Роль магнитно-резонансной томографии в диагностике воспалительных заболеваний миокарда

Магнитно-резонансная томография. Литературные данные, посвященные оценке воспаления миокарда с помощью МРТ у пациентов с миокардитами.

А.А.Сафиуллина, О.Ю.Нарусов, М.А.Шария, Г.А.Ширяев, Е.Н.Алаева, А.Ю.Щедрина, А.А.Скворцов, С.Н.Терещенко

ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития РФ

Аннотация

Магнитно-резонансная томография (МРТ) может быть важным диагностическим методом неинвазивной оценки миокардиального повреждения. В отличие от других методов МРТ определяет не только функциональные и морфологические параметры, но и тканевые изменения, признаки воспаления в миокарде. Недавно принятый Консенсус по диагностике миокардиального воспаления с помощью комплексного МРТ-протокола включает оценку миокардиального отека, раннего и отсроченного накопления гадолиния. В статье представлены литературные данные, посвященные оценке воспаления миокарда с помощью МРТ у пациентов с миокардитами.

Ключевые слова: миокардиты, воспалительная кардиомиопатия, магнитно-резонансная томография.

The role of magnetic resonance imaging in diagnosis of inflammatory myocardial diseases А.А.Safiullina, О.U.Narusov, М.А.Shariya, G.A.Shiryaev, E.N.Alaeva, A.U.Schedrina, A.A.Skvortsov, S.N.Tereschenko

Annotation

Cardiovascular magnetic resonance imaging (CMR) may be a valuable tool to noninvasively identify and assess the extent of myocardial involvement. Different from other diagnostic modalities, targets for CMR not only include functional and morphological abnormalities but also tissue pathology as diagnostic features of myocardial inflammation. Recently, the International Consensus Group on Cardiovascular Magnetic Resonance in Myocarditis developed recommendations for diagnosis of myocardial inflammation. The consensus statement proposed a comprehensive CMR protocol, which included assessment of myocardial edema, relative enhancement and late gadolinium enhancement .This article presents the review that outlined studies on myocardial inflammation by СМR in the patients with myocarditis.

Key words: myocarditis, inflammatory cardiomyopathy, cardiovascular magnetic resonance.

Сведения об авторах

Сафиуллина Альфия Ахатовна – аспирант отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ. E-mail:aasafiullina@mail.ru

Нарусов Олег Юрьевич – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ. Тел.: +7(495)414-66-35

Шария Мераб Арчилович – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. томографии ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ. Тел.: +7(495)414-64-82

Ширяев Григорий Андреевич – аспирант отд. томографии ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ. Тел.: +7(495)414-63-97

Алаева Екатерина Николаевна – аспирант отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ

РКНПК Минздравсоцразвития РФ. Тел.: +7(495)414-61-46

Щедрина Анна Юрьевна – аспирант отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ. Тел.: +7(495)414-61-46

Скворцов Андрей Александрович – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ. Тел.: +7(495)414-60-41

Терещенко Сергей Николаевич – д-р мед. наук, проф., рук. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ. Тел.: +7(495)414-61-17

 Кардиомиопатии (КМП) все еще остаются одними из наименее изученных заболеваний сердца. Необходимо дальнейшее изучение их этиологии и патогенеза, многообразия и неспецифичности их клинических проявлений для устранения значительных диагностических и лечебных затруднений. В последнее десятилетие формируется принципиально новая концепция по вопросам определения понятия КМП и их места в структуре заболеваний сердца. Отражением современной эволюции знаний являются постоянный пересмотр, обновление и уточнение данного понятия и его классификации.

В настоящее время для обозначения КМП, вызванных вирусными и/или бактериальными агентами, используют термин «воспалительная КМП» (ВКМП) [1, 2], хотя до сих пор встречается определение «воспалительная дилатационная КМП» [2, 3]. ВКМП впервые была выделена в новой классификации КМП, принятой ВОЗ в 1995 г. [4]. Было дано следующее определение ВКМП: воспалительное заболевание миокарда (миокардит), вызывающее сердечную дисфункцию и относящееся к специфическим КМП. В классификации выделили идиопатическую, аутоиммунную и инфекционную формы ВКМП. В свою очередь миокардит был обозначен как воспалительное заболевание миокарда, которое диагностируется с помощью гистологических, иммунологических и иммуногистохимических критериев. Уточнение диагностических критериев ВКМП было проведено на конференциях ВОЗ, которые состоялись в г. Марбурге в апреле и октябре 1997 г. [5]. Согласно принятым рекомендациям гистологическим критерием ВКМП является наличие в биоптатах не только диффузной или локальной лейкоцитарной (либо лимфоцитарной) инфильтрации, но и гипертрофии кардиомиоцитов (КМЦ), а также различных типов фиброза. В последней классификации Американской ассоциации сердца (American Heart Association, 2006) используются оба термина – «миокардит» и «ВКМП», которые отнесены к разряду приобретенных КМП [6]. Мы полагаем, что термин «ВКМП» позволяет объединить различные по этиологии и патогенезу воспалительные заболевания сердечной мышцы с нарушением ее функции. Фактически к ВКМП можно отнести хронический персистирующий и в определенной степени хронический активный миокардит. Этот термин указывает на тяжесть поражения сердца, способствует более точному пониманию патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития КМП, дает подходы к этиотропному лечению. В 1997 г. термины «ВКМП», «хронический миокардит» и «дилатационная КМП (ДКМП)воспалительного генеза» определены как взаимозаменяемые [5]. Диагноз ВКМП должен быть поставлен на основе совокупности данных всех методов, начиная от сбора анамнеза, клинического обследования пациента и заканчивая результатами неинвазивных и инвазивных методов исследования. Разнообразная клиническая картина и нечеткость симптомов у многих пациентов, незнание или недооценка стадии заболевания, сложность выявления возбудителя – это факторы, которые определяют ошибки в диагностике. Диагностические ошибки не позволяют своевременно применить этиопатогенетическое лечение, а следовательно, влиять на развитие заболевания и прогноз.

«Золотым стандартом» для диагностики активности воспалительного процесса в миокарде с использованием морфологических, иммуногистохимических и молекулярных технологий для идентификации вирусного генома являются данные эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) [7]. Следует отметить, что ЭМБ не является абсолютно точным диагностическим методом. Чувствительность ее варьирует от 50 до 63% [8], а ценность результатов зависит от времени проведения исследования. Исследование наиболее информативно при проведении его через несколько дней или недель после разрешения симптомов вирусной инфекции, когда в миокарде можно визуализировать множественные очаги лимфоцитарной инфильтрации [9]. Большое значение также имеет количество взятых образцов. Чем их больше, тем выше вероятность обнаружения воспалительных инфильтратов [10, 11]. Необходимо отметить, что причиной диагностических ошибок также может быть различие в интерпретации разными врачами гистологических препаратов согласно Далласским критериям [12–17].

При проведении ЭМБ в 6% случаев могут быть осложнения, из них 0,7% составляют такие серьезные, как перфорация и тампонада сердца [18, 19]. С учетом этого возникала необходимость в применении неинвазивных методов диагностики ВКМП. В настоящее время наиболее информативным и безопасным методом выявления признаков воспаления и повреждения в миокарде считается магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением. Ее применение как части комплексного диагностического подхода желательно у больных с подозрением на наличие миокардита. Особенно этот метод важен для пациентов, которым по каким-либо причинам противопоказано проведение ЭМБ или если ее проведение связано с очень высоким риском осложнений (у больных с рецидивирующим течением заболевания и с впервые возникшей декомпенсацией сердечной деятельности) [20]. МРТ сердца позволяет визуализировать анатомию сердца и отходящих от него сосудов, изучать структуру миокарда, клапанов сердца, функциональные особенности камер сердца в разные фазы его работы. Кроме этого, уникальной возможностью метода является определение состояния тканей сердца. Ведь для воспалительного повреждения ткани миокарда характерны: внутриклеточный и интерстициальный отек, повышение проницаемости капилляров, гиперемия, а в более тяжелых случаях – некроз клеток с последующим формированием фиброза [21]. МРТ позволяет точно характеризовать состояние тканей сердца с помощью измерения времени расслабления Т1 и Т2 и спиновой плотности. На T2-взвешенных изображениях отек тканей миокарда определяется как область высокой интенсивности МР-сигнала [22]. Чем выше содержание воды в миокарде, тем больше интенсивность сигнала на томограммах. Отек миокарда диагностируется, если соотношение интенсивности сигнала от миокарда к интенсивности сигнала от скелетных мышц ≥2,0 [22–24]. Применение контрастного препарата (КП) на основе гадолиния позволяет обнаружить увеличение объема крови в миокарде в месте его воспаления [25]. Механизм контрастирования миокарда базируется на двух принципах. Во-первых, хелаты гадолиния являются внеклеточными контрастными агентами, которые по структуре инертны и не могут проникать через мембрану КМЦ. Вовторых, в неповрежденном миокарде КМЦ плотно прилегают друг к другу таким образом, что основной объем (≈85%) составляет внутриклеточное пространство [26, 27]. Однако если воспалительный процесс или повреждение миокарда приводят к нарушению целостности клеточной мембраны, то объем распределения КП увеличивается. После введения КП быстро распространяется в интерстициальном пространстве. Эта фаза длится в течение первых минут после инъекции болюса препарата. Как до, так и после внутривенного введения КП оценивается интенсивность сигнала миокарда на Т1-взвешенных изображениях. Соотношение интенсивности сигнала от миокарда к интенсивности сигнала от скелетных мышц ≥4,0 отражает наличие гиперемии и отека, обусловленных наличием острого миокардита (ОМ) [20]. Отсроченное накопление гадолиния свидетельствует о необратимых повреждениях миокарда (некроз и фиброз). При фиброзе отмечается замещение КМЦ коллагеновым матриксом, это вызывает увеличение интерстициального пространства, что и ведет к повышенному накоплению КП [28]. Через 10 мин после введения КП на T1-взвешенных изображениях области с высокоинтенсивным изображением отражают фиброз и некроз в миокарде [29].

Впервые описание Т2-взвешенных изображений было сделано в 1991 г. у 11 детей с ОМ [30]. По сравнению с результатами ЭМБ были отмечены 100% специфичность и чувствительность метода. Впервые было показано, что увеличение отношения интенсивности сигнала от миокарда к интенсивности сигнала от скелетных мышц на Т2-взвешенных изображениях идентифицирует пациентов с ОМ [30]. Вслед за этим были обследованы 75 детей с острой сердечной недостаточностью. По данным ЭМБ 51 из них страдал ОМ, у 24 была выявлена ДКМП. Вновь были отмечены 100% чувствительность и 90% специфичность определения наличия ОМ. При повторном обследовании спустя 2 года этой же группы детей с проведением через каждые 6 мес повторной ЭМБ и МРТ показатели специфичности и чувствительности оставались такими же высокими [31].

Первое контролируемое клиническое МРТ-исследование сердца у взрослых пациентов с ОМ было проведено в 1998 г. Обследовали 44 пациентов с симптомами ОМ, 19 из которых соответствовали критериям включения в протокол (изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса, положительный тест на тропонин, серологические признаки острой вирусной инфекции, исключение наличия ишемической болезни сердца). У 25 больных диагноз ОМ не подтвердился. Семи из 19 больных проводили ЭМБ, и только у 4 обнаружили морфологические критерии ОМ в биоптате. Установлено, что существенной разницы в интенсивности Т2-взвешенных сигналов между группой больных с ОМ и контрольной группой из 18 здоровых добровольцев на 2, 7, 14, 28 и 84-й дни исследования не отмечалось. При оценке Т1-взвешенных изображений до и после введения 0,1 ммоль/кг гадолиния на 2-й день характер накопления был очаговым, на 7-й – отмечалось диффузное накопление КП в миокарде, которое сохранялось от 2 до 4 нед. Изображение возвращалось к нормальному через 90 дней.

В группе контроля Т-1 изображения были идентичными как до, так и после введения КП. Исследователи пришли к выводу, что на ранних стадиях ОМ носит локальный характер, по мере прогрессирования воспалительный процесс распространяется диффузно. Результаты еще одного исследования показали, что локальное раннее накопление КП отмечается в течение первых 7 дней после появления клинической симптоматики миокардита, а в дальнейшем оно имеет диффузный характер. У больных был также обнаружен отек не только миокарда, но и периферических скелетных мышц как в первые 7 дней болезни, так и после, что, по мнению авторов, возможно, свидетельствовало о наличии либо системного воспаления или вовлечения скелетных мышц в этот процесс [32]. С учетом того, что наличие миокардиального отека определяется отношением интенсивности сигнала от миокарда к интенсивности сигнала от скелетных мышц, то при наличии отека последних любой этиологии могут быть получены псевдонормальные результаты.

На основании того, что фокальное усиление сигнала в раннюю фазу систолы сопровождалось регионарным нарушением локальной сократимости у большинства пациентов с установленным или предполагаемым диагнозом миокардита, был сделан вывод о том, что фокальное усиление сигнала от миокарда в сочетании с регионарными нарушениями локальной сократимости (гипокинезия, акинезия, дискинезия) может быть веским основанием для диагноза миокардита [33].

Выявление у 70% больных с гистологически доказанным хроническим миокардитом областей с отсроченным контрастированием миокарда указывает на то, что обнаружение позднего накопления КП может быть показанием для выполнения ЭМБ у больных с подозрением на ОМ [34].

В исследовании H.Mahrholdt и cоавт. была установлена взаимосвязь между типом вируса, локализацией повреждения в миокарде левого желудочка (ЛЖ) и клиническим течением заболевания. У большинства пациентов с наличием отсроченного накопления КП в субэпикардиальном слое боковой стенки ЛЖ был обнаружен парвовирус В19, тогда как при повреждении в средней части межжелудочковой перегородки чаще был выявлен вирус герпеса 6-го типа. При инфицировании парвовирусом В19 ОМ протекал аналогично течению инфаркта миокарда с острой болью в груди, а при наличии вируса герпеса 6-го типа возникала острая сердечная недостаточность с переходом в хроническую [35]. В другой работе при обследовании 32 больных с клинической картиной ОМ впервые применяли прицельную ЭМБ из очагов с отсроченным накоплением гадолиния. Было обнаружено, что у 88% больных воспалительные изменения миокарда располагались в боковой стенке ЛЖ. При успешном проведении прицельной ЭМБ, был выявлен активный миокардит у 19 больных из 21, тогда как у 11 больных, которым не удалось ее провести, наличие миокардита было доказано только у 1 [36]. Выполнение биопсии в этих специально выбранных участках миокарда повысило прогностическую ценность положительного и отрицательного результатов до 71 и 100% соответственно. Таким образом, можно утверждать, что визуализация воспалительной инфильтрации с помощью МРТ с контрастированием позволяет провести прицельную ЭМБ и тем самым повышает чувствительность и специфичность метода для установления гистологического диагноза. Полученные данные в этом исследовании еще раз подтверждают мнение о том, что стандартная методика выполнения ЭМБ может быть источником диагностических ошибок.

H.Abdel-Aty и соавт. [23] было выявлено на МР-изображениях накопление гадолиниевого контраста в раннюю фазу систолы у пациентов с ОМ. Однако отмечалась более низкая чувствительность (80%) данного параметра, нежели в другом исследовании [32]. Сами исследователи считают, две основные причины могут объяснить этот факт. Во-первых, на ранних стадиях ОМ воспаление имеет локальный характер, в соответствии с этим раннего накопления гадолиния может не быть. Во-вторых, воспалительный процесс может распространиться в скелетную мускулатуру, что дает псевдонормальные показатели. Следует отметить, что в отношении позднего накопления КП O.Rieker и соавт. [37] обнаружили низкую чувствительность параметра –44% и полученный результат. В то же время в другом сообщении была выявлена в 2 раза выше чувствительность данного параметра у больных миокардитом [36]. Объяснить полученные различия можно тем, что в этой работе основная часть пациентов имела хронический миокардит, тогда как в исследовании O.Rieker и соавт. [37], а также в их собственной работе, изучали больных в острой фазе заболевания. Необходимо отметить, что H.Abdel-Aty и соавт. впервые оценили комбинированное применение всех трех параметров и выявили, что лучшая диагностическая эффективность была получена, когда любые два из трех были положительными и в целом дают чувствительность 76%, специфичность 95,5% и диагностическую точность 85% [23]. Комбинированный подход важен и полезен ввиду того, что тяжесть воспалительного процесса у больных миокардитом значительно варьирует [38], следовательно, визуализация только одного параметра будет иметь недостаточную чувствительность.

Одно из исследований показало [39], что накопление КП в раннюю фазу на 4-й неделе течения заболевания у больных ОМ коррелирует с низкой фракцией выброса ЛЖ и тяжестью клинической симптоматики. А через 30 мес раннее накопление КП у большинства больных уже не выявляется, и сократительная функция миокарда ЛЖ у них возвращается к норме. Таким образом, результаты МРТ коррелируют с тяжестью заболевания не только при оценке клинических симптомов, но и функциональных параметров.

Было показано, что с помощью МРТ с отсроченным контрастированием можно дифференцировать ишемическую КМП от неишемической. Обследовали 90 больных с сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией ЛЖ. Все больные с ишемической КМП имели либо субэндокардиальное, либо трансмуральное накопление гадолиния. В группе больных с ДКМП было отмечено три варианта контрастирования: отсутствие зон накопления КП (59%); субэндокардиальное или трансмуральное накопление КП, неотличимое от контрастирования при ишемическом поражении миокарда (13%); фрагментарное накопление КП в средней части миокардиальной стенки, полностью отличное от контрастирования при ишемическом поражении миокарда (28%). С учетом этих результатов МРТ с отсроченным контрастированием применяется у больных с сердечной недостаточностью для исключения наличия ишемической болезни сердца как причины систолической дисфункции ЛЖ [40].

В ретроспективно проведенном исследовании, которое включало данные 83 больных с подозрением на хронический миокардит, сравнили диагностическую точность МРТ с результатами ЭМБ. Чувствительность, специфичность и диагностическая точность МРТ-параметров, по сравнению с иммунногистологическими критериями воспаления, были следующими: 62, 86 и 72% – для раннего накопления гадолиния; 67, 69 и 68% – для миокардиального отека и 27, 80 и 49% – для отсроченного контрастирования [41]. Ранее отмечалось, что наилучшая диагностическая эффективность была достигнута, когда два любых из трех параметров были положительными у пациента (62% чувствительность, 89% специфичность и 74% диагностическая точность)[23].

Имеются данные о том, что МРТ можно применять не только для диагностики, но и для определения прогноза у больных с ДКМП. Была опубликована работа, в которой оценивали возможности использования методики отсроченного контрастирования для выявления субстрата внезапной сердечной смерти у больных с ДКМП. Наличие отсроченного накопления КП в средней части миокардиальной стенки у больных с ДКМП повышало риск внезапной сердечной смерти или развития желудочковой тахикардии [42]. По мнению авторов, результаты МРТ с отсроченным контрастированием могут применяться в стратификации риска больных с ДКМП, которым необходима имплантация кардиовертера-дефибриллятора.

В 2009 г. был принят Консенсус по диагностике миокардиального воспаления с помощью МРТ и предложен комплексный МРТ-протокол, который включает оценку миокардиального отека, раннего и отсроченного накопления гадолиния [20]. Данные диагностические критерии были названы «Lake Louise Criteria». При комбинированном применении всех трех тканевых маркеров и при наличии как минимум двух положительных критериев, определенных с помощью МРТ, диагностическая точность, чувствительность и специфичность составляют 78, 67 и 91% соответственно.

В том случае, когда выполняется МРТ с отсроченным накоплением, диагностическая точность, чувствительность и специфичность составляют 68, 59 и 86% соответственно. Следует учитывать, что данные результаты получены при клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов.

В ходе недавно проведенных исследований, которые были выполнены согласно предложенному комплексному протоколу МРТ 9 из 12 больных с ДКМП с иммуногистологически подтвержденным воспалением, чувствительность, специфичность и диагностическая точность МРТ составили 75, 72,7 и 73,9% соответственно.

При сравнении с «Lake Louise Criteria» отек миокарда был определен в качестве перспективного параметра для оценки воспалительных изменений в миокарде у больных с ДКМП (чувствительность, специфичность, диагностическая точность составили 91,7, 81,8 и 87% соответственно) [43]. В более обширной работе, проведенной у больных ОМ (общее число больных 131, из них у 82 было подтверждено наличие миокардита с помощью ЭМБ), были отмечены низкая чувствительность (39,3%), но высокая специфичность (91,3%) для всех трех параметров МРТ. Был сделан вывод, что, несмотря на высокую специфичность МРТ при диагностике миокардитов, для верификации диагноза необходимо их сочетание с данными ЭМБ.

Мы в своем исследовании, которое включает 40 больных с ВКМП, предварительно оценивая результаты, полученные при МРТ с контрастированием по сравнению с данными ЭМБ, получили противоречивые данные. Например, у больного с клинической картиной миокардита, гистологически и иммуноморфологически активным воспалением отсутствовали все три тканевых маркера по данным МРТ с гадолинием. Таким образом, несмотря на активный миокардит при ЭМБ, изменения на МР-изображениях отсутствовали. Как мы полагаем, такое расхождение результатов может быть из-за наличия «серой зоны», когда отек миокарда уже в стадии регресса, а фиброзные изменения еще не настолько выражены, чтобы их можно было визуализировать.

Подводя итог изложенному, хотелось бы отметить, что, несмотря на относительно достаточное количество зарубежных исследований, направленных на изучение диагностических возможностей МРТ с контрастированием у больных с воспалительными изменениями миокарда, подавляющее большинство из них имеет недостатки – небольшие размеры выборки, различные критерии включения пациентов в исследование, проведение МРТ в разные фазы заболевания с применением различных методик, ограниченное использование ЭМБ для верификации воспалительных изменений. В настоящее время имеющиеся данные не позволяют четко определить диагностическую точность МРТ в различных клинических, гистологических и иммунногистологических подгруппах пациентов с воспалительными заболеваниями миокарда, поэтому необходимы дальнейшие крупные исследования с использованием унифицированного протокола МРТ у данной категории больных.

 Литература

1. Angelow A, Weitmann K, Schmidt M et al. The German Transregional Collaborative Research Centre «Inflammatory Cardiomyopathy – Molecular Pathogenesis and Therapy». Cardiology 2009; 113: 222–30.

2. Maisch B, Richter A, Koelsch K et al. Management of Patients with Suspected (Peri-) Myocarditis and Inflammatory Dilated Cardiomyopathy. Herz 2006; 31: 881–90.

3. Maisch B, Richter A, Sandmoller A et al. BMBF-Heart Failure Network: Inflammatory dilated cardiomyopathy (DCMI). Herz 2005; 30: 535–44.

4. Richardson P, McKenna W, Bristow M et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation 1996;93 (5): 841–2.

5. World Heart Federation Classification and Consensus Conference on the Histoand Immunohistopathology of Myocarditis (Marburg, 1997) and on Viral Cardiomyopathy (Marburg, 1997).

6. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies. Circulation 2006; 113: 1807–16.

7. Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM et al. The Role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease: A scientific statement from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. JACC 2007; 50 (19): 1914–31.

8. Hrobon P, Kuntz M, Hare JM. Should endomyocardial biopsy be performed for detection of myocarditis? A decision analytic approach. J Heart Lung Transplant 1998; 17: 479–86.

9. Magnani JW, Dec GW. Myocarditis: current trends in diagnosis and treatment. Circulation 2006; 113: 876–90.

10. Hauck AJ, Kearney DL, Edwards WD. Evaluation of postmortem endomyocardial biopsy specimens from 38 patients with lymphocytic myocarditis: implications for role of sampling error. Mayo Clin Proc 1989; 64: 1235–45.

11. Chow LH, Radio SJ, Sears TD, McManus BM. Insensitivity of right ventricular endomyocardial biopsy in the diagnosis of myocarditis. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 915–20.

12. Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD et al. Myocarditis. A histopathologic definition and classification. Am J Cardiovasc Pathol 1987; 1: 3–14.

13. Aretz HT. Myocarditis: The Dallas Criteria. Human Pathology 1987; 18 (6): 619–24.

14. Hahn EA, Hartz VL, Moon TE et al. The Myocarditis Treatment Trial: design, methods and patients enrollment. Eur Heart J 1995; 16: 162–7.

15. Parrillo J.E. Inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): which patients should be treated with anti-inflammatory therapy? Circulation 2001; 104: 4–6.

16. Shanes JG, Ghali J, Billingham ME et al. Interobserver variability in the pathologic interpretation of endomyocardial biopsy results. Circulation 1987; 75: 401–5.

17. Mason JW, O’Connell JB, Herskowitz A et al. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The

Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995; 333 (5): 269–75.

18. Deckers JW, Hare JM, Baughman KM. Complications of transvenous right ventricular endomyocardial biopsy in adult patients with cardiomyopathy: a seven-year survey of 546 consecutive diagnostic procedures in a tertiary referral center. J Am Coll Card 1992; 19: 43–7.

19. Shirani J, Freant LJ, Roberts WC. Gross and semiquantitative histologic findings in mononuclear cell myocarditis causing sudden death, and implications for endomyocardial biopsy. Am J Cardiol 1993; 72: 952–7.

20. Friedrich MG, Sechtem U, Schulz-Menger J et al. Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: A JACC White Paper 2009; 53 (17): 1475–87.

21. Kishimoto C, Hiraoka Y. Clinical and experimental studies in myocarditis. Curr Opin Cardiol 1994; 9: 349–56.

22. Abdel-Aty H, Simonetti O, Friedrich MG. T2-weighted cardiovascular magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging 2007; 26: 452–9.