної летальності під час застосування АП-С (рівень смертності 25% проти 31% у групі плацебо). Недоліком АП-С є зростання частоти ускладнень у вигляді кровотечі, оскільки він пригнічує коагуляцію. Саме тому АП-С протипоказаний у пацієнтів з наявною гіпокоагуляцією, до масивних операцій та після них, після перенесеної інтракраніальної операції чи інсульту за попередні 3 місяці, з інтравенозною мальформацією чи церебральною аневризмою. Є дані, що призначення гемоперфузії з поліміксином В на фоні традиційного лікування тяжкого сепсису чи септичного шоку, спричиненого абдомінальною інфекцією, асоціюється зі зниженням рівня летальності.
Пацієнти із сепсисом, що відповідають на первинну терапію (кисень, в/в інфузія, антибіотики) та гемодинамічно стабільні, не потребують інвазивного моніторингу показників гемодинаміки.
У разі необхідності дренування вогнища інфекції вирішується питання про проведення хірургічного втручання. Дуже часто без дренування джерела інфекції не спостерігається відповіді на стандартне лікування септичного шоку (холецистит, ішемія кишки, дивертикулярний абсцес, паранефральний абсцес, інфікований камінь сечоводу, глибокий шкірний чи параректальний абсцес, некротичний фасциїт).
Медикаментозні препарати, які застосовують для лікування сепсису та шоку
Розчини кристалоїдів (ізотонічний розчин натрію хлориду, Рінгер-лактат)
Дозування: 1–2 л початково з подальшою оцінкою гемодинамічної відповіді, титрувати подільними болюсами по 500 мл кожні 15 хвилин до досягнення діурезу >0,5 мл/кг на годину (30–50 мл на годину у більшості дорослих) чи ЦВТ >8–12 мм рт.ст.; у дітей — 20 мл/кг в/в, введені швидко, зазвичай протягом 20–30 хвилин, впродовж перших кількох годин ресусцитації, необхідний об’єм може сягати 40–60 мл/кг в/в.
Особливості застосування: потенційним ускладненням є інтерстиційний набряк. Набряк мозку чи легень мають потенційну загрозу для життя, тому важливо ретельно спостерігати за серцево-судинною та дихальною системами. Інфузію припиняють, коли отримано бажану гемодинамічну відповідь чи спостерігаються ознаки набряку легень.
Колоїди містять осмотично-активні речовини, що дозволяє збільшувати ОЦК на більший відсоток, ніж при використанні кристалоїдів. Можливе зменшення вірогідності розвитку набряку легень та мозку. Близько 50% введених колоїдів залишаються у судинному руслі. Проте, незважаючи на теоретичну користь використання колоїдних розчинів, немає достовірних доказів, які б продемонстрували перевагу колоїдних розчинів над стандартними кристалоїдами.
Альбумін 5%
Дозування: 250–500 мл в/в за 20–30 хвилин, з оцінкою гемодинамічної відповіді; у дітей — 4–5 мл/кг в/в за 30 хвилин, з оцінкою гемодинамічної відповіді.
Особливості застосування: були задокументовані гіперчутливість, набряк легень. Використання теоретично привабливе, проте не існує доведеної переваги порівняно з ізотонічними розчинами.
Принципи призначення антибіотиків
Доведено, що рання емпірична антибіотикотерапія препаратом, активним щодо інфекційного агента, знижує летальність при тяжкому сепсисі та шоку. Для досягнення максимальної ефективності лікування починають кількома антибіотиками або одним антибіотиком широкого спектра дії. Лікування монопрепаратом можливе в імунокомпетентних дорослих, коли застосовуються антипсевдомонадні пеніциліни, карбепенеми, цефалоспорини третього покоління (цефотаксим, цефуроксим).
Типовими антибіотиками для пульмоногенного сепсису є фторхінолони і цефалоспорини третього покоління. У випадку абдомінального сепсису призначають препарати, активні проти грампозитивних, грамнегативних мікроорганізмів та анаеробів. У випадку септичного шоку антибіотики необхідно вводити внутрішньовенно.
Тикарцилін/клавуланат
Дозування: 3–5 гв/в кожні 4–6 годин; у дітей — 75 мг/кг в/в кожні 6 годин.
Особливості застосування: антипсевдомонадний пеніцилін з інгібітором b-лактамаз ефективний проти більшості грампозитивних (варіабельно щодо Staphylococcus epidermidis, не діє на MRSA), більшості грамнегативних мікроорганізмів та анаеробів. Застосовують для лікування сепсису абдомінального чи урогеніталього походження.
Піперацилін/тазобактам
Дозування: 3,375 гв/в кожні 6 годин (максимальна загальна доза — 18 г піперациліну/2,25 г тазобактаму на добу в 3–4 прийома); у дітей — 75– 100 мг/кг в/в кожні 6 годин.
Особливості застосування: інгібує біосинтез мукопептиду клітинної стінки, ефективний протягом стадії активного розмноження, антипсевдомонадна активність.
Цефтриаксон
Дозування: 1 гв/в кожні 6–12 годин; у дітей — 50 мг/кг в/в кожні 12 годин.
Особливості застосування: застосовується у зв’язку зі зростаючим поширенням пеніциліназопродукуючих організмів. Інгібує синтез бактеріальної стінки, зв’язуючи один чи більше пеніцилін-зв’язуючих протеїнів. Бактерія з часом лізується завдяки безперервній активності аутолітичних ферментів клітинної с
Цефотаксим
Дозування: 1–2 гв/в кожні 4 години; у дітей — 50 мг/кг в/в кожні 8 годин.
Особливості застосування: цефалоспорин третього покоління з покращеною грамнегативною активністю (особливо щодо штамів Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, має різну активність щодо штамів Pseudomonas). За активністю схожий на цефтриаксон.
Цефепім
Дозування: 1–2 гв/в кожні 12 годин, при синьогнійній інфекції дози збільшуються; у дітей — 50 мг/кг в/в кожні 8 годин, не більше 2 г.
Особливості застосування: цефалоспорин четвертого покоління. Грамнегативна активність подібна до цефтазидиму, має кращу грампозитивну активність (подібну до цефтриаксона). Погана проникність через гематоенцефалічний бар’єр, що обмежує застосування при лікуванні менінгіту.
Ципрофлоксацин
Дозування: 400 мг в/в кожні 12 годин; у дітей — 10–15 мкг/кг в/в кожні 12 годин.
Особливості застосування: фторхінолон з різною активністю щодо стрептококів, активний щодо MRSA, S. epidermidis, більшості грамнегативних мікроорганізмів, неактивний щодо анаеробів. Альтернативою може бути тровафлоксацин.
Левофлоксацин
Дозування: 750 мг в/в кожні 24 години — при пневмонії; 500 мг в/в кожні 24 години — при абдомінальній інфекції; 250 мг в/в кожні 24 години — при інфекції сечовидільної системи.
Особливості застосування: фторхінолон з активністю проти грампозитивних та грамнегативних бактерій. Широко застосовується для лікування пневмоній. Ефективний щодо збудників абдомінальної інфекції. У зв’язку з високою концентрацією у сечі дозу для лікування захворювань сечовидільної системи необхідно зменшувати. До 18 років не рекомендований.
Кліндаміцин
Дозування: 600–900 мг в/в кожні 8 годин; у дітей — 5–10 мг/кг в/в кожні 8 годин.
Особливості застосування: застосовується завдяки протианаеробній активності, має певну активність проти стрептококів та MRSA. Має доведену ефективність проти позалікарняних штамів MRSA (Ca-MRSA). Застосовується у випадку некротизуючого фасциїту, ефективний щодо стрептококу групи А (GAS). Зменшує вивільнення екзотоксину при синдромі токсичного шоку.
Метронідазол
Дозування: навантажуюча доза — інфузія 15 мг/кг в/в впродож 1 години (1 г на 70 кг); підтримуюча доза —інфузія 7,5 мг/кг в/в впродовж 1 години кожні 6–8 годин (500 мг на 70 кг), починаючи через 6 годин після навантажуючої дози, не більше 4 г за 24 години; у дітей призначається, як у дорослих.
Особливості застосування: антибактеріальний препарат (похідний імідазолу), активний щодо різних анаеробів та найпростіших, зазвичай застосовується з іншими антимікробними засобами, за винятком випадків використання для лікування псевдомембранозного коліту, де ефективна монотерапія.
Ванкоміцин
Дозування: 1 г чи 15 мг/кг в/в кожні 12 годин; у дітей —30–40 мг/кг надобув/в поділено на дози кожні 12 годин.
Особливості застосування: активний щодо грампозитивної інфекції та внутрішньолікарняних штамів MRSA. Застосовується частіше через збільшення частоти виділення останніх. Призначається пацієнтам з сепсисом, у яких встановлено постійні катетери чи інші внутрішні пристрої.
Іміпенем з циластатином
Дозування: 500 мг в/в кожні 6 годин; у дітей — 10–15 мг/кг в/в кожні 6 годин. При нирковій недостатності потрібна корекція дози. Уникати використання у дітей молодше 12 років.
Особливості застосування: карбапенем з активністю щодо більшості грампозитивних (у тому числі MRSA), грамнегативних мікроорганізмів та анаеробів; використовується для лікування інфекцій, спричинених кількома збудниками, коли інші препарати не мають досить широкого спектра дії чи протипоказані через токсичність. Може бути використаний для монотерапії сепсису.
Меронем
Дозування: 1 гв/в кожні 8 годин; у дітей — 40 мг/кг в/в кожні 8 годин.
Особливості застосування: карбапенем з дещо більшою активністю щодо грамнегативних організмів і дещо зниженою — щодо стафілококів та стрептококів порівняно з іміпенемом. Використовується для монотерапії сепсису.
Застосування вазопресорів
Вазопресори призначаються у пацієнтів зі стійкою гіпотензією (АТс <90 мм рт.ст. чи САТ <65 мм рт.ст. та ознаками гіпоперфузії), що не корегується за допомогою адекватної інфузійної терапії. У пацієнтів з критичною гіпотензією можливе раннє призначення вазопресорів. Вазопресори підвищують САТ, посилюючи вазоконстрикцію (a1адреноміметичний ефект) і покращуючи серцевий викид (b1-адреноміметичний ефект). Вазопресин має інший механізм діє на ендотелій судин, спричиняючи вазоконстрикцію.
Норадреналін
Дозування: 2–20 мкг на хвилину в/в; у дітей — 0,1–2 мкг/кг на хвилину в/в.
Особливості застосування: стимулює aадренорецептори, викликаючи сильну вазоконстрикцію. Також має певний b-адреноміметичний ефект, чим спричиняє мінімальну позитивну інотропну дію на серце з підвищенням серцевого викиду. Має мінімальний вплив на ЧСС. Вважаєтся препаратом вибору при рефрактерному до волемічної ресусцитації септичному шоку. По можливості перед застосуванням необхідно скоригувати волемічний стан. Позасудинне введення може спричинити гострий некроз тканин, тому необхідно вводити у велику вену та обережно — при стенозуючих судинних захворюваннях.
Дофамін
Дозування: 1–20 мкг/кг на хвилину в/в; у дітей застосовується, як у дорослих.
Особливості застосування: ендогенний катехоламін, що стимулює b-та a-адренергічні та дофамінергічні рецептори з дозозалежною дією, стимулює виділення норадреналіну. У низьких дозах (2–5 мкг/кг на хвилину) діє на дофамінергічні рецептори у нирках та судинах внутрішніх органів, спричиняючи вазодилатацію. У середніх дозах (5– 15 мкг/кг на хвилину) діє на b-адренергічні рецептори, підвищуючи ЧСС та скоротливість міокарда. У високих дозах (15–20 мкг/кг на хвилину) впливає на a-адренергічні рецептори, підвищуючи системний судинний опір та САТ. Може використовуватися як вазопресор першої лінії під час септичного шоку. Підвищує САТ, в основному — за рахунок bадренергічного ефекту і підвищення ударного об’єму. Порівняно з норадреналіном суттєво підвищує ЧСС.
До призначення дофаміну важливо корегувати гіповолемію кристалоїдами чи компонентами крові. При корекції гіповолемії використовується моніторинг ЦВТ чи тиску наповнення лівого шлуночка. У пацієнтів, що приймали інгібітори моноамінооксидази (МАО) за 2–3 тижні, початкова доза має бути не більше 1/10 звичайної початкової дози. У хворих, що застосовують циклопропан та галогенізовані вуглеводневі анестетики, на фоні призначення дофаміну можливий розвиток шлуночкових аритмій і артеріальної гіпертензії.
Адреналін
Дозування: 1 мкг на хвилину в/в, титруючи відповідно до гемодинамічної відповіді; зазвичай доза коливається в межах 1–10 мкг на хвилину; у дітей — 0,1–1 мкг/кг на хвилину в/в, титруючи відповідно до гемодинамічної відповіді.
Особливості застосування: використовується для лікування гіпотензії, рефрактерної до дофаміну та норадреналіну. Має як a- (підвищення периферичного судинного опору), так і bадреноміметичні ефекти (бронходилатація, позитивна хронотропна та інотропна дія), що реалізується у потужний вазоконстрикторний та інотропний ефект. САТ підвищується навіть при шоку, рефрактерному до максимальних доз дофаміну та норадреналіну. У даних пацієнтів треба розглядати можливість призначення стероїдів.
З обережністю застосовують у пацієнтів похилого віку, при гіпертрофії простати, серцевосудинній патології, цукровому діабеті, гіпертиреоїдизмі та цереброваскулярній недостатності; швидке в/в введення може стати причиною смерті через геморагічний інсульт чи аритмію.
Фенілефрин
Дозування: в/в інфузія 0,1–0,5 мкг/кг на хвилину; у дітей призначається, як у дорослих.
Особливості застосування: сильний стимулятор a-адренорецепторів з практично відсутньою b-адренергічною активністю, що стимулює вазоконстрикцію артеріол та підвищує периферичний судинний опір. Можлива рефлекторна депресія міокарда та зниження ЧСС, тому необхідно використовувати з обережністю. Раціонально використовувати разом з норадреналіном та дофаміном за необхідності посилення периферичної вазоконстрикції.
Вазопресин
Дозування: 0,01–0,1 Од на хвилину в/в, титруючи згідно з відповіддю; у дітей — не встановлено.
Особливості застосування: ендогенний гормон пептидної структури (антидіуретичний), що у фізіологічних концентраціях підвищує всмоктування води епітелієм дистальних канальців нефрона. Також стимулює скорочення гладеньком’язових клітин ниркових, портальних та внутрішньопечінкових, коронарних, мозкових, легеневих та інших вісцеральних та периферичних судин. Концентрація вазопресину знижується під час септичного шоку. У малих дозах екзогенний вазопресин забезпечує значну вазоконстрикцію, проте можлива рефлекторна депресія міокарда (подібно до фенілефрину).
З обережністю застосовують при серцевосудинній патології, судомних розладах, бронхіальній астмі, мігрені та на фоні прийому нітратів; надмірні дози можуть спричинити розвиток гіпонатріємії.
Кортикостероїдні препарати можуть підтримувати судинний тонус при шокових станах.
Гідрокортизон
Дозування: 100 мг в/в кожні 8 годин впродовж 24–48 годин; після стабілізації стану пацієнта переводять на пероральне введення гідрокортизону (50 мг кожні 8 годин впродовж наступних 48 годин; можливе поступове зниження дози до 30–50 мг на добу); у дітей молодше 12 років — 1–2 мг/кг в/в болюсно, з подальшим призначенням 25–150 мг на добу, поділені на введення кожні 6–8 годин; старше 12 років — 1–2 мг/кг в/в болюсно, з подальшим введенням по 150–250 мг на добу, поділені на введення кожні 6–8 годин.
Особливості застосування: ендогенний кортизол (гормон стресу), який може підвищити САТ і покращити результат лікування пацієнтів із септичним шоком у випадках гіпотензії, резистентної до адекватної ресусцитації кристалоїдами і вазопресорної підтримки.
Рекомбінантний людський активований протеїн С (АП-С) — ендогенний білок з антикоагулянтними та протизапальними властивостями. Його концентрація знижується у хворих із септичним шоком, що ймовірно посилює запальну реакцію та сприяє мікротромбоутворенню у судинах та призводить до поліорганної недостатності. Показано, що екзогенне введення АП-С знижує летальність у підгрупи дуже тяжких пацієнтів із септичним шоком. Через антикоагулянтний ефект використання АП-С підвищує ризик тяжкої кровотечі.
Дозування: дорослим 24 мкг/кг на годину в/в повільно впродовж 96 годин, бажано почати протягом 48 годин від початку септичного синдрому.
Особливості застосування: одночасне застосування з аникоагулянтами (варфарином, гепарином, тромболітиками, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa) підвищує ризик кровотечі. Кровотеча — найчастіший серйозний побічний ефект, тому препарат з обережністю призначають у випадках підвищеної кровоточивості, включаючи INR >3, лікування гепарином (>15 Од/кг на годину), впродовж 6 тижнів після шлунково-кишкової кровотечі, 3 дні після тромболітичної терапії, 7 днів по призначенню антитромботичних препаратів, 3 місяці після ішемічного інсульта, внутрішньочерепної судинної мальформації чи аневризми, відомого геморагічного діатезу, тяжких хронічних захворювань печінки. При виявленні клінічно значимої кровотечі інфузію припиняють.
Можливі ускладнення та прогноз
Пацієнти із сепсисом, тяжким сепсисом та септичним шоком потребують госпіталізації до стаціонару. Пацієнти з рефрактерним септичним шоком, органною дисфункцією потребують госпіталізації у відділення інтенсивної терапії для проведення моніторингу та цілеспрямовоної терапії.
Є підстави вважати, що прогресування процесу від синдрому системної відповіді до тяжкого сепсису може бути зупинено, якщо виконана рання ідентифікація, своєчасна рідинна ресусцитація, призначено антибіотики широкого спектра дії та проведено дренування інфекційного вогнища.
Можливі ускладнення: ГРДС, ниркова недостатність, ДВЗ-синдром, мезентеріальна ішемія, ішемія та дисфункція міокарда, інші ускладнення, пов’язані з тривалою гіпотензією та органною дисфункцією.
ГРДС є частим ускладненням сепсису та септичного шоку, виникає приблизно у 20–40% хворих на фоні шоку, частіше у випадках, коли інфекція має легеневу локалізацію. Характеризується поширеними запальними змінами у легенях як наслідок загальної ендотеліальної дисфункцї. Порушення ендотеліального бар’єру, міграція запальних клітин та медіаторів, інтерстиціальний та альвеолярний набряк призводять до фіброзування та рубцювання. Перерозтягнення, постійне відкриття та закриття альвеол під час ШВЛ асоціювалося з підвищенням частоти розвитку цього синдрому. Тому для мінімізації пошкодження (перерозтягненню та спаданню) альвеол рекомендується вентиляція малими об’ємами — 6 мл/кг на фоні високого позитивного тиску в кінці видиху (ПТКВ).
Летальність під час тяжкого сепсису та шоку становить близько 30–50% та залежить від тяжкості перебігу, віку хворих, супутньої патології та виду збудника. Встановлено, що застосування адекватних антибіотиків значно впливало на летальність. Важливо призначати препарати широкого спектра дії до виділення бактерій та визначення чутливості до антибіотиків.
Ускладненнями, які значно впливають на летальність, є ГРДС, ДВЗ та ниркова недостатність.
Нижче представлені головні положення рекомендацій Міжнародного керівництва з лікування сепсису та септичного шоку (Surviving Sepsis Campaign: Guidelines for management of severe sepsis and septic shock). Проти кожного положення у дужках вказана значущість рекомендації (1 — вищий рівень), що базується на існуючому рівні доказовості (А — вищий рівень, контрольовані рандомізовані дослідження). За відсутності на теперішній час даних із високим рівнем доказовості рекомендація 1 може базуватися на більш низькому рівні, що відображає, наприклад, думку світових експертів з даного питання.
Література
1.ACCP. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Crit. Care Med. – 1992. – Vol. 20 (6). – P. 864–874.
2.Brun-Buisson C., Doyon F., Carlet J. et al. Incidence, risk factors, and outcome of severe sepsis and septic shock in adults. A multicenter prospective study in intensive care units. French ICU Group for Severe Sepsis // JAMA. – 1995. – Vol. 274 (12). – P. 968–974.
3.Sands K.E., Bates D.W., Lanken P.N. et al. Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers // JAMA. – 1997. – Vol. 278 (3). – P. 234–240.
4.Kumar A., Roberts D., Wood K.E. et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock // Crit. Care Med. – 2006. – Vol. 34 (6). – P. 1589–1596.
5.Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344 (10). – P. 699–709.
6. Nguyen H.B., Rivers E.P., Abrahamian F.M. et al. Severe sepsis and septic shock: review of the literature and emergency department management guidelines // Ann. Emerg. Med. – 2006. – Vol. 48 (1). – P. 28–54.
7.Wheeler A.P., Bernard G.R. Treating patients with severe sepsis // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340 (3). – P. 207–214.
8.Trzeciak S., Rivers E.P. Clinical manifestations of disordered microcirculatory perfusion in severe sepsis // Crit. Care. – 2005. – Vol. 9 (Suppl. 4). – P. S20–26.
9. Martin G.S., Mannino D.M., Eaton S. et al. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000 // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 348 (16). – P. 1546–1554.
10. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J. et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care // Crit. Care Med. – 2001. – Vol. 29 (7). – P. 1303–1310.
11.Wang H.E., Shapiro N.I., Angus D.C. et al. National estimates of severe sepsis in United States emergency departments // Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35 (8). – P. 1928–1936.
12.Shapiro N., Howell M.D., Bates D.W.et al. The association of sepsis syndrome and organ dysfunction with mortality in emergency department patients with suspected infection // Ann. Emerg. Med. – 2006. – Vol. 48 (5). – P. 583–590.
13. Rangel-Frausto M.S., Pittet D., Costigan M. et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study // JAMA. – 1995. – Vol. 273 (2). – P. 117–123.
14. Shapiro N.I., Howell M.D., Talmor D. et al. Serum lactate as a predictor of mortality in emergency department patients with infection // Ann. Emerg. Med. – 2005. – Vol. 45 (5). – P. 524–528
15.Rivers E., Nguyen B., Havstad S. et al. Early goal-directed the-rapy in the treatment of severe sepsis and septic shock // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345 (19). – P. 1368–1377.
16.Gattinoni L., Brazzi L., Pelosi P. et al. A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. SvO2 Collaborative Group // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333 (16). – P. 1025–1032.
17.Rady M.Y., Rivers E.P., Nowak R.M. Resuscitation of the critically ill in the ED: responses of blood pressure, heart rate, shock index, central venous oxygen saturation, and lactate // Am. J. Emerg. Med. – 1996. – Vol. 14 (2). – P. 218–225.
18.Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 // Crit. Care Med. – 2008. – Vol. 36 (1). – P. 296–327.
19. Kortgen A., Niederprum P., Bauer M. Implementation of an evidence-based «standard operating procedure» and outcome in septic shock // Crit. Care Med. – 2006. – Vol. 34 (4). – P. 943–949.
20. Shapiro N.I., Howell M.D., Talmor D. et al. Implementation and outcomes of the Multiple Urgent Sepsis Therapies (MUST) protocol // Crit. Care Med. – 2006. – Vol. 34 (4). – P. 1025–1032.
Комментировать