А.В. Михеев, С.Н. Трушин, Кафедра факультетской хирургии с курсом анестезиологии и реаниматологии, ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России, Рязань
Первичный спонтанный пневмоторакс (ПСП) является одной из актуальных хирургических проблем, что определяется большим удельным весом данной патологии как среди всех лёгочных заболеваний (10–12%), так и среди ургентных состояний в торакальной хирургии (до 12,5%) [8, 9]. Средний возраст пациентов колеблется в пределах 30–35 лет, что обуславливает высокую социально-экономическую значимость проблемы.
Частота встречаемости ПСП не имеет тенденции к снижению. В России заболеваемость на протяжении последних десятилетий ежегодно устойчиво сохраняется в соотношении 5:100 000 человек, составляя среди мужчин 7,4, а среди женщин – 1,2 на 100 тыс. жителей.
По данных Ассоциации торакальных хирургов Великобритании, глобальная распространённость ПСП еще выше и составляет 16,8–28 на 100 тыс. человек в год [3].
Истинная частота встречаемости первичного СП неизвестна, так как в ряде случаев болезнь может протекать бессимптомно. Смертность от спонтанного пневмоторакса в общем достигает 1,26 на 1 млн в год для мужчин и 0,62 на 1 млн в год для женщин [10].
Этиология ПСП до настоящего времени окончательно не выяснена. В доступной литературе работ, посвящённых этиологии и патогенезу ПСП, крайне мало.
Наиболее распространённой является точка зрения, согласно которой основным морфологическим субстратом ПСП является развитие буллезной эмфиземы лёгких (БЭЛ). Развитие первичного СП ассоциируют с имеющейся буллезной эмфиземой лёгких в 72–92% случаев [8, 9].
Наиболее признанная теория развития БЭЛ у лиц молодого возраста описывает формирование буллезной трансформации легкого как следствие дисбаланса в системе протеазы-антипротеазы. Как результат избытка нейтрофильной эластазы и недостатка α1-антитрипсина происходит деструкция эластической ткани и разрушение межальвеолярных перемычек с формированием булл или субплевральных блебсов. Однако необходимо отметить, что приводимые в доступной литературе доказательства в ее пользу носят опосредованный и косвенный характер. Величина α1-антитрипсина в крови может быть напрямую зависима от протекающего воспалительного процесса в плевральной полости.
Впервые о роли сосудистого компонента в развитии эмфиземы лёгких (ЭЛ) высказался российский учёный Э.Б. Изаксон (1870). Явившись родоначальником сосудистой теории генеза эмфиземы легких, он считал, что развитие ЭЛ обусловлено микротромбозами капиллярного русла легочной паренхимы с последующей атрофией и деструкцией межальвеолярных перегородок.
В 1952 г. Г.G. Greanshaw высказал предположение, что эмфизема лёгких является следствием бронхоспазмов и ишемии «плаща» лёгкого. P. Thomas (1959), оперируя пациентов со спонтанным пневмотораксом на фоне БЭЛ, описывает сосудистую ишемию и дегенеративные изменения в области поражённых участков лёгкого. Он считал пусковым фактором в формировании булл сосудистую ишемию лёгкого. W. Floran et al. (1962) описывает при эмфиземе гипертрофию средней и внутренней оболочки ветвей бронхиальной артерии с уменьшением их просвета и развитием ишемии, атрофии и фиброза легких. Ряд авторов в ходе ангиопульмонографии выявили неполноценность сосудов в области «плаща» лёгкого. Однако окончательно роль сосудистого компонента в развитии БЭЛ до настоящего времени не установлена. Не исключается травма эндотелия, в том числе нейтрофильной эластазой, что может служить одним из звеньев патогенеза БЭЛ.
В последние годы всё большее внимание исследователей уделяется роли эндотелиальной дисфункции в развитии различных патологических состояний в организме человека, в том числе и заболеваний легких [1, 4, 7]. Легкие активно участвуют в метаболизме различных биологически активных веществ, часть из которых обладают вазоактивными свойствами. Изучается роль лёгких в обмене эндотелина-1, простациклина, тромбаксана А2, монооксида азота (NO) и других вазоактивных веществ [7]. В литературе последних лет активно освещается роль дисфункции эндотелия в развитии и прогрессировании таких болезней органов дыхания, как бронхиальная астма, ХОБЛ с системной воспалительной реакцией, диссеминированные процессы в лёгких, сопровождающиеся интерстициальным фиброзом, пневмония и т.д. [2, 4, 5].
В процессах ремоделирования лёгочных сосудов при перечисленных заболеваниях одним из основных медиаторов признан фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [5]. В нормальных условиях незначительное повышение уровня VEGF является защитной реакцией в ответ на повреждение эндотелиоцитов, в патологических условиях при ХОБЛ за счёт избыточной пролиферации гладкомышечных клеток и отложения коллагена происходят процессы ремоделирования и фиброза лёгочных сосудов.
В экспериментальной животной модели было показано, что продолжительная блокада рецепторов VEGF привела к развитию эмфиземы легких [11]. VEGF-A является причиной вазодилатации через NO-синтетазный путь в эндотелиальных клетках.
NO играет важную роль в обеспечении нормального гомеостаза в лёгких. При низких концентрациях оксида азота преобладают прямые его эффекты: вазо- и бронходилатация, антипролиферативное, противовоспалительное, антиапоптическое, антиоксидантное действие, подавление активности тромбоцитов. При избыточной концентрации NO преобладают непрямые эффекты, обусловленные накоплением пероксинитрита: токсическое, проапоптическое, цитотоксическое, противогрибковое и антибактериальное действие.
В нашем исследовании проведена оценка роли VEGF и монооксида азота (NO) как маркеров ангиогенеза и окислительного стресса в формировании буллезной трансформации верхушек легких и развития неспецифического спонтанного пневмоторакса у лиц молодого возраста, ранее признававшихся здоровыми.
Материалы и методы
По дизайну исследование было поперечным нерандомизированным, когортным, контролируемым.
Критериями включения в исследование являлись: наличие буллезной трансформации одного или обоих лёгких (булл и/или блебсов), подтверждённое данными компьютерной томографии органов грудной клетки, наличие одного или нескольких эпизодов спонтанного пневмоторакса в анамнезе; мужской пол; возраст не старше 45 лет; проведённое хирургическое вмешательство по коррекции пневмоторакса. Все пациенты не имели каких-либо острых или хронических сопутствующих заболеваний, требовавших диспансерного наблюдения. Из исследования исключены женщины и больные, имевшие вторичный спонтанный пневмоторакс на фоне бронхиальной астмы, саркоидоза, фиброзирующего альвеолита и других заболеваний лёгких.
Объектом исследования являлась плазма крови пациентов с неспецифическим спонтанным пневмотораксом и здоровых добровольцев. Количественное определение васкулоэндотелиального фактора роста A, матриксной металлопротеиназы-9 (MMP9) осуществляли методом иммуноферментного анализа, использовались реактивы фирмы Bender MedSystems.
Постановку реакции осуществляли согласно рекомендациям фирмы-производителя. Известно, что прямое измерение оксида азота в клинических исследованиях не представляется возможным. Поэтому в работе нами использован метод непрямой оценки продукции оксида азота путём определения фотоколориметрическим методом суммарного количества стабильных метаболитов NO [6].
Все полученные данные обработаны статистически с использованием прикладных программ Microsoft Excel Windows XP. Определялись средние величины (М), стандартное отклонение (δ), средняя ошибка средней величины (m). Для обработки полученных результатов применялись непараметрические критерии.
Статистическая значимость результатов оценивалась с помощью критерия Манна-Уитни. Различия сравниваемых показателей считались достоверными при значении р < 0,05 (А. Гланц, 1998).
Результаты
Обследованы 35 пациентов (основная группа), находившихся на стационарном лечении в клинике факультетской хирургии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России на базе отделения торакальной хирургии ГБУ РО «ОКБ» и перенёсших один либо несколько эпизодов спонтанного пневмоторакса. Средний возраст пациентов составил 24,3 ± 1,02 года (17–40 лет). Контрольную группу составили 10 здоровых некурящих добровольцев.
Средний возраст – 22 ± 0,14 лет. Правосторонняя локализация пневмоторакса была у 23 пациентов, слева ПСП наблюдался у 12 больных.
По виду проведённого хирургического вмешательства пациенты основной группы распределились на несколько подгрупп: 1-я – 19 пациентов, которым в качестве хирургического пособия выполнен торакоцентез, дренирование плевральной полости одним или двумя трубчатыми дренажами; 2-я – 8 больных, которым проведено дренирование плевральной полости с последующей видеоторакоскопией (ВТС), атипичной аппаратной резекцией легкого; 3-я – 8 пациентов, которым выполнено первичное дренирование плевральной полости, а в дальнейшем – торакотомия, атипичная резекция легкого или ушивание булл. Все перечисленные открытые операции, равно как и видеоторакоскопические вмешательства, сопровождали субтотальной париетальной плеврэктомией, что является необходимым с целью индукции спаечного процесса в плевральной полости, ее облитерации и профилактики рецидивов пневмоторакса в будущем. При дренировании плевральной полости одним или двумя трубчатыми дренажами индукция плевродеза химическими веществами не проводилась. Показаниями к проведению ВТС считали второй и более эпизод СП на стороне поражения. Первично всем этим пациентам выполнено дренирование плевральной полости трубчатым дренажем с мультиспиральной рентгеновской компьютерной томографией (РКТ) легких после купирования пневмоторакса и реэкспансии легкого. Показаниями к стандартной торакотомии считали повторные эпизоды спонтанного пневмоторакса, сопровождавшиеся замедленным расправлением легкого и массивным сбросом воздуха по дренажам плевральной полости в течение 3–5 суток. Выбор в качестве оперативного доступа торакотомии считаем оправданным, так как до операции отсутствовала топографическая верификация буллезных изменений в легких (ранее РКТ легких не проводилось).
Суммарный уровень VEGF в плазме крови пациентов в основной группе составил 114,49 ± 13,8 пг/мл, в контрольной группе – 82,41 ± 6,75 пг/мл. Различия в группах статистически достоверны (р < 0,05). В основной группе в подгруппах показатель распределился следующим образом: 1-я – 164,44 ± 51,1 пг/мл, 2-а – 90,54 ± 13,11 пг/мл, 3-я – 99,64 ± 15,7 пг/мл. При сравнении статистически значимых различий в подгруппах не выявлено.
Известно, что VEGF увеличивает экспрессию матричных металлопротеиназ (MMPs), деградирующих внеклеточный матрикс. Дисбаланс ММPs и их ингибиторов (TIMPs) считают одной из причин прогрессирования эмфиземы. ММР9 оказывает влияние на деградацию внеклеточного матрикса соединительной ткани, расщепляя коллаген IV и V типов, формирующих базальную пластинку и интерстициальную ткань.
С целью изучения роли матриксных металлопротеиназ в генезе ПСП, определяли методом ИФА содержание желатиназы В (ММР9) в сыворотке крови больных и добровольцев контрольной группы. Уровень ММР9 был повышен у всех пациентов основной группы (287,4 ± 3,7 нг/мл) в сравнении с контрольной (202,1 ± 10,83нг/мл). Различия в группах были статистически достоверны.
Уровень монооксида азота оценивали, определяя фотоколориметрическим методом суммарную концентрацию метаболитов NO в крови пациентов. Референтными считали значения, полученные при обследовании добровольцев контрольной группы (NO 11,8 ± 0,9 мкмоль/л). У пациентов основной группы, перенесших эпизод СП, концентрация стабильных метаболитов оксида азота в крови достоверно превышала таковую у лиц контрольной группы (NO 49,6 ± 3,3 мкмоль/л).
Известно, что спектр биологического действия оксида азота в респираторном тракте напрямую зависит от его концентрации. Избыточная концентрация NO способствует развитию воспалительного процесса, оказывая цитотоксическое и проапоптическое действие за счёт повреждения ДНК и ингибирования митохондриального дыхания.
Выводы
Таким образом, у пациентов с буллезной эмфиземой лёгких, осложнённой одним или несколькими эпизодами спонтанного пневмоторакса, выявлен высокий уровень VEGF и MMP9 плазмы крови в сравнении со здоровыми добровольцами. Измерение концентрации VEGF и рост уровня оксида азота могу являться маркером неадекватного процесса ремоделирования лёгочной ткани с прогрессирующим фиброзом, нарушением эластических свойств и механической прочности соединительной ткани. Выбор способа оперативного вмешательства не оказывал влияния на показатели VEGF, MMP9 и NO в группах.
Комментировать