Роль глицина в терапии острого ишемического инсульта

Роль тормозного нейротрансмиттера глицина в механизмах острой церебральной ишемии. Исследования влияния глицина на состояние митохондрий нейронов в условиях гипоксии (аноксии) для выявления его положительное влияния на сохранение их функций, на снижение эффектов, вызванных избытком глутамата. Глицин как нейропротектор — препарат, защищающий от развития ишемического каскада в пределах терапевтического окна.

Нарциссов Ярослав Рюрикович, Шешегова Елена Викторовна, Машковцева Елена Валерьевна, Максимова Людмила Николаевна? НИИ цитохимии и молекулярной фармакологии

Резюме

В последние годы отмечается рост распространённости сосудистых заболеваний, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения. Ишемическое повреждение головного мозга сопровождается тяжёлыми неврологическими расстройствами, такими как нарушение когнитивных, моторных, вербальных и других функций ЦНС. Причины подобных нарушений заключаются в множественных системных изменениях метаболизма нейронов. Для их устранения необходимо использовать комплексы мероприятий, защищающих клетки мозга   Одним из перспективных направлений нейропротекции является коррекция дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем. Внимание исследователей привлекает роль тормозного нейротрансмиттера глицина в механизмах острой церебральной ишемии. Исследования влияния глицина на состояние митохондрий нейронов в условиях гипоксии (аноксии) позволили выявить его положительное влияние на сохранение их функций, а также снижение эффектов, вызванных избытком глутамата. Наряду с продемонстрированным прямым вазодилататорным эффектом глицина на артериолах различных тканей это позволило отнести данную аминокислоту к разряду нейропротекторов, т.е. препаратов, защищающих от развития ишемического каскада в пределах терапевтического окна. Данное утверждение находит свое подтверждение в проведенном ранее рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании лекарственного препарата на основе аминокислоты глицин.

Ключевые слова: метаболитная терапия, глицин, ишемический инсульт.

Проблема ранней диагностики и лечения мозговых инсультов – одна из важнейших в современной медицине. Ежегодно в нашей стране регистрируется около 400 тыс. инсультов, среди которых чаще встречаются ишемическиеинсульты (70-85%) [3]. Высокая летальность истойкая утрата трудоспособности пациентов при острых инсультах, дорогостоящее и длительное лечение привели к пониманию того, что острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) легче предупредить, чем лечить [3, 6, 17]. По данным ВОЗ, средняя стоимость прямых и непрямых расходов на одного больного с инсультом составляет 55 000 – 73 000 ам. дол. в год.Таким образом, полная своевременная терапия церебрального инсульта является важной медико-социальной проблемой.

Несмотря на известные успехи в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), оптимизация их терапии остается одной из актуальнейших задач современной неврологии. Речь идет о правильном патогенетическом подходе к терапии ССЗ [11]. Эффективность рекомендованных стандартов терапии хорошо известна и доказана многими клиническими исследованиями. Однако современная терапия острого ишемического инсульта ограничивается тромболизисом с плазминогенными активатороми и механической реканализацией [25]. На молекулярном и клеточном уровне можно выделить три достаточно широких механизма, которые могут лежать в основе патофизиологии инсульта. Это эксайтотоксичность, окислительный стресс и воспаление [37]. Одним из направлений поиска терапевтических средств для лечения ишемического инсульта являлось изучение и тестирование антагонистов сайта связывания глутамата и глицина на глутаматных рецепторах [15].Однако данное направление не позволило найти высокоэффективные методы лечения ишемического инсульта. Одна из возможных причин неудачи подобного подхода состоит в отсутствии комплексного и системного действия на клеточные механизмы, протекающие в нейронах в условиях острой и хронической гипоксии. Именно это позволяет рассматривать метаболитную терапию в качестве возможного направления для поиска новых эффективных методов лечения.

Метаболитные препараты представляют собой эндогенные физиологически активные вещества, которые участвуют в обменных процессах и способствуют их нормализации. Отличительной особенностью метаболических цитопротекторов является их способность повышать биоэнергетику клеток без изменения гемодинамики, а также защищать их от действия свободных радикалов. Вся система энергоснабжениянейронов критическим образом зависит от состояния митохондрий, работы дыхательной цепи и цикла Кребса. При гипоксии активность дыхательной цепи падает и уменьшается образование аденозинтрифосфата (АТФ). По данным академика В.П.Скулачева, трехкратное снижение уровня внутриклеточного АТФ в течение 3 часов воспринимается клеткой как сигнал к апоптозу, а в течение 5 часов – к некрозу [35]. Воздействие лекарственных средств именно на уровне митохондриальных процессов давно было признано одним из перспективных направлений развития фармакологии [39]. Большинство метаболитов способны не только точечно влиять на отдельные биохимические процессы в нейронах, но и вызывать долговременные глобальные сдвиги метаболизма, осуществляя комплексную коррекцию и патологического состояния. Повышая биоэнергетику клетки, защищая ее от ишемии и последствий – оксидативного стресса, метаболитный препарат «Глицин» является истинным церебропротектором.

Понимание механизмов повреждающего действия церебральной ишемии развивалось постепенно, на протяжении нескольких десятилетий. Так до 60-х годов прошлого столетия существовало мнение, что острый инсульт развивается сразу и необратимо. Только к концу 80-х годов былисделаны попытки раскрыть механизмы последовательного изменения функциональных и морфологических изменений при остром инсульте.

 В основе формирования очагового некроза на фоне ишемии мозга лежат быстрые реакции глютамат-кальциевого каскада, разворачивающегося в первые минуты и часы после сосудистых событий. Снижение содержания АТФ в ишемизированной зоне и компенсаторная активация анаэробного гликолиза, усиливает образование лактата и приводит к формированию метаболического ацидоза.При этомнарушается ионный транспорт с пассивным оттоком калия и входом кальция в клетку. Внутриклеточное накопление йонов кальция при мозговой ишемии создает перегрузку митохондрий с разобщением окислительного фосфорилирования [30, 32], что приводит в результате к гибели клетки. Таким образом, уже на самых начальных этапах патобиохимического каскада, запущенного процессом энергодефицита, начинается процесс внутриклеточного накопления кальция, являющийся одним из ключевых механизмов, лежащих в основе некротической смерти клеток.Примечательно, что острая гипоксия приводит к увеличению содержания митохондрий в синапсах [14]. Данное обстоятельство напрямую указывает на существенное влияние биоэнергетических процессов на адаптивную пластичность терминальных окончаний нейронов при гипоксии [27, 38].

Впервые J.W.E.Olney выдвинул гипотезу «эксайтотоксической смерти нейронов», установив в экспериментальных исследованиях, что возбуждающим аминоацидергическим нейротрансмиттерам (глутамату и, возможно, аспартату) свойственна эксайтотоксичность. По мнению автора, теория «эксайтотоксичности» могла объяснить гибель нейронов при различных заболеваниях, в том числе и при ишемическом инсульте [7].

С начала 80-х годов теория «эксайтотоксичности» получила развитие в ряде экспериментальных работ, подтверждающих исключительную роль аминоацедергических нейротрансмиттеров в патогенезе ишемического инсульта [13, 20, 29, 34].К концу 80-х годов были введены понятия «ядерной зоны ишемии» и «ишемической полутени» или пенумбры [24].Установлено, что формирование 50% от окончательного объема инфаркта головного мозга происходит в первые 90 минут с момента развития инсульта, 80% — в течение 360 минут, в связи с чем,первые 3-6 часов получили название «терапевтического окна», внутри которого лечебные мероприятия могут быть наиболее эффективными для спасения пенумбры [8]. Было также показано, что развитие инфаркта в первые минуты и часы заболевания происходит по быстрым механизмам некротической смерти клеток. Пусковым механизмом является энергетический дефицит, который включает, так называемый, глутамат-кальциевый каскад, сопровождающийся избыточным выбросом возбуждающих нейротрасмиттеров глутамата и аспартата [16]. Глутамат-кальциевый каскад приводится в действие избыточным высвобождением возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата из окончаний ишемизированных нейронов в межклеточное пространство [22, 23]. Это свидетельствует о том, что в периоде острого ишемического инсульта имеет место не только феномен «эксайтотоксичности», но и формирование дисбаланса между тормозными и возбуждающими нейротрансмиттерами с признаками недостаточности защитного торможения в первые часы инсульта (период терапевтического окна) [8, 18].

Ретроспективный анализ динамики биохимических показателей в зависимости от характера течения заболевания и его исхода позволил выявить наиболее значимые прогностические критерии. Установлено, что в первые сутки после развития инсульта прогностическую значимость имеет степень повышения концентрации глутамата и глицина: более высокие их уровни позволяют прогнозировать более тяжелое течение заболевания, а также формирование более обширного очага инфаркта.Эти данные подтверждаются и при анализе результатов моделей ишемии на лабораторных животных. Нарушение метаболизма глицина непосредственно коррелирует с условиями и размером формированием ишемического очага. Так в экспериментальной модели у трансгенных мышей со сниженным уровнем активности системы расщепления глицина выявлено увеличение размеров и объема ишемического очага по сравнению с контрольными животными [28]. Важно отметить, что уровни аминокислот, не обладающих нейротрансмиттерными свойствами, значимо не меняются на фоне ишемии [19].

Коррекция дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем является одним из наиболее перспективных направлений нейропротекции [36]. Внимание исследователей привлекает роль тормозного нейротрансмиттера глицина в механизмах острой церебральной ишемии [21].

С одной стороны, глицин – ингибирующий нейротрансмиттер, имеющий собственный рецептор: глициновые рецепторы (гены GLRA1, GLRA2, GLRA3 и GLRB) расположены, как правило, на постсинаптических мембранах и имеют ГАМК-подобную активность. Эта разновидность глицин-рецепторов представляет собой лиганд-управляемые ионные каналы. С другой стороны, глицин связывается со специфическими сайтами NMDA-рецепторов и, таким образом, способствует передаче сигнала от возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата. Глицин распространён в нервной системе повсеместно. Большая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола, но и в коре больших полушарий, стриатуме, ядрах гипоталамуса, проводниках от лобной коры к гипоталамусу, мозжечке. Основная масса глицина сосредоточена в спинном мозге, где аминокислота опосредует постсинаптическое торможение мотонейронов [26].

Многочисленные исследования выявили способность аминокислоты глицина предохранять ткани при гипоксии, интоксикации или реперфузии[41]. Возможно, именно благодаря гиперполяризации эта аминокислота защищает от повреждения нервную ткань в условиях гипоксии. В частности, в условиях гипоксии под влиянием глицина наблюдалось увеличение продолжительности жизни нейронов коры головного мозга [40]. Противоишемический эффект глицина может быть связан с улучшением микроциркуляции. Работами [31]. было показано, что нанесение глицина на пиальную оболочку головного мозга крысы приводит к существенному (примерно в 1,5-2 раза) расширению артериол.

 Не менее важными для раскрытия механизмов протекторного действия глицина явились исследования, показывающие, что в условиях, моделирующих промежуточную зону ишемического очага с нормальным уровнем глюкозы (аноксия, 5 мМ),глицин максимально эффективно подавляет процесс апоптоза[26]. В экспериментах на крысах при односторонней перевязке левой сонной артерии было показано, достоверное нарушение работы системы окислительного фосфорилирования, которое предотвращается тормозным нейромедиатором глицином[33].

Глицин, разработанный в ООО «МНПК «БИОТИКИ» [5], оказывает многокомпонентное противоишемическое действие: активизирует естественную тормозную нейротрансмиссию, взаимодействуя с глицинэргическими и ГАМК- эргическими рецепторами спинного и головного мозга, связывает различные эндогенные токсические соединения (альдегиды, кетоны и др.), в больших количествах образующиеся в каскадных реакциях, запускаемых острой церебральной ишемией[21].

Углубленное клиническое изучение эффективности препарата Глицин было проведено на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ (Москва) под руководством академика РАН Гусева Е.И., на кафедре неврологии и нейрохирургии с курсом лабораторной и функциональной диагностики РГМУ (Москва), руководимой членом-корреспондентом РАН Скворцовой В.И. НИИ фармакологии РАМН, Институтом мозгa человека РАНв комплексном клинико-нейрофизиологическом исследовании в остром периоде ишемического инсульта [2, 3]. Проводилось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование глицина (1992/1997) у 200 больных в острой фазе ишемического инсульта от его начала до 6 часов.  Методами объективизации служили следующие параметры: оценка неврологического статуса, содержание антител к НМДАрецепторам (6-9-12-24 часа и на 2-3-5-21 сутки) после развития инсульта, исследование спинномозговой жидкости (концентрация глутамата, аспартата, глицина, ГАМК и продуктов перекисного окисления липидов).

Результаты иммунобиохимических исследований подтвердили комплексное нейропротективное влияние препарата, направленное на устранение дисбаланса между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерными системами (снижение глутаматной «эксайтотоксичности», стимуляция естественных защитных тормозных систем мозга) и уменьшение выраженности процессов оксидантного стресса [3].

Экспериментально было изучено влияние глицина на содержание нейротрансмиттерных аминокислот в спинномозговой жидкости. Под наблюдением находились 132 пациента в остром периоде ишемического инсульта, 58 из которых получали глицин в дозе 2,0 г в сутки на фоне стандартной терапии, а 74 человека составили контрольную группу. В ходе исследования было показано, что Глицин не только активизирует тормозные нейротрансмиттерные системы у больных средней тяжести и тяжелых, а у крайне тяжелых больных снижает концентрацию аспартата, поддерживая, таким образом, существующий благоприятный баланс нейротрансмиттерных аминокислот и способствуя повышению выживаемости больных в данной группе. Клинические данные по проведенным исследованиям широко освещены в литературе [1, 3, 21].

Клинический анализ установил значимое (Р<0,05) снижение летальности в группе больных, получавших глицин в дозе 1 г/сут, по сравнению с группой плацебо. Аналогичные результаты были получены (P<0,05) в группе больных, получавших глицин в дозе 2 г/сут. Летальность в группе с прогрессирующим течением инсульта, устойчивым нарастанием неврологического дефицита получавших глицин в дозах 1 и 2 г/сут составила 2%, тогда как в группах,принимавших плацебо и глицином в дозе 0,5 г/сут — 10%.

Положительные клинические эффекты глицина в дозе 1-2 г/сут проявлялись уже в первые часы заболевания. После первого приема препарата наблюдалась общая активизация больных, уменьшение выраженности общемозговых симптомов, улучшение самочувствия. При исходном наличии сонливости, оглушенности препарат оказывал «пробуждающий» эффект. Анализ динамики неврологического статуса выявил ускоренный регресс неврологического дефицита на 6-е и 30-е сутки у пациентов, принимавших глицин в дозах 1и2 г/сут, по сравнению с плацебо. Установлено увеличение доли больных с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций (по индексу Бартела) в группах леченых глицином в дозах 1и 2 г/сут, по сравнению с группами больных, получавших 0,5 г/сут глицина или плацебо. Различия были более выражены у больных, принимавших глицин в дозе 1г/сут, независимо от тяжести инсульта. Наряду с этим отмечалось существенное снижение числа случаев тяжелой инвалидизации в группах, получавших глицин в дозах 1 и 2г/сут по сравнению с группами плацебо и 0,5 г/ сут.

Итак, результаты проведенных рандомизированных исследований свидетельствуют о преимущественной эффективности глицина в первые часы и дни развития ишемического инсульта. Сублингвальное применение препарата в суточной дозе 1-2 г, начиная с первых 6 часов от начала полушарного инсульта и на протяжении последующих 5 дней, полностью безопасно и оказывает положительное влияние на клинический исход заболевания: снижает показатели 30-дневной летальности, улучшает восстановление нарушенных неврологических функций.

Катамнестическое обследование больных, лечение которых проводилось Глицином, через 1-3 года после перенесенного инсульта показало, что стабильное улучшение состояния с дальнейшим регрессом неврологической симптоматики имело место у 66,7% повторно осмотренных пациентов (в контрольной группе — у 25%), а летальные исходы — в 6,7% и 17,5% случаев соответственно. В ходе исследования было также отмечено, что среди препаратов метаболитной терапии, которые широко применяются при лечении мозгового инсульта, таких как церебролизин, пирацетам, пикамилон, Глицин обладает наибольшей эффективностью как в остром периоде ишемического инсульта, так и по данным катамнестического обследования.

Успешное применение Глицина в остром периоде ишемического инсультапослужило основанием для изучения данного препарата с целью профилактики инсульта [4]. В течение 2-х лет амбулаторно наблюдалось 58 больных в возрасте 55-70 лет с сердечно-сосудистой патологией и наличием артериальной гипертензии, 27 человек – после перенесенного ишемического инсульта. Больные получали глицин сублингвально курсами: первые три дня по 0,1 г; а затем по 0,2 г в день в течение 1,5-2 месяцев весной и осенью. В 86% случаев установлено снижение и стабилизация артериального давления, исчезновение головной боли, улучшение памяти, нормализация сна.

Всестороннее изучение влияния Глицина при ишемическом инсульте позволило отнести препарат к разряду нейропротекторов – препаратов, действие которых (даже при тяжелом инсульте независимо от его локализации и тяжести) «направлено на прерывание самых ранних процессов ишемического каскада, развивающихся в пределах терапевтического окна» [3].

В монографии Скворцовой В.И., Эвзельмана М.А. «Ишемический инсульт» также подтверждено мнение, что наиболее перспективным направлением первичной нейропротекции является коррекция дисбаланса возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттерных систем путем активации последних [8]. С этой целью наряду с магния сульфатом показано раннее назначение естественного тормозного нейромедиатора Глицина [12].

Значимость научных достижений в понимании механизмов острой церебральной ишемии трудно переоценить, они позволили рассматривать инсульт как неотложное состояние, требующее патогенетически обоснованного лечения в первые часы заболевания, в пределах «терапевтического окна». Экспериментальные и клинические исследования показали, что раннее применение нейропротекторов позволяет уменьшить размеры инфаркта мозга, удлинить период «терапевтического окна», расширить возможности  тромболитической терапии, осуществить защиту мозговой ткани от реперфузии [3].

Итак, инсульт – неотложное состояние, а не роковое событие, и требует патогенетически обусловленной терапии. Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых механизмов глутамат-кальциевого каскада. Она должна быть начата в первые минуты заболевания и продолжаться на протяжении 5 дней, особенно активно в первые 12 часов после начала инсульта. При ишемическом мозговом инсульте в течение первых 3-6 часов от начала развития инсульта назначают 1000 мг глицина (10 таблеток) подъязычно или трансбуккально с одной чайной ложкой воды, далее в течение 1-5 суток по 1000 мг в сутки, затем в течение последующих 30 суток 1-2 таблетки 3 раза в сутки.

К наиболее важным мероприятиям по предотвращению повторных инсультов являются контроль артериального давления, профилактика нарушений ритма и других осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

На правах рекламы

Ознакомьтесь с инструкцией

Список литературы:

1. Гусев Е.И. Скворцова В.И. Метаболическая защита головного мозга в остром периоде ишемического инсульта. II Российский Национальный конгресс «человек и лекарство», М. 1995, стр. 220.
2. Гусев Е.И., Cкворцова В.И., Раевский К.С., Кудрин В., Коваленко А.В., Соколов М.А. Влияние глицина на содержание нейротрансмиттерных аминокислот в спинномозговой жидкости у больных в остром периоде ишемического инсульта. В кн. «Достижения клинической фармакологии». М.1999,с.41-42.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина, 2001.
4. Дъячкова Н.Г., Гудкова Ю. В., Солдатенкова Т. Д. и др.  Применение препарата Глицин для профилактики ишемического инсульта.  III Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство», М. 1996, стр. 112.
5. Комиссарова И.А., Гудкова Ю.В. и др. Патент РФ № 2025124, 1992.
6. Лаптева Н.Л., Визило Т.Л., Трубицына М.В. и др. Степень выраженности когнитивных нарушений и изменение вегетативной нервной системы у пациентов в отдаленном периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии, т. 114, 8, 2014, стр. 140.
7. Липская Л.А. Цитология. 1994, 36(3):303-309.
8. Скворцова В.И., Евзельман М.А. Ишемический инсульт. Орел 2006; 404.
9. Скворцова В.И. Клинический и нейрофизиологический мониторинг, метаболическая терапия в остром периоде ишемического инсульта. Автореф.  докт. мед. наук., М., 1993
10. Скворцова В.И., Раевский К.С, Коваленко А.В. и др. Нейропротективное действие глицина в остром периоде ишемического инсульта. Журнневрол и психиат 1999, 99:2:34-39.
11. Appelros, P., Jonsson, F., Asplund, K., Eriksson, M., Glader, E.L., Asberg, K.H., Norrving, B., Stegmayr, B., Terént, A. Trends in baseline patient characteristics during the years 1995-2008: observations from Riks-Stroke, the Swedish Stroke Register. Cerebrovascular Dis. 2010, 30:2:114-119.
12. Ashman A.A. Poverenova O.V. Principles of the therapy of a brain stroke. Samara, 2011, p. 65-66.
13. Bennett, M.R., Huxlin, K.R. Neuronal cell death in the mammalian nervous system: the calmortin hypothesis. Gen Pharmacol 1996, 27:407-419.
14. Briones, T.L., Suh, E., Jozsa, L., Rogozinska, M., Woods, J., Wadowska, M. Changes in number of synapses and mitochondria in presynaptic terminals in the dentate gyrus following cerebral ischemia and rehabilitation training. Brain Research 2005, 1033(1), рр. 51-57.
15. Catarzi, D., Colotta, V., Varano, F. Competitive Gly/NMDA receptor antagonists. Current topics in medicinal chemistry 2006, 6(8), pp. 809-821.
16. Choi, D.W. Cerebral hypoxia: some new approaches and unanswered questions. J Neurosci. 1990, 10:2493-2501.
17. Easton, D. AHА/ ASA Scientific Statement Definition and Evaluation of Transient Ischemic Attack. Stroke 2009, 40, pp. 2276-2293.
18. Fox, P.T., Raichle, M.E., Mintun, M.A., Dence, C. Nonoxidative glucose consumption during focal physiologic neural activity. Science 1988, 241:462 -464.
19. Frahm, J., Krüger, G., Merboldt, K.D., Kleinschmidt, A. Dynamic uncoupling and recoupling of perfusion and oxidative metabolism during focal brain activation in man. Magnetic Resonance in Medicine 1996, 35(2):143-148
20. Globus, M.Y., Busto, R., Martinez, E., Valdés, I., Dietrich, W.D., Ginsberg, M.D. Comparative effect of transient global ischemia on extracellular levels of glutamate, glycine, and gamma-aminobutyric acid in vulnerable and nonvulnerable brain regions in the rat. J Neurochem. 1991, 57:470-478.
21. Gusev, E.I., Skvortsova, V.I., Dambinova, S.A. et al.  Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2000 Jan-feb; 10(1): 49-60.
22. Haddad, G.G., Jiang, C. O2 deprivation in the central nervous system: on mechanisms of neuronal response, differential sensitivity and injury. ProgNeurobiol. 1993, 40: 277-318.
23. Hegstad, E., Berg-Johnsen, J., Haugstad, T.S., Hauglie-Hanssen, E., Langmoen, I.A. Amino-acid release from human cerebral cortex during simulated ischaemia in vitro. Actaneurochir (Wien) 1996, 138(2):234-241.
24. Hossman, K.A. Glutamate-mediated injury in focal cerebral ischemia: the excitotoxin hypothesis revised. Brain Pathol. 1994, 4: 23-36
25. Leng, T., Shi, Y., Xiong, Z.G., Sun, D. Proton-sensitive cation channels and ion exchangers in ischemic brain injury: new therapeutic targets for stroke? Progress in neurobiology 2014, 115, pp. 189-209.
26. Lobysheva, N.V., Tonshin, A.A., Selin, A.A., Yaguzhinsky, L.S., Nartsissov, Y.R. Diversity of neurodegenerative processes in the model of brain cortex tissue ischemia. Neurochemistry International 2009, 54 (5-6), pp. 322-329.
27. Ly, C.V., Verstreken, P. Mitochondria at the synapse. Neuroscientist 2006, 12(4), рр. 291-299.
28. Oda, M., Kure, S., Sugawara, T., Yamaguchi, S., Kojima, K., Shinka, T., Sato, K., Narisawa, A., Aoki, Y., Matsubara, Y., Omae, T., Mizoi, K., Kinouchi, H. Direct correlation between ischemic injury and extracellular glycine concentration in mice with genetically altered activities of the glycine cleavage multienzyme system. Stroke 2007, 38(7), рр. 2157-2164.
29. Olney, J.W. New mechanisms of excitatory transmitter neurotoxicity. J Neural Transm Suppl. 1994, 43: 47-51.
30. Orrenius, S., McCabe, M.S., Nicotera P. Ca(2+)-dependent mechanisms of cytotoxicity and programmed cell death. Toxicol Lett 1992, 64-65 Spec No:357-64.
31. Podoprigora, G.I., Nartsissov, Y.R., Aleksandrov, P.N. Effect of glycine on microcirculation in pial vessels of rat brain. Bull ExpBiol Med 2005, 139:675-7.
32. Scheinberg, P. The biologic basis for the treatment of acute stroke.  Neurology 1991, 41:1867-1873.
33. Selin, A.A., Lobysheva, N.V., Vorontsova, O.N., Tonshin, A.A., Yaguzhinsky, L.S., Nartsissov, Ya.R. Mechanism underlying the protective effect of glycine in energetic disturbances in brain tissues under hypoxic conditions. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2012, 153 (1), pp. 44-47.
34. Siesjo, B.K. Calcium and ischemic brain damage. EurNeurol 1986; 25 (1):45-56.
35. Skulachev, V.P. Bioenergetic aspects of apoptosis, necrosis and mitoptosis. Apoptosis 2006, 11 (4), pp. 473-485.
36. Skvortsova, V.I., Nartsissov, Y.R., Bodykhov, M.K., Kichuck, I.V., Pryanikova, N.A., Gudkova, Y.V., Soldatenkova, T.D., Kondrashova, T.T., Kalinina, E.V., Novichkova, M.D., Shuteva, A.B., Kerbikov, O.B. Oxidative stress and oxygen status in ischemic stroke. ZhurnalNevrologiiiPsikhiatriiimeni S.S. Korsakova 2007, 107(1):30-6.
37. Terasaki, Y., Liu, Y., Hayakawa, K., Pham, L.D., Lo, E.H., Ji, X., Arai, K. Mechanisms of neurovascular dysfunction in acute ischemic brain. Current Medicinal Chemistry 2014, 21 (18), pp. 2035-2042.
38. Tong, J.J. Mitochondrial delivery is essential for synaptic potentiation. Biological Bulletin 2007, 212(2), рр. 169-175.
39. Wallace, K.B. Mitochondrial off targets of drug therapy. Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 29(7), рр. 361-366.
40. Zhao, P., Qian, H., Xia,Y. GABA and glycine are protective to mature but toxic to immature rat cortical neurons under hypoxia. Eur J Neurosci 2005, 22(2):289-300.

41. Zhong, Z., Wheeler, M.D., Li, X., Froh, M., Schemmer, P., Yin, M., Bunzendaul, H., Bradford, B., Lemasters, J.J. L-Glycine: a novel anti-inflammatory, immunomodulatory, and cytoprotective agent. CurrOpinClinNutrMetabCare 2003, 6(2): 229-40