Неврология

Роль иммунных и воспалительных факторов в патогенезе инсульта

 Факторы риска сердечнососудистой патологии. Эпидемиологические аспекты инсульта. Роль иммунных и воспалительных факторов в патогенезе инсульта.

А.В. Борисов, А.Е. Семак

Белорусский государственный медицинский университет

В  последние  годы  становится  очевидным,  что традиционные   факторы   риска   (ФР)   сердечнососудистой  патологии,  такие  как  артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, курение и заболевания сердца не обуславливают полностью риск инсульта. В ряде случаев пациенты с острыми         нарушениями            мозгового         кровообращения (ОНМК), в особенности молодые люди, не имеют в анамнезе ни одного из этих факторов. Известен факт, что заболеваемость инсультами географически  гетерогенна  и  зависит  от  времени  года, принимая максимальные значения в зимние месяцы. В связи с этим встает вопрос о независимом участии иных факторов, в частности воспалительных процессов и нарушений иммунного статуса, в повышении степени риска инсульта. Это предположение, зародившееся еще в XIX в., в последнее десятилетие подвергается все более активной проверке, сопровождающейся накоплением большого количества новых данных.

 Инсульт представляет собой этиологически гетерогенное заболевание, однако известно, что атеросклероз  является  важным  ФР  в  большинстве случаев инсульта, способствуя напрямую (путем формирования                               атеросклеротических       бляшек          в крупных мозговых артериях) или опосредованно (например, кардиоэмболия как результат сердечных  аритмий,  обусловленных  ишемической  болезнью сердца, или эмболия сосудов мозга после инфаркта  миокарда)  развитию  инфаркта  мозга (ИМ). В свою очередь атеросклероз рассматривается  как хроническая воспалительная  патология сосудов [47, 55], в развитии и прогрессировании которой может играть роль внутрисосудистое воспаление,  вызванное  различными  факторами,  в том числе и хроническими системными инфекциями [45, 52].

Воспаление является одним из ключевых патофизиологических  моментов  церебральной  ишемии, лежащей в основе развития ИМ, а также ишемии мозга, сопровождающей     геморрагический               инсульт,  черепно-мозговую  травму  и  другие  виды церебральной патологии [30]. Возрастает количество  данных  о  том,  что  вялотекущий  воспалительный процесс, идентифицируемый, в частности, по повышению уровня С-реактивного белка (СРБ) и фибриногена, является дополнительным ФР развития инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА). Воспалительные механизмы играют важную роль в патогенезе инсульта даже в отсутствие                                     атеросклеротической           патологии, например, в педиатрической практике.

В последние годы в мировой медицинской науке непрерывно возрастает интерес к исследованию роли факторов воспаления в патогенезе инсульта, а также прогнозированию риска первичных и вторичных цереброваскулярных катастроф по уровню воспалительных маркеров в различных популяциях. В связи с этим важной задачей представляется  изучение  роли  воспалительных  реакций, оцениваемых по уровню СРБ и фибриногена, а также  некоторых  распространенных  системных инфекций в поражении сосудистой стенки больных в остром периоде инсульта. На основе полученных  знаний  большой  практический  интерес представляет также разработка новых немедикаментозных методов лечения  инсульта, базирующихся на противовоспалительном и иммуномодулирующем действии.

Эпидемиологические аспекты инсульта

Инсульт представляет собой этиологически и клинически гетерогенный синдром очагового повреждения головного мозга, вызванного ОНМК, и может являться осложнением целого ряда патологических  процессов,  из  которых  первые  места  по значимости занимают атеросклероз и АГ [12, 21]. Определение инсульта включает в себя такие виды ОНМК, как ИМ, внутримозговое и субарахноидальное  кровоизлияние,  определяемые  в  совокупности как геморрагический инсульт [7]. Под это определение  не  подпадают  ТИА,  субдуральные или экстрадуральные кровоизлияния, а также вторичные  мозговые  кровоизлияния,  осложнившие развитие злокачественного новообразования либо менингоэнцефалита.

В последние десятилетия проблема профилактики и лечения инсульта становится все более актуальной, а непрерывно растущая заболеваемость этой патологией, составляющая около 30 миллионов случаев в год [13], вызывает все больше опасений. По уровню смертности, достигающей 11–12% в европейских странах и США, инсульт уступает лишь заболеваниям сердца и злокачественным новообразованиям [58]. Инсульт также занимает первое место в структуре причин инвалидности [23].

 По данным, полученным в рамках крупных международных  исследований,  в  структуре  сердечнососудистой  патологии  инсульты  стали  преобладать по частоте над инфарктами миокарда примерно на 30% (явление, часто называемое «инсультным  парадоксом»)  [4].  При  этом  динамика заболеваемости острой сердечно-сосудистой патологией и инсультом как в России, так и в других странах проявляет устойчивую тенденцию к росту, величина которого составляет примерно 0,5–1% в год [11]. В России еще в 1975 г. заболеваемость ОНМК не превышала 2,0 на 1000 населения, а к концу 1990-х годов этот показатель возрос до 2,5–3,0 случаев на 1000 населения в год [7]. По данным В.И. Скворцовой и соавт. (2005), в 2001–2003 гг.заболеваемость инсультом в России среди лиц старше 25 лет составила уже примерно 3,48 человек на 1000 населения в год. При этом было выявлено преобладание заболеваемости ишемическими  инсультами  (2,18  на  1000  населения  в год) над геморрагическими (0,57 на 1000 населения в год) в соотношении 4:1 [17–19].

Одной из причин, объясняющих повышение заболеваемости инсультами, наблюдаемое в течение последних   десятилетий,    является   увеличение средней  продолжительности  жизни.  Хорошо  известно, что с возрастом риск инсульта увеличивается. Так, в возрастной группе 45–54 года ежегодный  риск  составляет  0,1%,  65–74  года  –  1%, старше 80 лет – 5% [22].

Таким образом, если в среднем возрасте инсульт поражает одного человека из 1000, то после 80 лет почти каждый четвертый становится жертвой этой   патологии.   По   некоторым   данным,   риск смерти от данного заболевания увеличивается в среднем на 11% в год, начиная с возраста 69 лет, далее  величина  риска  удваивается  каждые  6,6 лет [37]. Становится понятно, что с увеличением средней продолжительности жизни и доли населения  преклонного  возраста  неизбежно  должна возрастать и заболеваемость инсультом [22]. В то же  время  обозначилась  отчетливая  тенденция падения смертности от ОНМК в развитых странах в  последние  десятилетия  XX  в.  Еще  полвека назад  сердечно-сосудистая  патология  становилась причиной смерти в 2 раза чаще, чем в последние годы. Снижение смертности от инсультов признано одним из наиболее значительных достижений медицины XX в. [25]. Однако пока нет оснований  говорить  о  скором  решении  проблемы инсульта. Очевидно, что с увеличением заболеваемости, в конце концов, начнет повышаться и смертность. Так, по прогнозам US Census Bureau (США), количество людей, умерших от инсульта, в 2050 г. увеличится в 3 раза по сравнению с 2000 г.

Все приведенные выше факты свидетельствуют о необходимости проведения эффективной первичной  и  вторичной  профилактики  инсультов.  Для этого  прежде  всего  необходимо  иметь  четкое представление о ФР данной патологии, по которым, во-первых, можно было бы прогнозировать риск развития инсульта либо его неблагоприятного исхода, во-вторых, влияние которых можно было бы модифицировать для того, чтобы этот риск снизить [5–9, 16].

В результате многочисленных исследований выявлено  большое  количество  ФР  инсульта,  которые могут быть разделены на 4 основные группы:

1) немодифицируемые (врожденные или биологические) факторы – возраст, пол, этническая принадлежность, семейный анамнез, 2) наличие патологии,  ассоциированной  с  риском  инсульта,  – АГ, атеросклероза и гиперхолестеринемии, фибрилляции предсердий, гиперфибриногенемии, гомоцистинемии, ожирения и др., 3) поведенческие факторы – курение, чрезмерное употребление алкоголя,  особенности диеты (например,  с низким содержание витамина С и калия), малоподвижный образ жизни, применение оральных контрацептивов, 4) социальные характеристики, включая низкий социальный статус [15, 20].

В особую группу можно выделить факторы, связанные с наличием какой-либо патологии, но не поддающиеся  модификации:  перенесенный  инсульт или ТИА, ишемическая болезнь сердца, каротидный стеноз, мигрень [32, 34, 35].

С накоплением новых знаний возрастает интерес к изучению иммунологических аспектов патогенеза инсульта. В частности, все большее внимание исследователей  привлекает  роль  маркеров  воспаления при инсульте, таких как СРБ, фибриноген, различные   провоспалительные   цитокины, молекулы адгезии и т.д., а также маркеры инфекций, ассоциированных с повышенным риском инсульта.

 Роль иммунных и воспалительных факторов в патогенезе инсульта

К настоящему времени общепризнано, что воспаление играет весьма важную роль в патогенезе инсульта. Оно активно вовлечено в процесс развития атеросклероза сосудов, лежащего в основе патогенеза  подавляющего  большинства  случаев ишемического инсульта; воспаление и иммунные механизмы опосредуют вызванное инфекционными   агентами   повреждение   сосудистой   стенки. Кроме того, активизация воспалительных процессов во время острой гипоксии мозговой ткани способствует расширению площади некроза [10, 14,26, 53].

Как  отмечал  еще  Рудольф  Вирхов,  иммуноопосредованный воспалительный ответ имеет самое прямое отношение к развитию и созреванию атеросклеротической бляшки [27, 49]. В ходе формирования  последней  происходит  миграция  мононуклеарных лейкоцитов, тучных клеток и лимфоцитов в стенку сосуда – как мозгового, так и любого другого [39, 44]. В частности, стало известно, что  формированию  ранних  атеросклеротических изменений в основных мозговых артериях (например,  в  области  бифуркации  сонной  артерии), а также в мозговых артериях меньшего калибра, предшествует накопление макрофагов и Тлимфоцитов  в  субэндотелиальном  слое  сосудистой стенки, сопровождающееся отложением модифицированных липидов [24].

Когда  липопротеины  низкой  плотности  (ЛПНП) накапливаются в стенке артерии, они окисляются и фагоцитируются макрофагами, в результате чего образуются так называемые пенистые клетки [36]. Окисленные ЛПНП способны оказывать провоспалительные эффекты. Они проявляют хемотаксический  эффект,  а  также  стимулируют  экспрессию макрофагального колониестимулирующего  фактора  и  МСР-1,  синтезируемых  эндотелиоцитами  [59].  Также  окисленные  ЛПНП  повышают синтез молекул адгезии на эндотелии, что способствует трансмиграции моноцитов в атероматозные участки сосудистой стенки [50].

Вопрос о том, какие именно механизмы запускают процесс лейкоцитарно-эндотелиальной адгезии и диапедеза воспалительных клеток в  изначально интактную   невоспаленную    сосудистую   стенку, остается до конца не раскрытым Вероятно, определенную роль в этом процессе может играть эндотелиальная дисфункция [2, 33, 51].

Роль взаимодействия эндотелиоцитов и воспалительных клеток в патогенезе инсульта была подтверждена  в  экспериментах  на  трансгенных  гипертензивных            предрасположенных           к                            инсульту крысах. Повторные интраназальные введения таким животным Е-селектина – фактора, экспрессируемого активированным эндотелием, индуцировало толерантность Т-лимфоцитов к этому фактору  и  ингибировало  развитие  ранних  воспалительных изменений в периваскулярном пространстве, результатом чего явилось достоверное снижение частоты инсультов, причем как ишемических, так и геморрагических [62]. Факторы хемотаксиса, такие как MCP-1 (моноцитарный хемотаксический белок-1) и MIP-1α (макрофагальный воспалительный белок-1α), экспрессируются не только на эндотелиальной, но и на паренхиматозной поверхности мозговых микрососудов.

Эти факторы могут высвобождаться резидентными глиальными клетками и транспортироваться к рецепторам  на  сосудистом  эндотелии.  Хемотаксические  факторы  и  молекулы,  опосредующие лейкоцитарную  адгезию,  осуществляют хемотаксис и трансмиграцию клеток через гематоэнцефалический барьер в субэндотелиальное/ периваскулярное пространство [10]. Попав в околососудистое  пространство ткани мозга,  воспалительные клетки оказывают значительное влияние на функционирование  эндотелиальных  и  гладкомышечных сосудистых клеток, высвобождая различные факторы роста и протеолитические субстанции в ответ на различные системные воздействия [57].

Клетки   моноцитарно-макрофагального    ряда,   а также   Т-лимфоциты   индуцируют   развитие   локального   воспалительного   статуса   сосудистого сегмента,  продуцируя  медиаторы  воспаления  и ростовые факторы, такие как интерлейкины, фактор  некроза  опухоли-α  (ФНО-α),  интерфероны, трансформирующий  ростовой  фактор-β  (ТРФ-β) [10, 41]. Некоторые из этих медиаторов способствуют  дальнейшему  развитию  воспалительного процесса  и  прокоагулянтного  статуса,  повышая экспрессию эндотелиальных молекул адгезии (Е-селектина и др.) и прокоагулянтов (например, тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена-1) и снижая при этом экспрессию тромбомодулина  и  активатора  тканевого  плазминогена [61]. Все вышеописанные ранние воспалительные изменения в наибольшей степени характерны для сосудов мелкого и среднего калибра. Помимо этого  имеются  сообщения  о  повышении  в  плазме уровней растворимых молекул адгезии (sICAM-1, sE-селектина) как при атеросклерозе крупных интракраниальных сосудов, так и при патологии сосудов мелкого калибра (сосудистой подкорковой энцефалопатии) [31].

 Как  свидетельствовал  анализ  5393  ангиограмм области бифуркации сонной артерии от 3007 пациентов, некоторые больные с выраженным атеросклеротическим  поражением  сонной  артерии имеют  независимую  от  традиционных  ФР  предрасположенность  к  нестабильности  и  разрыву атеросклеротических  бляшек  [2].  Рассмотрение механизмов,  связанных  с  воспалением,  может помочь объяснить этот факт. Продолжающаяся в присутствии  макрофагов  и  Т-клеток  дисфункция эндотелия приводит к компенсаторным изменениям сосудистой стенки, пролиферации гладкомышечных клеток и вовлечению новых макрофагов и лимфоцитов в очаг атероматозного повреждения. В свою очередь эти процессы усиливают воспалительные изменения в эндотелии.

По мере созревания липидная сердцевина атеросклеротической  бляшки  покрывается  фиброзной капсулой.  Предполагается,  что  от  толщины  и плотности  последней  может  зависеть  стабильность бляшки и риск ее разрыва с последующим тромбозом  [35].  Имеются  данные,  позволяющие предполагать  участие  тучных  клеток  и  макрофагов в разрыве фиброзной капсулы и дестабилизации  бляшки.  Более  того,  в  составе  атеросклеротических бляшек были найдены плазматические  клетки,  секретирующие  большое  количество иммуноглобулинов.

Как уже было сказано выше, воспаление не только  предрасполагает  к  развитию  инсульта,  но  и влияет на степень повреждения мозга в том случае,  когда  инсульт  уже  произошел  [6,  60].  Это верно как в отношении ишемических инсультов, так и геморрагических. Острая гипоксия мозговой ткани  сопровождается  миграцией  лейкоцитов  в зону повреждения и активацией клеток микроглии [64]. Результаты, полученные в экспериментах на животных, а также в клинических исследованиях, демонстрируют, что воспалительные и иммунные взаимодействия  на  внутренней  поверхности  капилляров мозга играют огромную роль в патогенезе ишемического повреждения мозговой ткани [3].

После  артериальной  окклюзии  возрастает  продукция  макрофагами  воспалительных  цитокинов интерлейкина-1  (ИЛ-1)  и  интерлейкина-6  (ИЛ-6),«заставляющих» эндотелиальные клетки усиленно  экспрессировать  молекулы  адгезии,  включая молекулу  межклеточной  адгезии  1-го  типа,  Р-селектин и Е-селектин, и способствующих прилипанию лейкоцитов к стенке сосуда и миграции их в ишемизированную ткань мозга [38]. Картину воспалительного ответа в остром периоде инсульта дополняет повышение в плазме крови концентрации ФНО-α – цитокина с ярко выраженными провоспалительными свойствами [59]. СРБ, концентрация которого возрастает в крови больных уже в первые часы после острой церебральной ишемии, запускает активацию системы комплемента по  классическому  пути,  что  также  способствует развитию воспаления в ишемизированной зоне и увеличению размера ИМ [1, 54].

При ИМ реперфузия ишемизированной ткани мозга    (вследствие  установления       коллатерального кровообращения или реканализации) приводит к усиленному образованию активных форм кислорода (АФК) клетками мозга и иммунными клетками. АФК стимулируют секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов, в результате чего повышается приток воспалительных клеток в зону повреждения [29]. Последние также начинают высвобождать  АФК,  матриксные  металлопротеиназы, оксид азота и другие соединения, опосредующие повреждение клеток, гематоэнцефалического барьера и внеклеточного матрикса [48].

Все  эти  процессы  лежат  в  основе  вторичного ишемического  повреждения  мозга,  проявляющегося отеком мозга, постишемическим микрососудистым  стазом  и  вазомоторным/  гемодинамическим дефицитом [63].

Ряд   исследований  описывают   воспалительные изменения  при  субарахноидальных  кровоизлияниях, в частности, периваскулярную лейкоцитарную  инфильтрацию  в  субарахноидальном  пространстве,  происходящую  в  ответ  на  развитие вторичного   церебрального   вазоспазма   [46].   Вспинномозговой жидкости таких больных было показано    повышение    концентрации    провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α [10, 31]. По данным K. Fassbender et al. (2001), высвобождение вышеупомянутых воспалительных цитокинов в субарахноидальное пространство у больных в остром периоде геморрагического инсульта ассоциировано  с нарушением  кровотока  в  основных церебральных  артериях  (происходящего  вследствие вторичного вазоспазма) и ухудшением прогноза [31].

 Следовательно, при ОНМК имеет место взаимосвязь воспалительных и иммунных реакций с традиционными ФР инсульта.

Воспалительные клетки периваскулярной локализации могут реагировать на традиционные ФР инсульта – АГ, гиперлипидемию, ожирение, сахарный диабет и курение. В плазме крови при этом повышаются   концентрации   маркеров    воспалительных изменений эндотелия (например, sICAM-1). Подобные явления могут наблюдаться у лиц как с инсультом в анамнезе, так и без такового [40]. Известно, что многие из общепринятых ФР сердечно-сосудистой патологии способствуют повышению уровня ФНО-α  в системной циркуляции [42], последний же, как показано в экспериментах invitro, значительно усиливает трансэндотелиальную миграцию лимфоцитов в человеческом церебральном эндотелии [63]. Циркулирующие моноциты регулируют уровень ФНО-α в крови и могут вызвать аналогичный ответ со стороны Т-клеток invivo.

Холестерин является одним из факторов, активирующих моноциты (при атеросклерозе холестерин накапливается  в  моноцитах  в  процессе  их  превращения в тканевые макрофаги и затем в пенистые клетки); в ряде исследований была показана ассоциация  гиперхолестеринемии  с  активацией воспалительных клеток и эндотелия сосудов [43].

АГ является одним из наиболее значимых ФР инсульта, в то время как антигипертензивные препараты наиболее эффективны в его профилактике. Ассоциация повышенного артериального давления с маркерами воспаления в настоящее время практически не подвергается сомнению. В литературе                        сообщается         о  повышении    уровней sICAM-1,  растворимой  формы  молекул  сосудистой клеточной адгезии 1 типа (sVCAM-1) и sЕ-селектина у пациентов с эссенциальной артериальной  АГ.  У  пациентов  с  острой  гипертензией показано  повышение    концентрации           в                   плазме sICAM-1, sVCAM-1 и sЕ-селектина, хотя экспрессия молекул адгезии на циркулирующих моноцитах и лимфоцитах при этом не меняется. Хроническая гипертензия также ассоциирована с активацией моноцитов. Следует отметить, что у больных АГ моноциты находятся в своеобразном предактивированном состоянии по сравнению с нормотензивными пациентами: моноциты, взятые из периферической крови таких больных и стимулированные                             липополисахаридом,       высвобождают ФНО-α в достоверно большем количестве [28].

Известно,  что  курение  также  может  провоцировать развитие воспалительных изменений в сосудах. В одном из исследований было обнаружено увеличение экспрессии тканевого фактора моноцитами  у  курящих женщин,  причем  данный эффект был в наибольшей степени выражен у курильщиц, принимающих оральные контрацептивы [32]. Показано, что курение приводит к повышению sICAM-1 в плазме крови и снижает число активированных   циркулирующих   моноцитов,    что может  свидетельствовать  об  усилении  адгезии моноцитов к эндотелию. У пациентов с уже имеющейся ишемической цереброваскулярной патологией уровни sICAM-1 и Е-селектина достоверно более высокие у курящих по сравнению с некурящими. По данным ряда срезовых исследований, существует взаимосвязь между некоторыми распространенными ФР сосудистых заболеваний (такими как сахарный диабет, курение, гиперлипидемия) и показателями воспаления – количеством лейкоцитов, концентрацией СРБ, уровнем фибриногена в крови [46].

Все приведенные выше сведения свидетельствуют о наличии взаимосвязи между традиционными факторами  риска,  воспалительными  механизмами,  тромбозом  и  инсультом.  Можно  предположить, что традиционные факторы риска оказывают  влияние  на взаимодействие  воспалительных клеток       с         резидентными          цереброваскулярными клетками, повышая чувствительность последних к воспалительной   стимуляции,   что   способствует формированию атероматозных бляшек в крупных мозговых  артериях  и  утолщению  интимы  с  локальными тромбозами в артериолах.

Таким образом, мы приходим к пониманию того, что механизм патогенного действия традиционных ФР  инсульта  в  определенной  степени  связан  с индукцией воспалительных и протромботических процессов   в   артериальном   сосудистом   русле, особенно у пациентов с атеросклерозом.

 ЛИТЕРАТУРА

1.  Айвазян В.А., Бояджян А.С., Манукян Л.А. и др. // Инсульт: Приложение к Журналу неврологии  и  психиатрии  им.  С.С.  Корсакова.  –2005. – № 1. – С. 57–60.

2.  Анацкая  Л.Н.  //  Медицинская  панорама.  –2006. – № 11. – С. 28–31.

3.  Аракелян А. А., Бояджян А. С., Петрек М. и др. // Клиническая медицина. – 2005. – Т. 83,№ 10. – С. 22–24.

4.  АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. Монография. – М.: Медицинское информационное агентство, 2002.– 448 с.

5.  Ардаматский Н.А., Абакумова Ю.В., Корсунова Е.Н. // Международный медицинский журнал. – 2000. – № 2. – С. 105–112.

6.  Борисов А.В., Семак А.Е., Мотузова Я.М. и др. // Медицинский журнал. – 2006. – № 2. – С.25–27.

7.  Верещагин  Н.В.  //  Инсульт:  Приложение  к Журналу  неврологии  и  психиатрии  им.  С.С. Корсакова. – 2003. – № 9. – С. 8–9.

8.  Гусев Е.И., Гехт А.Б. // Инсульт: Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2002. – № 5. – С. 43–49.

9.  Гусев Е.И. // Инсульт: Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.– 2003. – № 9. – С. 3–5.

10. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. // Цитокины и воспаление. – 2006. – Т. 5, № 1. – С. 27–30.

11. Кадырмаева Д.Р. Клиническое значение комплекса факторов среды обитания населения промышленного  города  в  распространении острых  нарушений  мозгового  кровообращения: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М.,2004. – 25 с.

12. Ковальчук  В.В.,  Скоромец  А.А.  //  Неврол. журн. – 2006. – Т. 11, № 6. – С. 46–50.

13. Медик В.А. Заболеваемость населения: история,  современное  состояние  и  методология изучения. – М.: Медицина, 2003. – 512 с.

14. Николаева Т.Я.  Ишемический инсульт в  Восточно-Сибирском   регионе:    эпидемиология, факторы риска, клинико-генетические и нейроиммунные   механизмы:   дис.   …д-ра   мед. наук. – М., 2006. – 231 с.

15. Разводовский   Ю.Е.   //   Здравоохранение.   –2007. – № 3. – С. 20–21.

16. Симоненко  В.Б.,  Широков  Е.А.,  Виленский Б.С. // Неврологический журнал. – 2006. – Т.11, № 2. – С. 39–44.

17. Cкворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная    профилактика   инсульта.    –   М.: ПАГРИ, 2002. – 120 с.

18. Скворцова  В.И.,  Стаховская  Л.В.,  Айриян Н.Ю. // Consilium Medicum. – 2005. – Т. 7, № 1.– С. 10–12.

19. Скопина Е.И. // Клинич. медицина. – 2001. – Т.79, № 6. – C. 14–19.

20. Федин А.И., Ефимов В.С., Кашежева А.З. и др.// Инсульт: Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2002. – №6. – С. 24–28.

21. Холландер М., Хэк А.Е., Коудстаал П.Дж. и др. // Stroke. – 2005. – № 6. – С. 24–33.

22. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А. // Вторичная профилактика инсульта у больных с артериальной гипертензией. Результаты MOSES.– 2005.

23. Яхно  Н.Н.,  Виленский Б.С.  //  Русский  медицинский журнал. – 2005. – Т. 13, № 12. – С.807–815.

24. Aukrust P., Otterdal K., Yndestad A. et al. // Curr.Atheroscler. Rep. – 2008. – Vol. 10, № 3. – P.236–243.

25. Centers  for  Disease  Control.  Achievements  in public health, 1900–1999:decline in deaths from heart disease and stroke – United States, 1900–1999 // Morbid. Mortal. Weekly Rep. – 1999. –Vol. 48. – P. 649–656.

26. Coles K. A., Plant A. J., Riley T. V.et al. // Am. J.Cardiol. – 1999. – Vol. 84. – P. 825–828.

27. Debing E., Peeters E., Demanet C. et al. // Vasc.Endovascular Surg. – 2008. – Vol. 42, № 2. – P.122–127.

28. Dorffel  Y.,  Latsch  C.,  Stuhlmьller  B.  et  al.  // Hypertension. – 1999. – Vol. 34. – P. 113–117.

29. Doyle K.P., Simon R.P., Stenzel-Poore M.P. // Neuropharmacology.  –  2008.  –  Jan  25.  [Epub ahead of print].

30. Elkind M.S., Cole J.W. // Semin. Neurol. – 2006.– Vol. 26, № 1. – P. 88–99.

31. Fassbender  K.,  Bertsch T.,  Mielke O.  et  al. // Stroke. – 1999. – Vol. 30. – P. 1647–1650.

32. Gбllego   J.,  Martнnez  Vila   E.,  Muсoz  R.   // Cerebrovasc. Dis. – 2007. – Vol. 24, Suppl. 1. –P. 49–63.

33. Giannotti G., Landmesser U. // Herz. – 2007. – Vol. 32, № 7. – P. 568–572.

34. Goldstein  L.B.,  Adams  R.,  Becker  K.  et  al.  //Stroke. – 2001. – Vol. 32. – P. 280–299.

35. Golledge J., Siew D.A. // Eur. J.Vasc. Endovasc.Surg.– 2008.– Vol.35, №1.– P.2–8.

36. Guldiken  B.,  Guldiken  S.,  Turgut  B.  et  al.  // Angiology.– 2008.– Vol.59, №2.– P.224–229.

37. Howard   G.,   Howard  V.J.   //   The   ParthenonPublishinGroup.– 2002.– Vol.1.– P.1–10.

38. Huang W., Chen Q. W., Lei H. et al. // Zhonghua.Xin.  XuGuan.  Bing.  Za.  Zhi.–  2006.–  Vol.34,№8.– P.718–721.

39. Johnson J. L., Jackson C. L., Angelini G. D. et al.//   Arterioscler.   Thromb.   Vasc.   Biol.–   1998.–Vol.18.– P.707–715.

40. Kawamura T.,  Umemura T.,  Kanai A.  et  al. // Diabetologia.– 1998.– Vol.41.– P.911–917.

41. Kleemann    R.,    Zadelaar    S.,    Kooistra    T.    // Cardiovasc. Res.– 2008.– May 16. [Epub ahead of print].

42. Lechleitner M., Koch T., Herold M. et al. // J.Intern. Med.– 2000.– Vol.248.– P.67–76.

43. Lefer D.J., Granger D.N. Monocyte rolling in early atherogenesis: vital role in lesion development // Circ. Res.– 1999.– Vol.84.– P.1353–1355.

44. Lehtonen-Smeds E.M.P., Lindsberg P.J., SoinneL. et al. // Stroke.– 2002.– Vol.33.– P.376.

45. Mallika    V.,    Goswami    B.,    Rajappa    M.    // Angiology.– 2007.– Vol.58, №5.– P.513–522.

46. Mendall M.A., Patel P., Ballam L. et al. // BMJ.–1996.– Vol.312.– P.1061–1065.

47. Meng C.Q. // Curr. Top. Med. Chem.– 2006.– Vol.6, №2.– P.93–102.

48. Murphy S., Gibson C.L. // Biochem. Soc. Trans.–2007.– Vol.35, Pt5.– P.1133–1137.

49. Nakase T., Yamazaki T., Ogura N. et al. // J.Neurol.  Sci.– 2008.– May 12.  [Epub ahead of print].

50. Navab M., Imes S.S., Hama S.Y. et al. // J. Clin.Invest.– 1991.– Vol.88.– P.2039–2046.

51. Patti G., Melfi R., Di Sciascio G. // Recenti Prog.Med.– 2005.– Vol.96, №10.– P.499–507.

52. Reiss  A.B.,  Glass  A.D.  //  J.  Investig.  Med.–2006.– Vol.54, №3.– P.123–131.

53. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E. et al. // Ann. Intern. Med.– 1999.– Vol.131.– P.573–577.

54. Rodrнguez-Yбсez M.,  Castillo J.  // Curr. Opin.Neurol.– 2008.– Vol.21, №3.– P.353–357.

55. Ross R. // N. Engl. J. Med.– 1999.– Vol.340.–P.115–126.

56. Rothwell P. M., Villagra R., Gibson R. et al. // Lancet.– 2000.– Vol.355.– P.19–24.

57. Rudijanto  A.  //  Acta.  Med.  Indones.–  2007.– Vol.39, №2.– P.86–93.

58. Sarti  C.,  Rastenyte  D.,  Cepaitis  Z.  et  al.  // Stroke.– 2000.– Vol.31.– P.1588–1601.

59. Schroecksnadel K., Frick B., Winkler C. et al. //Curr.  Vasc.  Pharmacol.–  2006.–  Vol.4,  №3.–P.205–213.

60. Shenhar-Tsarfaty S., Assayag E. B., Bova I. et al.// Thromb. Res.– 2007.– Nov. 27. [Epub. ahead of print].

61. Stern    D.M.,    Kaiser    E.,    Nawroth    P.P.    //Haemostasis.– 1988.– Vol.18.– P.202–214.

62. Takeda  H.,  Spatz  M.,  Ruetzler  C.  et  al.  // Stroke.– 2002.– Vol.33.– P.2156–2164.

63. Wong  C.H.,  Crack  P.J.  //  Curr.  Med.  Chem.–2008.– Vol.15, №1.– P.1–14.

64. Zheng Z., Yenari M.A. // Neurol. Res.– 2004.–Vol.26.– P.884–892.

Источник: журнал «Медицинские новости», №1, 2010.

Комментировать

Нажмите для комментария

Мы на Facebook