Руководство AHA/ASA по профилактике инсультов: обновления 2008 г.

Обновленная инфор­мация в руководстве Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) и Американской ассоциации инсульта (American Stroke Association, ASA) по профилактике инсультов у паци­ентов, перенесших инсульт или транзиторные ишеми­ческие атаки (ТИА).

Инсульт — тяжелое и весьма распространенное за­болевание, которое является одной из наиболее частых причин смертности и инвалидности среди населения. Особенно актуальна эта проблема для индустриально неразвитых стран: эксперты ВОЗ предсказывают, что к 2015 г. вследствие инсультов будет потеряно более 50 млн человеколет здоровой жизни во всем мире, из них 90% придутся на страны со средним и низким уровнем дохода на душу населения. Наряду с этим ВОЗ подчер­кивает, что до 80% смертей от заболеваний сердца, ин­сульта и сахарного диабета можно предупредить. Поэ­тому первичная и вторичная профилактика инсультов справедливо считается одной из приоритетных задач современной медицины и имеет не только медицин­ское, но и важнейшее социальное значение.

Многие профилактические мероприятия можно осуществлять без крупных капиталовложений, а их эф­фективность многократно окупает затраты на разработ­ку и внедрение в практику соответствующих клиниче­ских и эпидемиологических стратегий. Поэтому в насто­ящее время профилактике инсультов уделяется очень большое внимание — превентивная медицина стреми­тельно развивается, а ее доказательная база ежегодно пополняется важнейшими сведениями о том, как повы­сить эффективность и безопасность профилактических вмешательств.

В связи с этим обращаем внимание наших читателей на то, что в журнале Stroke опубликована новая инфор­мация об обновлениях в руководстве Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) и Американской ассоциации инсульта (American Stroke Association, ASA) по профилактике инсультов у паци­ентов, перенесших инсульт или транзиторные ишеми­ческие атаки (ТИА) [1]. Предыдущее руководство было разработано совсем недавно — в 2006 г. [2], однако за последние несколько месяцев доказательная база по ряду принципиальных вопросов дополнилась данны­ми новейших исследований и потребовала досрочно­го пересмотра некоторых рекомендаций. Это позволит руководству оставаться актуальным до следующего пе­ресмотра документа в целом, а практическому врачу — чувствовать себя увереннее при назначении базисной терапии.

Основным поводом для обновления рекомендаций стали новые доказательные данные, касающиеся при­менения антитромбоцитарной терапии для профилак­тики инсультов у пациентов с некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА в анамнезе, а также статинов для вторичной профилактики инсультов.

Применение антитромбоцитарных препаратов для профилактики инсультов

В руководстве 2006 г. [2] определено особое место антитромбоцитарной терапии в профилактике некар диоэмболических инсультов. Ранее на основании убе­дительных доказательств был сделан вывод о том, что для пациентов с некардиоэмболическим инсультом бо­лее показаны антитромбоцитарные препараты, чем пе роральные антикоагулянты (класс рекомендаций I, уро­вень доказательности А). Для лиц, перенесших кардио эмболический инсульт, ситуация противоположная.

Это может объясняться тем, что при кардиоэмбо лическом и некардиоэмболическом инсультах тром­бы, обусловливающие ишемию мозговой ткани, име­ют различный состав и поразному воспринимают ан­титромбоцитарные и антикоагулянтные воздействия. Так, при кардиоэмболическом инсульте имеют место полостные («красные») тромбы, которые более вос­приимчивы к антикоагулянтной терапии. При некарди оэмболическом инсульте тромбы пристеночные («бе­лые»), в них преобладают тромбоциты, в связи с чем такие тромбы чувствительны и к антитромбоцитарной терапии.

Таким образом, потенциал применения антитромбо­цитарных препаратов в профилактике некардиоэмбо лических инсультов огромен, поэтому принципиально важно четко представлять себе имеющиеся доказатель­ные основания для тех или иных рекомендаций, касаю­щихся этого вопроса.

Аспирин и клопидогрель

Некоторые исследования по антитромбоцитарной терапии, завершившиеся в 20062007 гг., предоставили новые данные, сквозь призму которых взгляд на профи­лактику инсультов несколько изменился.

В частности, в масштабном исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) не обнаруже­но преимуществ комбинации клопидогреля и низких доз аспирина для предупреждения атеротромботиче ских событий по сравнению с монотерапией аспирином [3, 4]. В CHARISMA впервые на довольно большой попу­ляции пациентов с высоким риском атеротромботиче ских событий изучался профилактический эффект до­бавления клопидогреля к аспирину. Это было рандоми­зированное двойное слепое исследование, в котором участвовали более 15,6 тыс. пациентов с диагностиро­ванной сердечнососудистой патологией или множе­ственными факторами кардиоваскулярного риска. Око­ло 35% испытуемых (4320 человек) имели лишь факто­ры риска, и, по приблизительным оценкам, у них следо­вало ожидать развития явной сердечнососудистой па­тологии в течение ближайших 5 лет.

Пациенты были распределены на две группы и на протяжении в среднем 28 мес принимали либо клопи догрель (75 мг) с низкими дозами аспирина (75162 мг), либо плацебо с аспирином. По результатам исследова­ния CHARISMA не было выявлено достоверных преи­муществ добавления клопидогреля к аспирину, хотя в группе комбинированной терапии отмечалась тенден­ция к снижению риска развития основных сердечносо­судистых осложнений. Согласно полученным данным, назначение клопидогреля в дополнение к низким до­зам аспирина не привело к значимому снижению ри­ска ишемической болезни сердца, инсульта и смерти от сердечнососудистых заболеваний (6,8% в группе ком­бинированной терапии vs 7,3% в группе монотерапии аспирином, различия статистически недостоверны — p=0,22). В частности, хотя риск нефатального ишемиче­ского инсульта был несколько ниже в группе комбини­рованной терапии по сравнению с группой аспирина (1,7 vs 2,1%), однако различия оказались недостоверны­ми (р=0,07). Аналогичные данные получены в отноше­нии риска нефатального инсульта (1,9 vs 2,4%, p=0,03), госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, ТИА или необходимости проведения реваскуляриза ции (11,1 vs 12,3%, p=0,02). Не выявлено различий меж­ду двумя группами по показателям риска внутримозго вых кровоизлияний.

Примечательно, что комбинированная антитромбо цитарная терапия поразному проявляла себя в различ­ных подгруппах пациентов. Так, анализ результатов в двух основных подгруппах пациентов выявил, что у сим птомных больных (с клинически манифестным, ранее диагностированным атеротромбозом) клопидогрель в сочетании с аспирином снижал относительный риск по­вторного инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечнососудистых заболеваний на 12,5% (p=0,046) по сравнению с лицами, получавшими аспирин с плаце­бо. Эту группу также называли группой вторичной про­филактики, и она включила почти 80% от общего чис­ла участников исследования CHARISMA. Однако другая подгруппа пациентов — лица с множественными фак­торами риска, но без клинически значимого кардиова­скулярного заболевания (группа первичной профилак­тики) — не получила преимуществ от добавления кло пидогреля к аспирину. В этой подгруппе были зареги­стрированы более высокая смертность от сердечносо­судистых заболеваний, а также статистически недосто­верное повышение частоты геморрагических осложне­ний на фоне комбинированной терапии.

До проведения исследования CHARISMA счита­лось, что в популяции пациентов с высоким кардиова­скулярным риском целесообразна длительная первич­ная профилактика с помощью двойной антитромбоци тарной терапии. Такое мнение опиралось на результа­ты ряда крупных клинических исследований, в частно­сти CURE (2001), в котором участвовали более 12,5 тыс. больных с острым коронарным синдромом без подъе­ма сегмента ST. В этом исследовании было показано, что назначение в течение 312 мес комбинации клопидогре­ля с аспирином пациентам с острым коронарным син­дромом без подъема сегмента ST позволяет снизить ку­мулятивный риск развития сердечнососудистой смер­ти, инфаркта миокарда и инсульта на 20% по сравнению с монотерапией аспирином, причем различия в груп­пах по частоте исходов начали проявляться уже через 2 ч после начала лечения, что связали с использовани­ем однократной нагрузочной дозы клопидогреля в 300 мг. При этом количество геморрагических осложнений в группе комбинированной антитромбоцитарной тера­пии оказалось несколько большим, чем при монотера­пии апирином (3,7 vs 2,7%, p<0,05), хотя было опреде­лено, что риск кровотечений напрямую зависел от дозы аспирина и существенно возрастал при приеме >200 мг аспирина в сутки.

Однако в ходе исследования CHARISMA обнаружено отсутствие достоверных преимуществ стратегии комби­нирования клопидогреля с аспирином по сравнению с монотерапией аспирином даже в низких дозах, в пер­вую очередь — для первичной профилактики у лиц с факторами риска (без клинически манифестного атеро тромбоза). Такие результаты стали неожиданностью для всех и повлекли бурное обсуждение этой проблемы в мире медицины. До сих пор эксперты не в силах дать ис­черпывающее объяснение полученным данным, однако не могли не отразить сделанные выводы в соответству­ющих клинических руководствах.

Вместе с тем, сколь бы неожиданными ни были ре­зультаты исследования CHARISMA, они перекликают­ся с данными, полученными в другом крупном между­народном мультицентровом исследовании — MATCH (Management of Atherosclerosis with Clopidogrel in HighRisk Patients with Recent Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke, 2004) [5]. В этом исследовании сравни­вались стратегии монотерапии клопидогрелем (75 мг) и комбинированной терапии клопидогрелем (75 мг) и аспирином (75 мг). По результатам MATCH в группе па­циентов, получавших комбинированную антитромбо цитарную терапию, риск развития основных сосуди­стых событий (ишемический инсульт, инфаркт миокар­да, сосудистая смерть, повторная госпитализация) хотя и снизился на 6,4% по сравнению с группой монотера­пии клопидогрелем, однако при этом количество жиз­неугрожающих побочных эффектов увеличилось в 2 раза, что не дало основания рекомендовать примене­ние комбинации клопидогреля и аспирина в широкой клинической практике.

Руководство AHA/ASA 2006 г. [2] составлялось с уче­том результатов исследования MATCH, поэтому комби­нация клопидогреля и аспирина определена как непри­емлемая, за исключением ситуаций с наличием специ­альных показаний (например, установка коронарного стента или острый коронарный синдром). Данные, по­лученные в ходе исследования CHARISMA, опублико­ванные уже после выхода документа, подтвердили це­лесообразность этой рекомендации, и уже не только с позиций безопасности, но и в связи с отсутствием долж­ной эффективности такой комбинации.

В настоящее время специалисты определяют ком­бинированную антитромбоцитарную терапию клопидо грелем и аспирином в профилактике атеротромботиче ских событий (в том числе и инсультов) как таковую, ко­торая показана лишь при наличии некоторых специфи­ческих показаний (например, после чрескожных коро­нарных вмешательств с установкой коронарного стен­та), однако только аспирин, согласно существующим до­казательным данным, можно назначать в течение дли­тельного времени. Информация об использовании кло пидогреля в качестве монотерапии также не удалена из рекомендаций — он служит альтернативным препара­том в случае непереносимости аспирина или аспирино резистентности. Подробнее рекомендации изложены в таблице 1.

Аспирин и дипиридамол

В отношении возможностей комбинирования аспи­рина и дипиридамола новые данные гораздо более оптимистичны. Недавно выяснилось, что применение аспирина в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения подавляет агрегацию тромбоцитов бо­лее эффективно, чем монотерапия каждым из этих пре­паратов. В ранних небольших исследованиях по изу­чению обычного дипиридамола (немедленного высво­бождения) не обнаружено какихлибо преимуществ пре­парата, однако в исследованиях ESPS2 (European Stroke Prevention Study, 1996) и ESPR^ (European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial, 2006) пока­зана целесообразность добавления дипиридамола за­медленного высвобождения к аспирину. Это позволя­ет существенно снизить риск повторного инсульта без значимого увеличения риска геморрагических ослож­нений. Кроме того, комбинация аспирина с такой фор­мой дипиридамола позволяет уменьшить дозу аспири­на до 50 мг.

Особый интерес представляет недавнее исследова­ние ESPRU [6], результаты которого и обусловили необ­ходимость пересмотра существующих рекомендаций по профилактике инсультов. Это было открытое ран­домизированное исследование, включившее более 2,7 тыс. лиц, перенесших ТИА или малый ишемический инсульт не более чем полгода назад. В исследовании изучались эффективность и безопасность применения аспирина (30325 мг) в сочетании с дипиридамолом за­медленного высвобождения (200 мг) или с плацебо. Наблюдение за пациентами продолжалось в среднем 3,5 года.

По результатам ESPRU оказалось, что в группе ком­бинированной терапии частота первичной конечной точки (смерть от всех кардиоваскулярных причин, не­фатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда, серьезные геморрагические осложнения) значитель­но ниже, чем в группе монотерапии аспирином. Добав­ление дипиридамола замедленного высвобождения к стандартной антитромбоцитарной терапии аспирином обеспечи ло дополнительное снижение риска инсульта почти на 20%.

Эффективность такой комбинации при удовлетворительном профиле безопасности уже была показана 10 лет назад в исследовании ESPS 2, в котором умень­шение риска по вторных инсультов при использовании комбинированной антитромбоцитарной терапии до­стигло 23% по сравнению с монотерапией аспирином.

Следует подчеркнуть, что эти преимущества касают­ся только дипиридамола замедленного высвобождения и не были обнаружены при применении обычного ди­пиридамола. Особые свойства препарата с замедлен­ным высвобождением обеспечивают постепенное по­ступление дейст вующего вещества в кровь, что опре­деляет как достаточ ную продолжительность действия дипиридамола, так и низ кий риск развития побочных эффектов — синдрома обкрадывания, геморрагических осложнений.

Однако, несмотря на положительные результаты ESPRIT, влияние этого исследования на существующие рекоменда ции было несколько меньшим, чем следо­вало ожидать. Это обусловлено открытым дизайном ис­следования, использо ванием в диапазоне применя­емых доз аспирина такой низ кой, как 30 мг (ниже ре­комендуемой минимальной дозы 50 мг), и некоторы­ми другими факторами. Тем не менее результаты ESPRIT позволили усилить класс доказательств (со IIa до I) для рекомендации, касающейся применения комбинации аспирина и дипиридамола замедленного вы свобожде ния для профилактики инсультов (см. табл. 1). Се годня назначение такой комбинации предпочтительнее, чем монотерапия аспирином, хотя при этом следует учиты­вать стоимость терапии, наличие сопутствующей пато­логии и переносимость лечения (дипиридамол некото­рыми па циентами плохо переносится в связи с развити­ем постоянной головной боли).

Следует отметить, что в одном из последних номе­ров журнала Stroke опубликованы результаты крупно­го метаанализа P. Verro и соавт., который объединил до­казательные данные, касающиеся сравнения аспирина и комбинации аспирина с дипиридамолом замедленно­го высвобождения [7]. Авторы проанализировали всю доступную в базах MEDLINE и Кокрановского сотрудни­чества научную литературу с 1966 по 2006 гг. и включи­ли 6 рандомизированных контролируемых исследова­ний с общим количест вом пациентов более 7,6 тыс. (B. GuiraudChaumeil et al., 1982; AICLA, 1983; ACCSG, 1985; S. Caneschi et al., 1985; ESPS 2, 1996; ESPRIT, 2006). Резуль­таты этого метаанали за также подтверждают высокую эффективность и безопас ность комбинации аспири­на и дипиридамола замедленно го высвобождения для профилактики инсультов и других серьезных кардио­васкулярных событий у пациентов, пере несших малый инсульт или ТИА. Данные этого метаана лиза, разумеется, не были известны разработчикам рекомендаций при обновлении руководства, однако они нисколько не противоречат сделанным ими выводам, а лишь упрочи­вают их доказательность. Подробнее об этом мета ана­лизе читайте на стр. 19 этого номера журнала.

 Таблица 1. Обновленные рекомендации AHA/ASA по применению антитромбоцитарной терапии для профилактики инсультов


 


Наряду с этим, авторам руководства не были извест­ны и результаты исследования PRoFESS, представлен­ные на днях в рамках 17 й Европейской конференции по проблемам инсульта (г. Ницца, Франция, 13 16 мая). В этом масштабном исследовании сравнивались клопи догрель и ком бинация аспирина и дипиридамола за­медленного действия. Более подробную информацию о результатах PRoFESS можно найти на стр. 64 этого номе­ра журнала.

Таким образом, в 2008 г. руководство AHA/ASA уточ няет место различных антитромбоцитарных препара­тов в профилактике инсультов: в качестве инициальной терапии после перенесенных ТИА или некардиоэмбо лического ишемического инсульта рекомендуются мо­нотерапия ас пирином, монотерапия клопидогрелем и комбинация аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения [1]. Более подробно обновления этого раздела руководства представлены в таблице 1.

На сегодняшний день аспирин как наиболее доступ ный, эффективный, относительно безопасный препарат не утратил своего статуса эталонного антитромбоцитар ного средства. В качестве альтернатив аспирину следу­ет рассматривать клопидогрель и комбинацию аспи­рина с дипиридамолом замедленного высвобождения. Выбор конкретной схемы терапии должен осущест­вляться с учетом дополнительных факторов риска, сто­имости и переносимости терапии. Комбинация клопи догреля с аспирином не должна использоваться, если на то нет специальных показаний (проведенное коро­нарное стентирование, перенесенный острый коронар­ный синдром).

Итоги ряда клинических исследований, недавно за­кончившихся и продолжающихся ныне, в ближайшее время позволят убедиться в рациональности таких ре­комендаций либо станут новым поводом для их пере­смотра.

Статины во вторичной профилактике инсультов

Сегодня статины относятся к базисным средствам, позволяющим снизить кардиоваскулярный риск, в пер вую очередь при атеротромботической патологии. Эф­фективность и безопасность этих препаратов для пер­вичной и вторичной профилактики сердечно сосуди­стой патологии, в том числе и инсультов, неоднократно доказана в мас штабных клинических исследованиях и метаанализах. Однако до сегодняшнего дня ряд вопро­сов остается невыясненным.

Например, до недавнего времени было неизвест­но, показана ли гиполипидемическая терапия статина ми для про филактики инсультов вообще — вне зависи­мости от наличия клинически манифестного атероскле­роза других ло кализаций. Связь гиперхолестеринемии с риском цереброваскулярной патологии долго остава­лась спорной. Необходимость интенсивной статиноте рапии для профилактики инсультов не была столь оче­видной, как для профилактики осложнений ишемиче­ской болезни сердца (ИБС), в которой статины уверен­но заняли одну из ключевых позиций. Хотя, согласно ре­зультатам крупных проспективных исследований, сер­дечно сосудистая смертность при длительном лечении статинами снижалась примерно на треть, этот эффект достигался главным образом за счет уменьшения часто­ты инфаркта миокарда и других проявлений ИБС.

Гиперхолестеринемия и гиперлипидемия не счита­лись четко установленными факторами риска инсуль­та, в отличие от коронарной патологии. В отдельных ис­следованиях отмечены лишь слабые корреляции между уровнем холестерина и риском ишемического инсульта, хотя некоторые доказательные данные дали основания предполагать, что у лиц с ИБС статины могут снижать риск развития инсульта. Соответственно и в рекомен­дациях по про филактике инсультов до настоящего вре­мени прописыва лась необходимость назначения стати нов тем пациентам, перенесшим ТИА или инсульт, у ко­торых имелась также диагностированная патология ко­ронарных сосудов (это бы ло доказано, в частности, для симвастатина и праваста тина). Относительно лиц без ИБС четких рекомендаций не существовало.

В связи с этим внимание разработчиков рекоменда­ций привлекли результаты исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) [8]. Это первое мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследова­ние, показавшее преимущества интенсивного контроля уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в кро ви для снижения риска повторных инсуль­тов. Исследова ние включило более 4,3 тыс. пациентов, перенесших инсульт в предыдущие полгода или ТИА в предыдущие 30 дней и не страдающих ИБС. Средняя продолжитель ность наблюдения составила 4,9 года.

Данные исследования SPARCL продемонстрирова­ли, что применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут на фоне обычной терапии (антитромбоцитарные препара­ты, варфа рин, антигипертензивные средства) снижает риск разви тия инсульта у больных, перенесших ранее инсульт или ТИА. В группе пациентов, леченных атор вастатином, количест во случаев инсультов (фатальных и нефатальных) умень шилось на 16% (p=0,03), фаталь­ных инсультов — на 43% (p=0,03), ишемических инсуль­тов — на 23% (p<0,001). Кро ме того, прием аторвастати­на привел к снижению риска развития основных коро­нарных событий на 35% (p=0,003), всех коронарных со­бытий — на 42% (p<0,001), основных сердечно сосуди­стых событий — на 20% (p=0,02), необхо димости в ре васкуляризации — на 45% (p<0,001), всех сер дечно со­судистых событий — на 26% (p <0,001). При этом препа­рат хорошо переносился и имел удовлетворительный профиль безопасности.

Таблица 2. Обновленные рекомендации AHA/ASA

По применению гиполипидемической терапии для профилактики инсультов

Такие потрясающие результаты стали неожидан­ностью даже для авторов исследования, хотя влияние аторвастатина на большинство сердечно сосудистых событий подтверждает тот факт, что атеросклероз яв­ляется системны м заболеванием и что у/спешная борь­ба с атеросклерозом неминуемо отражается на сердеч­но сосудис том континууме в целом. Ученые сделал и вы­вод, что ведущее значение в .достижении подобных ре­зультатов на верняка имело снижение уровня холесте­рина ЛПНП (на 38% в еруппе аторвастатина). Получен­ные данные поз волили авторам руководства AHA/ASA по профилактике инсультов рекомендовать использо­вание статинов с целью профилактики повторного ии сулета у больных, перенесеих инсульт или ТИА, что и от­ражено в обновли нии 2008 е.[1].

Основываясь иа результатах исследования SPARCL, авторы руководства рекомендуют интенсивную гипо­липиде мическую терапию статинами пациентам с ате росклероти ееским ишемическим инсультом или ТИА и без диагнос тированной ИБС. Для лиц, страдающих ИБС и имеющих в анамнезе также инсульт или ТИА, рекомен­дации по кор рекции липидного обмена остаются преж­ними. Наиболее важные положения гиполипидемиче­ской терапии обнов ленного руководства AHA/ASA по профилактике инсуль тов представлены в таблице 2.

Разумеется, результаты SPARCL оставляют открыты­ми многие вопросы. Так, невыясненными остаются ме­ханизмы благоприятного влияния статинов на риск по­вторных мозговых инсультов и транзиторных ишемиче­ских атак; есть основания полагать, что существенную роль играют не толь ко непосредственно гиполипиде мические, но и плейотроп ные механизмы действия ста­тинов. Кроме того, в настоя щее время неизвестно, яв­ляется ли достигнутый в SPARCL эффект по снижению кардиоваскулярного риска специфич ным для аторва­статина или же отражает эффект класса. В связи с отсут­ствием других данных эксперты AHA и ASA приняли ре­шение пока считаиь его эффектом класса, ожи дая до­казательств в грядущих исследованиях. Одннко с уче том современных доказательных данных практикую щнй врач уже сегодня может увере нно назн ачать ста ти­ны для профилактики не только коронарных, но и цере броваску лярных осложнений.

Литература:

1. Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al. Update? to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Strolce apd Transient Ischemic Attack.. Strolce 2008; 39: 1647 1652. DO I: 1161/ STe0KEAHA.107.189063.
2. Sacco R.L., Ada ms R., Albers G. et al. America n Hea rt Association; American Stroke Association Council on Stroke; Council on Cardio vascular Radiology and Intervention; American Academy of Neurology. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: cosponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37: 577 617.
3. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: 1706 1717.
4. Pfeffer M.A., Jarcho J.A. The charisma of subgroups and the subgroups of CHARISMA. N Engl J Med 2006; 354: 1744 1746.
5. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M. et al.; MATCH investi gators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high risk patients (MATCH): randomised, double blind, placebo controlled trial. Lancet 2004; 364: 331 337.
6. Halkes P.H., van Gijn J., Kappelle L.J., Koudstaal PJ., Algra A.; ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006; 367 (9523): 1665 1673.
7. Verro P., Gorelick P.B., Nguyen D. Aspirin Plus Dipyridamole Versus Aspirin for Prevention of Vascular Events After Stroke or TIA. A Meta Analysis. Stroke 2008; 39: 1358.
8. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. III et al.; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549 559.
9. Московко С.П., Фонякин А.В. Комментарии к Руководству AHA/ASA по профилактике инсульта у па­циентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой // Практична ангіологія. 2006 № 4 (05), № 5 (06).