Роль витаминов группы В в лечении и профилактике диабетической полинейропатии

Диабетическая полинейропатия. Этиопатогенетические основы терапевтиче- ской эффективности препаратов тиамина. Клиническая эффективность бенфотиамина в терапии диабетической нейропатии.

Д.И. Ромейко

Минский городской эндокринологический диспансер

Диабетическая полинейропатия — самое частое и грозное осложнение сахарного диабета (СД). Рас- пространенность ее колеблется в достаточно ши- роких пределах (от 15 до 90%), причем у лиц с длительностью СД 15 лет и более это осложнение регистрируется  более  чем  в  60%  случаев.  При манифестации СД 2 типа от 2 до 6% пациентов уже имеют проявления нейропатии. Распростра- ненность автономной нейропатии, независимо от типа СД, составляет примерно 25–35% [5, 12, 13,17].

 Несмотря на совершенство современных методов диагностики, нейропатия часто остается нераспознанной на начальных стадиях развития, посколь- ку  в  течение  некоторого  периода  времени  она развивается субклинически и пациенты, как правило,  не  предъявляют  специфических  жалоб.  В результате в клинической практике недооценива- ются ранние стадии развития нейропатии, меди- каментозная  помощь  на  которых  максимально эффективна.  Симптоматическая  терапия  не  может  полностью  удовлетворить  клиницистов,  так как она не устраняет основные причины метаболических нарушений и сопровождается побочными эффектами.

Цель     классической     терапии      диабетической нейропатии  (ДН)  —  достижение  и  поддержание постоянной стойкой нормогликемии и применение препаратов  патогенетического  действия  [4,  12]. Именно такой подход, по данным многочисленных проспективных          исследований,          является              опти- мальным, и одно из ведущих мест в терапевтиче- ской  практике  занимают  препараты  витаминов группы В.

Этиопатогенетические основы терапевтиче- ской эффективности препаратов тиамина

В основе патогенеза нейропатии лежат две взаи- модополняющие  теории:  метаболическая  и мик- рососудистая,  согласно  которым  все  изменения индуцируются хронической гипергликемией.

Основные положения метаболической теории:

1.  Активация полиолового пути обмена глюкозы,  что  сопровождается  значительным  повышением синтеза сорбитола под действи- ем альдозоредуктазы и накоплением обра- зующейся из него фруктозы, не способных преодолеть клеточную мембрану. В результате происходит повреждение клеток за счет внутриклеточной гиперосмолярности и свя- занной с ней гипергидратации.

2.  Снижение образования оксида азота (оказы- вает выраженное релаксирующее действие на сосуды), являющегося следствием увеличения  в  мембранах  и  клетках  уровня  сво- бодных радикалов, активации протеинкиназы С и снижения образования НАДФ, участвующего в синтезе оксида азота.

На фоне этих процессов происходит:

•     снижение       концентрации       миоинозитола (энергетический  источник  нейронов),  в  ре- зультате чего развивается демиелинизация нервных волокон и снижается скорость проведения нервного импульса;

•     снижение Na-K-AТФ-азной активности (также приводит к демиелинизации нервных волокон и снижению передачи нервного импульса по волокну);

•     изменение    метаболизма    фосфоинозитида (энергетический источник          нейронов),    что также ведет к снижению скорости проведения нервного импульса;

•     неферментное  гликирование  белков,  нару- шение синтеза липидов в миелиновой оболочке и поступления витаминов при СД могут в комплексе приводить к демиелиниза- ции и снижению интраневрального кровотока;

•     нарушение    образования    факторов    роста (защищают нейроны от поражения и способ- ствуют их регенерации и увеличению плотности нервных волокон;  недостаток факто- ров роста ведет к аксонопатии) [1, 16].

 В основе микрососудистой теории лежит гипотеза гипоксии-ишемии нервной ткани, вследствие чего развивается микроангиопатия vasa nervorum и происходит ряд реологических изменений.

КПГ индуцируют развитие нейропатии путем:

•     индукции микроангиопатии аксональных со- судов (vasa nervorum);

•     гликирования  протеинов  миелиновой  обо- лочки;

•     гликирования внутриаксональных протеинов;

•     взаимодействия     с    КПГ-рецепторами     на нервных и глиальных клетках.

Поражение тонких и толстых нервных волокон при ДН способствует снижению всех видов периферической чувствительности, ослаблению периферических сухожильных рефлексов, что влечет за со- бой изменения  анатомо-функционального строения  стопы,  обусловливая  инициацию  процесса язвообразования  с  развитием  в  последующем гангрены и ампутацией [5].

Энергетическим источником для нервных волокон является результат метаболизма глюкозы в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК, цикл Кребса), проис- ходящего с высвобождением энергии. ЦТК имеет два                          дегидрогеназных         комплекса,    замедление функции которых может привести к остановке де- ятельности всего цикла. Эти комплексы представ- лены  одним  кофактором  (ионы  магния),  тремя ферментами и пятью коферментами, главные из которых — тиаминпирофосфат (В1) и α–липоевая кислота. Дефицит этих коферментов способствует развитию нейропатии. Витамин В1 (тиамин) при- нимает активное участие во многих этапах мета- болизма  нервной  ткани,  в  частности  в  пентозо- фосфатном пути окисления глюкозы (рис. 1).

Рис. 1. Тиамин в качестве кофермента в углеводном обмене (по Bernstein, 2005)

 При дефиците тиамина нарушается синтез оксида азота, что приводит к вазоспазму и нарушениям вегетативной нервной системы [7].

Таким образом, применение тиамина и антиокси- дантов для терапии ДН патогенетически оправда- но. Антиоксиданты снижают выраженность окси- дативного стресса,         улавливая     повреждающие нервные  клетки  свободные  радикалы,  а  тиамин увеличивает  активность  транскетолазы,  обеспечивая утилизацию промежуточных продуктов гликолиза в пентозофосфатном цикле.

Клиническая эффективность бенфотиамина в терапии диабетической нейропатии

Ограничением для применения водорастворимой формы тиамина внутрь в терапевтических дозах является   его   относительно   низкая   биодоступ- ность, поскольку водорастворимый тиамин плохо всасывается и частично разрушается тиаминазой кишечника, в котором он в основном абсорбирует- ся. Решением этой проблемы стало создание жи- рорастворимых форм тиамина, не имеющих недо- статков,   свойственных   водорастворимой   перо- ральной  форме  этого  витамина.  Такие  формы были синтезированы в Японии в 50–х годах ХХ в., и  вся  группа  жирорастворимых  тиаминов  была названа аллитиаминами. Среди них наибольшей биодоступностью  и  способностью  проникать  в клетку обладает бенфотиамин.

Липофильная форма тиамина выгодно отличается от гидрофильной по нескольким причинам. Липо- фильные формы (бенфотиамин) характеризуются более высокой биодоступностью, ускоренной ре- зорбцией и более быстрым периодом насыщения (рис. 2). Как показали K. Schreeb et al., уровень тиамина в плазме примерно в 5–6 раз выше при введении бенфотиамина, чем после использова- ния водорастворимой формы препарата [10, 11]. Абсолютная биодоступность по прошествии недели была в  3,6 раза выше. Среди липофильных производных  витамина  В1  бенфотиамин  имеет самую высокую биодоступность.

Рис. 2. Сравнительная характеристика концентраций бенфотиамина и тиаминмононитрата в плазме крови (K.H. Schreeb, 1997)

 Как показано в контролированных исследованиях [2], именно с концентрацией бенфотиамина в крови связана его клиническая эффективность. Биодоступность гидрофильного тиамина при приеме внутрь  ограничивается  его  разрушением  в  ЖКТ под   воздействием   тиаминазы   и   ограничением всасывания, не зависящего от дозы назначаемого препарата. После повышения концентрации тиа- мина в крови более 2 мкмоль/л активный натрий- зависимый  транспорт  его  сменяется  на  менее эффективную пассивную диффузию. Максималь- но возможная абсорбция из ЖКТ составляет 10%, а за сутки способно всосаться не более 15 мг. При высоких  концентрациях  в  крови  тиамин  активно выводится почками практически в неизмененном виде. Липофильный бенфотиамин в ЖКТ превращается в тиамин, частично фосфорилированный, и уже в таком виде всасывается в кровь и распределяется по организму. Кроме того, при абсорбции его в ЖКТ отсутствует эффект насыщения, и поступление в кровь определяется его концентрацией в просвете кишечника.

Среди имеющихся в настоящее время на бело- русском фармацевтическом рынке комбинированных препаратов, содержащих витамины группы В, только Мильгамма® драже (Вѐрваг Фарма ГмбХ, Германия) содержит жирорастворимый бенфоти- амин. Мильгамма® драже состоит из 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина.

В многочисленных исследованиях доказана кли- ническая  эффективность  бенфотиамина  при ДН [2, 9, 10]. В табл. 1 приведена сравнительная характеристика проведенных клинических исследований. 

Таблица 1. Сравнительная характеристика клинических исследований по эффективности бенфотиамина

Рис. 3. Положительная динамика симптомов диабетической нейропатии по шкале НДС в результате применения бенфотиамина в дозе 300 мг/сут (BEDIP study group, 2005; Р< 0,005–0,01)

 Таким образом, по результатам клинических исследований  убедительно  доказано  положитель- ное терапевтическое действие бенфотиамина при диабетической      дистальной       полинейропатии (ДПН),  улучшение  функции  соматических  двигательных и чувствительных нервов и вегетативных нервных волокон.

 Весьма интересны в клиническом плане научные сообщения   о   лечении   бенфотиамином   других осложнений СД. Имеются данные, подтверждаю- щие  клиническую  эффективность бенфотиамина при синдроме диабетической стопы (СДС), как известно,  часто  приводящем  к  ампутации  нижних конечностей.  В  85%  случаев  этим  ампутациям предшествуют трофические язвы стоп, а одной из причин  развития  язвенных  дефектов  является ДПН. В исследовании, проведенном на базе ЭНЦ РАМН [3], показано, что на фоне приема Миль- гаммы® (1 драже 3 раза в день в течение 6 нед.) отмечено достоверно большее количество пациентов с заживлением язвенных дефектов к концу исследования или выраженное уменьшение размеров трофических язв (рис. 4).

  Рис. 4. Эффективность Мильгаммы в лечении СДС [3]

В экспериментах, проведенных на крысах, американскими  учеными  показано,  что  бенфотиамин защищает сетчатку глаза при диабетической ретинопатии,  повышая  содержание  транскетолазы на 400% и снижая содержание КПГ, при этом вос- станавливались протеинкиназа С и фактор транскрипции NF–кappaB [8]. В недавнем экспериментальном    исследовании   установлена   защитная роль  бенфотиамина  в  развитии  диабетической нефропатии; на фоне приема этого препарата по- лучены  данные,  свидетельствующие  об  отдалении  периода  начала гиперфильтрации  и  потериальбумина с мочой на 76% [14, 15].

 Кроме того, имеются исследования, посвященные изучению превентивного действия бенфотиамина при автономной нейропатии. В исследовании Z. Koltai [6] при аллоксан–индуцированном диабете у собак показано, что назначение 50 мг бенфотиа- мина в сутки в течение 3 мес не приводит к развитию  автономной  нейропатии  сердца  в  основной группе по сравнению с контрольной (рис. 5).

 Рис. 5. Автономные параметры при экспериментальном диабете с лечением и без лечения бенфотиамином (по Z. Koltai)

Итак, полученные к настоящему времени научные данные по использованию бенфотиамина в терапии  осложнений  сахарного  диабета  свидетельствуют  о  его  ведущей  патогенетической  роли  в лечении диабетической нейропатии и возможном успешном  применении  при  других  осложнениях диабета, приводящих к стойкой потере трудоспособности и инвалидности.  В США бенфотиамин проходит  стадии  экспериментальных исследований и клинических испытаний, причем подчеркивается его «абсолютный потенциал» в лечении и предупреждении развития таких грозных послед- ствий СД, как слепота, почечная недостаточность, поражения  эндотелия  сосудов,  ведущие  к  инфарктам и инсультам. В связи с этим многие специалисты предсказывают бенфотиамину большое будущее  в  профилактике  отдаленных  послед- ствий сахарного диабета.

Литература

1.  Балаболкин М.И. // Сахарный диабет. — М.,1994. — Гл. 5. — С. 224—236.

2.  Маркина О.А. // Клин. фармакология и тера- пия. —2003.— № 2.— С. 6–9.

3.  Удовиченко О.В., Курцева Т.Г. // Сахарный диабет.— 1999.— № 2 (3). — С. 4–16.

4.  Boulton A.J.M. // Gac. Med. Mex. — 1994. —Vol. 130, N 1. — P. 18–25.

5.  Dyck P.J., Dyck P.J.B. // Diabetic Neuropathy /eds.:   P.J.   Dyck,   P.K.  Thomas;  2nd   ed.—Philadelphia: W.B. Saunders, 1999. — P. 255–278.

6.  Greis F.A. // Полинейропатии в диалогах. —2003.— № 1. — С. 5–6.