Роль химиотерапии в лечении раннего рака молочной железы

Рак молочной железы: тенденции. Обзор литературы. Методика  неоадъювантной химиотерапии.

Е.В. Шаповал

РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова

Рак  молочной  железы  (РМЖ)  занимает  первое место в  структуре  онкологической заболеваемо- сти  женского  населения  во  всем  мире.  В  мире ежегодно регистрируют  более 1  млн.  женщин  с впервые выявленным РМЖ, и каждый год более 600 тыс. больных погибают от этого заболевания [22]. Аналогичная тенденция наблюдается в Ев- ропе [14].

 В последние годы подходы к лечению РМЖ претерпели значительные изменения. Эти изменения коснулись преимущественно ранней диагностики рака молочной железы и подходов к химиотерапии.

Неудовлетворенность результатами только хирургического лечения рака молочной железы в расширенных и сверхрасширенных вариантах, заканчивающегося развитием отдаленных метастазов у 70–80%   оперированных   больных,   подтолкнула исследователей   к   поиску   дополнительных   системных лечебных воздействий, в частности к использованию химиотерапии.

Химиотерапия, как метод лечения злокачественных новообразований, зародилась в 50-х годах ХХ ст.  Впервые  химиотерапию  при  раке  молочной железы после хирургического лечения применил итальянский  онколог  G.  Bonadona.  В  процессе дальнейших наблюдений он отметил увеличение выживаемости у женщин, которым была проведе- на  операция  с  последующей  химиотерапией  по сравнению с теми пациентками, которым прово- дилось только оперативное лечение.

Это  объясняется  особенностями  РМЖ,  который уже на ранних этапах, в соответствии с концепцией B. Fisher, является системным заболеванием. Именно такое представление о РМЖ cлужит основанием  для  проведения  системной  терапии  у больных операбельным раком молочной железы. Воздействуя на микрометастазы, системная цитостатическая  терапия  способна  увеличивать  безрецидивную и общую выживаемость этой категории больных.

Анализ данных литературы показал, что включение химиотерапии в схему лечения больных РМЖ достоверно сократило показатели рецидивирования  заболевания  на  23,8%  и  смертности  —  на 15%. При этом относительное сокращение рецидивирования  и  смертности  оказалось  особенно заметным у пациентов моложе 50 лет (на 34 и 27% соответственно) [2].

Как известно, химиотерапия при запущенном раке молочной  железы  является  одним  из  основных методов лечения, позволяя продлить жизнь больного и улучшить ее качество. Но, как оказалось, ее применение в лечении операбельного рака молочной железы также сказывается на результатах лечения.

Анализ протоколов рандомизированных клинических исследований показал, что адъювантная химиотерапия у молодых больных раком молочной железы или у больных в пременопаузальном возрасте  снижает  ежегодную  смертность  на  25%. Аналогичный  эффект  отмечается  у  больных  в постменопаузальном периоде. Разница выживае- мости  больных,  получавших  и  не  получавших адъювантное лечение, составляет приблизитель- но 2 года [12].

Число публикуемых статей по вопросам химиотерапии раннего рака молочной железы постоянно растет. Наиболее актуальными остаются вопросы: для какой группы больных должна быть рекомен- дована адъювантная химиотерапия; какие препа- раты и схемы лечения предпочтительны.

Важнейшими прогностическими факторами в течении опухолевого процесса являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размеры первичной опухоли, степень дифференцировки опухоли, возраст больной и состояние ее менструальной функции,  содержание  рецепторов  эстрогенов  и прогестерона в опухоли, а также гиперэкспрессия her-2-neu.

У молодых пациенток рак молочной железы ха- рактеризуется более агрессивным течением, поэтому у данной категории больных химиотерапия —    важный    компонент    лечения.    Она    внесла наибольший вклад в улучшение отдаленных результатов лечения, в частности увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных раком молочной железы [4]. Необходимость проведения адъювантной терапии у большей части пациенток с операбельным раком молочной железы была доказана целым рядом исследований, свидетельствовавших,  что принципиальная возможность метастазирования появляется уже с началом ангионеогенеза в опухоли. С этого момента раковые  клетки  уже  могут  попадать  в  кровяное русло и служить потенциальным источником отдаленного метастазирования.

 В настоящее время оценены результаты рандо- мизированных исследований по адъювантной химиотерапии, включающих более 100 тыс. больных раком молочной железы. Показано, что послеоперационная     полихимиотерапия     улучшает     10- летнюю  выживаемость  больных  моложе  50  лет без метастазов в лимфоузлах на 7%, при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов – на 11%. Для больных 50–60 лет эти показатели  соответствуют  2  и  3%.  Ежегодный риск смерти у больных в пременопаузе с метастазами в подмышечных узлах снижается на 23–25%[4].

Адъювантная  химиотерапия  больных  раком  мо- лочной железы — это, как правило, комбиниро- ванная терапия, которая проводится в течение 4–6 мес после операции и должна начинаться в максимально приближенные к операции сроки. Про- должает  использоваться  комбинация  CMF  (цик- лофосфан, метотрексат, фторурацил). Однако до- казаны неоспоримые преимущества антрациклин- содержащих схем — CAF (циклофосфан, фтору- рацил, доксорубицин), AC (циклофосфан, доксо- рубицин),  FEC  (циклофосфан,  фторурацил,  эпирубицин).

Исследования показали, что добавление таксанов (доцетаксела, паклитаксела) в адъювантные схе- мы  улучшает  результаты  адъювантной  терапии рака молочной железы, особенно в группе больных с метастатическим поражением лимфоузлов и гиперэкспрессией her-2-neu [3, 19]. Однако следует отметить, что гематологическая токсичность режимов с одновременным использованием таксанов и антрациклинов значительно выше стандартной схемы CAF.

В литературе приводятся данные многочисленных протоколов с использованием различных режимов адъювантной  терапии.  Большинство  исследова- телей  пришли  к  заключению,  что  проведение адъювантной химиотерапии достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость, но не оказывает значительного влияния на общую продолжи- тельность жизни, хотя во всех исследованиях показатели 5-летней выживаемости были лучше в группе больных, получавших химиотерапию. При этом положительный эффект от адъювантной хи- миотерапии зарегистрирован независимо от воз- раста пациенток (младше или старше 50 лет).

Анализ, проведенный Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), показал, что адъювантная химиотерапия достоверно улучшает результаты лечения больных в постменопаузе, однако это улучшение значительно меньше, чем у пациентов в пременопаузе [20].

Наряду с этим имеются сообщения о том, что системная адъювантная полихимиотерапия удлиняет безрецидивный период и способствует снижению частоты диссеминации процесса у больных РМЖ T1N0M0 [5].

Проведенный  C.W.Jr.  Sledge  метаанализ  исследований по адъювантной химиотерапии при ранних стадиях рака молочной железы позволил сделать следующие выводы:

адъювантная    химиотерапия    способствует снижению показателя ежегодного риска развития  рецидива  и  смерти.  Такое  положительное влияние сохраняется даже через 10 лет и более после начала терапии;

польза адъювантной терапии бесспорна как у больных с отсутствием метастазов, так и у больных с малым и большим количеством пораженных лимфоузлов. При этом положительный эффект более выражен у больных с метастатическим  поражением  лимфоузлов [21].

Тем  не  менее  исследования  различных  схем адъювантной  химиотерапии,  режимов  ее  проведения, количества курсов продолжаются.

В последние годы все шире внедряется в онкологическую  практику  неоадъювантная  химиотерапия. Она стала применяться в начале 1970 годов в лечении больных местнораспространенным раком молочной железы. При этом целью неоадъювантной  химиотерапии  было  уменьшение  первичной опухоли и улучшение выживаемости боль- ных [11, 23].

 Данный метод в лечении операбельного рака молочной железы открывает новые возможности и перспективы.

Прежде  всего,  проведение  неоадъювантной  химиотерапии и последующей операции позволяет определить чувствительность опухоли к той или иной схеме химиотерапии (терапевтический патоморфоз), что дает возможность осуществить последующую  коррекцию адъювантной  химиотерапии.

К преимуществам неоадъювантной химиотерапии относят возможность клинически определить уменьшение  массы  опухоли  в  динамике  путем осмотра,  маммографии,  ультразвукового  исследования, т.е. объективно оценить ответ опухоли на  лечение.  Таким  образом,  предоперационная химиотерапия, с одной стороны, уменьшает раз- меры первичной опухоли, расширяя показания к применению  консервативных  хирургических  подходов,  с                        другой         стороны,   помогает    выбрать наиболее эффективный адъювантный режим химиотерапии и может являться прекрасной моделью для тестирования новых цитостатиков и различных химиотерапевтических комбинаций.

Клинический и патоморфологический ответы опухоли   используются   как   объективный  критерий эффективности неоадъювантной химиотерапии.

B зависимости от первоначального размера опухоли  у  15–40%  больных,  получавших  неоадъювантную   химиотерапию,   наблюдается   полная клиническая регрессия [8, 17].

При этом достижение полного клинического ответа не означает полного морфологического исчезновения первичной опухоли и регионарных мета- стазов, так как только у 3–30% пациентов с инвазивным раком молочной железы достигается полный     патоморфологический ответ  на   неоадъювантную терапию, в то время  как клинический ответ отмечается у 60–90% [15].

Тем не менее полная морфологическая регрессия служит индикатором высокой чувствительности к проводимой химиотерапии не только первичного очага, но и отдаленных микрометастазов. В свою очередь успешная элиминация отдаленных микрометастазов приводит к улучшению безрецидивной и общей выживаемости, что подтверждается результатами клинических исследований.

Данные литературы свидетельствуют о том, что пациенты,  у  которых  наблюдалась  полная  морфологическая  регрессия  опухоли  после  неоадъювантной терапии, имели значительно более высокие показатели безрецидивной и общей выживаемости [1, 9, 24].

Реальная перспектива улучшения отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы  связана  с  рациональным  выбором  адъювантной химиотерапии исходя из степени мор- фологического  повреждения  опухоли  при  пред- операционной химиотерапии.

В настоящее время проводятся исследования по идентификации биологических маркеров, с помо- щью  которых  можно  предвидеть  полноту  патоморфологического  ответа  на  проводимое  лечение.

Многоцентровые проспективные клинические исследования  неоадъювантной  терапии  показали, что частота полных патоморфологических ответов была значительно выше у пациентов с рецептор- негативными опухолями [18].

Степень    выраженности    патоморфологического ответа на неоадъювантную терапию определяется также морфологической характеристикой опухоли. Так, частота полного патоморфологического ответа составила у пациентов с инвазивной дольковой карциномой 3%, у пациентов с инвазивной протоковой карциномой — 15% [6].

Другие     патоморфологические     характеристики опухоли, такие как низкая степень дифференцировки, высокий индекс пролиферации, определяют более высокую чувствительность РМЖ к неоадъювантной химиотерапии [10].

Кроме  того,  имеются  предварительные  данные нескольких относительно небольших клинических исследований, свидетельствующие о том, что вы- сокий пролиферативный индекс, III степень злокачественности опухоли ассоциируются с большей вероятностью полной регрессии опухоли в ответ на неоадъювантную химиотерапию [7]. 

 Таким образом,  опыт применения  неоадъювантной химиотерапии при раннем раке молочной железы позволил выделить целый ряд преимуществ ее использования [16]:

раннее начало системного лечения;

влияние  на  первичную  опухоль  с  целью уменьшения ее размера и выполнения того или иного вида консервативного лечения;

уменьшение    риска    метастазирования     и определение  индивидуальной  чувствитель- ности к применяемой химиотерапии.

В настоящее время в качестве «золотого стандарта»  неоадъювантной  химиотерапии  приняты  антрациклинсодержащие схемы. Наряду с этим все более широкое применение находят таксаны, рассматриваются  варианты  использования  цисплатина, кселоды, доказавших свою эффективность в адъювантном режиме.

Однако  отсутствие  удовлетворительных  результатов лечения, единой точки зрения в отношении показаний к проведению неоадъювантной химиотерапии и критериев, определяющих выбор схемы, обусловливает актуальность этой проблемы и необходимость проведения дальнейших исследований в этом направлении [13].

Продолжается поиск эффективного режима неоадъювантной  химиотерапии,  исследуются новые комбинации химиопрепаратов. При этом особенно важным показателем остается достижение полной морфологической   регрессии   опухоли,    так   как именно  этот  показатель  статистически  значимо коррелирует с ростом общей выживаемости.

ЛИТЕРАТУРА

1.  Гарбуков Е.Ю., Слонимская. Е.М., Красулина Н.А. и др. // Сибирский онкологический жур- нал. — 2005. — Т. 14, № 2. — С. 63.

2.  Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. , Божок А.А. , Мельникова О.А. // Вопросы онкологии. — 2004. — Т. 50, № 2. — С. 243—249.

3.  Стенина М.Б. // Практическая онкология. — 2007. — Т. 8, № 3. — С. 118—126.

4.  Шумская И.С., Терентьев И.Г. // Медицин- ский совет. — 2008. — № 1. — С. 10—12.

5.  Чешук В.Е., Зотов А.С., Дроздов В.М. // Тез. докл. на VI ежегод. Российск. онколог. конф. — М., 2002. — С. 181.

6.  Cristofanilli M., Gonzalez-Angulo A., Sneige N. et al. // J.Clin.Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P. 41—48.

7.  Faneyte J.F., Schrama J.G., Peterse J.L. et al. // Br. J. Cancer. — 2003. — Vol. 1088, № 3. — P. 406 — 412.

8.  Fisher B., Saffer E., Rudock C. et al. // Cancer Res. — 1989. — Vol. 49. — P. 2002—2004.

9.  Fisher B., Brown A., Mamounas E. et al. // J.Clin. Oncol. — 1997. — Vol. 15. — P. 2483— 2493.

10. Hanrahan  E.O.,  Hennessy  B.T.,  Valero  V.  // Expert Opin. Pharmacother. — 2005. — Vol. 6. — P. 1477—1491.

11. Harris L., Swain S.M. // Semin. Oncol. — 1996. — Vol. 23. — P. 31—42.

12. Henderson, Craig I. //Cancer(Suppl.).— 1994. — Vol. 74, № 1. — C. 401—409.

13. Henry  M.,  Kuerer  H.M.,  Singletary  S.  Eva  // Breast  Disease.  An  International  Journal.  — 2001. — Vol. 12. — P. 69—81.

14. Imai H., Kuroi K., Ohsumi S. et al. // Breast Cancer. — 2007. — Vol. 14, № 1. — P. 81—87.

15. Jones R.L., Smith I.E. // Lancet Oncol. — 2007. — Vol. 7. — P. 869—874.

16. Kaufmann M., Minckwitz G., Bear. H. D. et al. // Annals of Oncology. — 2007. — Vol. 18, № 12. — P. 1927—1934.

17. Kuerer H.M., Newman L.A., Buzdar A.U. et al. // Am. J. Surg. — 1998. — Vol. 176. — P. 502— 550.

18. Minckwitz G., Blohmer J.U., Raab G. et al. // Ann. Oncol. — 2005. — Vol. 16. — P. 56—63.

19. Peter H., Graham. Selection of a Taxane As Well As Anthracycline for Early Breast Cancer // Journal of Clinical Oncology. — 2008. — Vol.26, № 14. — Р. 2416 — 2417.

20. Early  Breast   Cancer   Trialist’s   Collaborative Group // Lancet. — 1998. — Vol. 352, № 9132. — P. 930—942.