Роль дезагрегантов в лечении стабильной стенокардии: устоявшийся взгляд и нерешенные вопросы

Проведение сравнительных исследований. Результаты проведенных исследований.

Якусевич В.В., Якусевич В. Вл., Позднякова Е. М., Ярославский государственный медицинский университет, Ярославль, Россия

Стабильная стенокардия напряжения является наиболее распространённой формой ишемической болезни сердца. В ее лечении существенную роль играют препараты, блокирующие адгезию и агрегацию тромбоцитов — дезагреганты. Их роль в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных подтверждена многочисленными крупными клиническими исследованиями. Несмотря на большое количество современных дезагрегантов с различным механизмом действия, только два из них: ацетилсалициловая кислота и клопидогрель в настоящее время рекомендуются для постоянного приема пациентам со стабильно протекающей ИБС. Приоритетным является назначение ацетилсалициловой кислоты, а клопидогрель выступает в качестве альтернативы при ее непереносимости. В то же время меньшая частота нежелательных явлений, присущая клопидогрелю, делает использование этого препарата более привлекательным. Появление в последние годы большого количества генерических форм обоих препаратов актуализирует проведение сравнительных исследований этих форм с оригиналами.

Российский кардиологический журнал 2015, 7 (123): http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-07-

Ключевые слова: ИБС, стенокардия, аспирин, клопидогрель, дженерики.

Якусевич В.В.* — д.м.н., профессор, зав. курсом последипломного образования кафедры клинической фармакологии, Якусевич В. Вл. — аспирант кафедры клинической фармакологии, Позднякова Е. М. — аспирант кафедры клинической фармакологии.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): yakusevich@yandex.ru

ESC — European society of cardiology (Европейское общество кардиологов), FDA — Food and Drug Administration (Управление по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами, США), АСК — ацетилсалициловая кислота, АДФ — аденозиндифосфат, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт, ОКС — острый коронарный синдром, ССО — сердечно-сосудистые осложнения, ПОА — пероральные антикоагулянты, ФГДС — фиброгастродуоденоскопия, ФП — фибрилляция предсердий.

Через три года исполнится ровно 250 лет с той даты, когда William Heberden впервые озвучил термин «грудная жаба» (angina pectoris). В своем докладе, сде­ланном в Лондоне 21 июля 1768г, он обозначил им состояние, которое характеризуется сильными болями в грудной клетке, возникающими при ходьбе, осо­бенно после еды, и исчезающими в покое. Двадцать собственных наблюдений, обобщенных Геберденом как некий до этого не описанный клинический син­дром, за два с половиной столетия трансформирова­лись в одну из наиболее частых форм ишемической болезни сердца — стенокардию. Диагностике и лече­нию различных её вариантов посвящены многочи­сленные научные публикации, учебники и моногра­фии [1-6]. В разное время для терапии стенокардии предлагалось использование седативных лекарствен­ных средств, ганглиоблокаторов, сосудорасширяющих (нитратов, теофиллина, папаверина и др.) [7]. Инте­ресно, что из вышеперечисленных препаратов только применяемые с 1876г нитраты сохранили своё значе­ние и входят в современные клинические рекоменда­ции. Последние базируются на результатах крупных клинических исследований.

Согласно современной точке зрения, лечение ста­бильной стенокардии преследует две основных цели. Во-первых, это предотвращение кардиоваскулярных катастроф и, как следствие, позитивное влияние на прогноз для жизни, а во-вторых, устранение эпи­зодов ишемии миокарда с улучшением качества жизни. Эта точка зрения в очередной раз подтвер­ждена последними рекомендациями ESC [8].

Раздел этих рекомендаций, посвященный кон­сервативной терапии, направленной на предотвра­щение осложнений ИБС, определяет необходимость назначения дезагрегантов практически всем боль­ным. Использование препаратов этой группы было мотивировано развитием учения об атеротромбозе, как непрерывном стадийном процессе, и понима­нием роли адгезии и агрегации тромбоцитов в каче­стве пускового звена острого артериального (коро­нарного, церебрального, периферического) тромбоза (рис. 1) [9-11].

В настоящее время при кажущемся большом количестве дезагрегантных препаратов, вошедших в клиническую практику (ацетилсалициловая кис­лота, блокаторы рецепторов P2Y12, PAR, IIb-IIIa), для лечения стабильно протекающей стенокардии рекомендованы только два: АСК и клопидогрель. При этом преимущество отдаётся АСК (аспирину), а клопидогрель выступает в качестве альтернативы при невозможности назначения ацетилсалициловой кислоты из-за ее непереносимости либо толерантно­сти к этому препарату [8, 12, 13].

Мета-анализ использования АСК для предотвра­щения повторных серьезных сосудистых событий, проведенный S. Peto (1980), продемонстрировал его высокую эффективность при приеме препарата в дозах от 300 до 1000 мг в сутки (рис. 2) [14]. Настоя­щим открытием стала демонстрация практически равного влияния АСК на летальность пациентов с острым инфарктом миокарда по сравнению с сис­темным тромболизисом в клиническом исследова­нии ISIS-2 [15].

Большое количество исследований, посвященных эффективности аспирина при стабильной стенокар­дии, достоверно подтвердили целесообразность использования этого препарата в профилактике сер­дечно-сосудистых катастроф у этой категории боль­ных [16-18]. При этом продолжительность примене­ния АСК пациентами высокого сердечно-сосудистого риска декларируется как неопределенно длительная, поскольку отказ от лечения вызывает увеличение слу­чаев острого инфаркта миокарда и повышает риск смерти больных. Так в анализе Rodriguez L. et al., кото­рый включал данные более чем трехлетнего наблюде­ния за 39 513 пациентами, получавшими низкие дозы АСК (75-300 мг/сут.) для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, было установлено, что отказ от лечения повышал риск нефатального инфаркта миокарда на 63%, а комбинированной конечной точки «инфаркт миокарда + смерть» — на 43% [19]. Точка зрения о необходимости постоян­ного приема аспирина сегодня является общеприня­той и поддерживается всеми национальными и между­народными рекомендациями [8, 20-21].

Вместе с тем, широкое применение аспирина обозначило и проблему безопасности этого лекар­ственного средства. Его длительное применение у части пациентов сопровождается рядом нежела­тельных явлений, среди которых наиболее часто отмечаются диспептические и связанные с кровоте­чением. Хотя и реже, но встречаются также аллерги­ческие реакции, «аспириновая» бронхиальная астма, одышка, цитопения, нарушение функции печени и почек. В мета-анализе Herlitz J. et al. (32 исследова­ния, 145000 пациентов) отсутствие приверженности к лечению выявлялось от 10 до 50% больных, а наибо­лее частыми причинами отказа от дальнейшего при­ема АСК были симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (29%) и кровотечения (5,9-6,5%) [22]. Понятно, что путям снижения негативных про­явлений действия аспирина уделяется не меньшее внимание, чем оценке его эффективности. В частно­сти, прежде всего перед назначением АСК необхо­димо учитывать исходный риск кровотечения у паци­ента и статус его ЖКТ. Кроме того, разработан ряд превентивных мер по предотвращению нежелатель­ных явлений препарата. Он включает назначение минимально эффективных доз АСК, сопутствующий прием гастропротекторов и использование модифи­цированных форм аспирина — кишечнорастворимой и в сочетании с антацидами [23]. Безусловный прио­ритет здесь должен быть отдан первой из рекоменда­ций, то есть минимизации дозы. Сравнение эффек­тивности различных доз АСК в крупном мета-ана­лизе, обобщившем 65 исследований (59 395 включенных пациентов с высоким кардиоваскуляр-ным риском),  продемонстрировало, что прием 75-150 мг препарата в сутки не уступает и даже, хотя и незначительно, превосходит более высокие дози­ровки (рис. 3, табл. 1) [24].

В свою очередь, следует помнить, что ульцерогенное действие АСК и повышение риска кровотечения связаны, прежде всего, с фармакодинамикой этого лекарственного средства и в меньшей степени — с прямым раздражающим воздействием на ЖКТ. В частности, ранее установленный, по данным ФГДС, факт снижения частоты поражения слизистой желудка при приеме кишечнорастворимой формы АСК, с появлением капсульной эндоскопии стал менее значимым, поскольку был выявлен повышен­ный риск эрозий и язв тонкого кишечника при срав­нении этой формы аспирина с буферной, а также отмечены более частые признаки скрытых кишечных кровотечений [25, 26]. По данным Яковенко Э. П. и соавт., кишечнорастворимая форма АСК чаще вызывала диспептические расстройства и эндоско­пически зафиксированные поражения слизистой желудка и 12-перстной кишки по сравнению с прие­мом буферной формы препарата [27].

Альтернативой АСК, в первую очередь при невоз­можности назначить последний, является клопидогрель. Продемонстрировав в исследовании CAPRIE, как минимум, не худшую, а по некоторым позициям и лучшую, чем аспирин, эффективность и безопас­ность в предотвращении ССО у пациентов высокого риска [28], этот блокатор АДФ-зависимых (P2Y) рецепторов тромбоцитов в скором времени стал пол­ноценным компонентом эталона двойной антиагрегантной терапии больных с острым коронарным син­дромом. И, хотя появление в последние годы других препаратов с аналогичной рецепторной мишенью (прасугрель, элиногрель, тикагрелор, кангрелор) лишило клопидогрель эксклюзивности в лечении больных ОКС, он по-прежнему является средством выбора при стабильном течении стенокардии. Эффект клопидогреля развивается через 2 часа при приёме нагрузочной дозы 300 мг и достигает максимума на 4-7 сутки (60% ингибирования агрегации тромбоцитов) при ежедневной поддерживающей дозе 75 мг. При стартовой терапии с дозы в 75 мг, более часто применя­емый в лечении стабильных больных ИБС, начальный эффект дезагрегации наступает позднее, но достигает фармакодинамического плато в тот же период. Клопидогрель является пролекарством, что с одной стороны удлиняет временной интервал между его приёмом и началом антиагрегантного эффекта, с другой же может выступать в роли определенного преимущества, поскольку такая лекарственная форма более инертна по отношению к содержимому ЖКТ, активности ряда ферментов, pH среды. Что касается фармакодинамики клопидогреля, то, помимо основного антитромбоцитарного его действия, установлен и ряд плейотропных эффектов препарата. Он ингибирует продукцию тромбоцитарных цитокинов и молекул клеточной адгезии (CD40L, Р-селектина), что обеспечивает противово­спалительные свойства препарата и находит отраже­ние в снижении уровня С-реактивного протеина [29].

Следует отметить ряд общих свойств, присущих двум дезагрегантам, применяемым в терапии ста­бильной стенокардии. Как АСК, так и клопидогрель, необратимо блокируют соответствующие рецепторы тромбоцитов (тромбоксановые и АДФ-зависимые, соответственно). Тем самым их эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцитарной клетки (7-10 дней). Это при длительном лечении делает малозначимым пропуск очередного приема препара­тов, что, к сожалению, встречается на практике. Оба препарата обладают схожим спектром нежелательных явлений, однако диспептические расстройства и кро­вотечения при приеме клопидогреля встречаются несколько реже [30]. Наконец, и для АСК и для клопидогреля установлены случаи резистентности к пре­парату. Частота развития резистентности к аспирину по различным данным варьирует от 5 до 45% [16, 31-33]. Такие колебания распространенности аспиринрезистентности могут зависеть как от различных механизмов ее развития, так и от используемых мето­дов диагностики агрегационной активности тромбо­цитов [34, 35]. Возможно, что часть фиксируемых случаев резистентности к АСК связана с недостаточ­ным комплайнсом больных. В свое время этот факт был установлен Cole F. T. et al., которые продемон­стрировали, что у 29% пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, отмечалась аспиринрезистентность, однако 57% из них регулярно не принимали АСК [36]. Что касается установленной нечувстви­тельности пациентов к клопидогрелю, достигающей 30%, то она определяется, прежде всего, генетически обусловленным дефектом в системе цитохромов CYP2C19 и CYP3A4/5 и, как следствие, нарушением конвертации пролекарственной формы препарата в активную [32-35].

Определенный интерес вызывает применение дезагрегантов у лиц с сочетанной патологией, в пер­вую очередь с сахарным диабетом. Согласно послед­ним рекомендациям ESC/EASD, применение дезагрегантов нецелесообразно для первичной профилак­тики ССО у больных сахарным диабетом, но рекомендуется всем пациентом с высоким сосудитым риском. К последним относятся, естественно, все пациенты с манифeстированными формами ИБС. Кроме того, в реальной клинической практике пери­одически возникает вопрос выбора между дезагрегантами и антикоагулянтами у пациентов с сочетанием стабильной ИБС и фибрилляции предсердий. При вышеуказанном нарушении ритма в настоящее время приоритетным представляется терапия пероральными антикоагулянтами. В то же время, наш анализ лечения 196 пациентов с таким сочетанием в одной из поликлиник Ярославля выявил приверженность врачей к назначению, прежде всего, антиагрегантов, которые получали 119 (61,3%) больных. Наиболее часто проводилась монотерапия аспирином — 102 человека (52,3%), значительно реже — клопидогрелем и сочетание двух этих дезагрегантов — 1 (0,5%) и 16 (8,2%) случаев, соответственно. В свою очередь, пероральные антикоагулянты получали только 48 (24,62%)пациентов, в том числе 2 (1,03%) в сочета­нии с двумя дезагрегантами. У 28 (14,36%) больных в лекарственных назначениях антитромботическая терапия не фигурировала [37]. Такие данные свиде­тельствуют о нацеленности практических врачей пре­жде всего на профилактику осложнений коронарного тромбоза и недооценку возможных тромбоэмболических осложнений, присущих ФП.

Вопросу о сочетании дезагрегантов с антикоагулян­тами при необходимости назначения препаратов каждой из этих групп пациентам с множественными проявлени­ями атеротромбоза в сочетании с искусственными клапа­нами сердца, венозными тромбозами, фибрилляцией предсердий также придается определенное значение. Понятно, что такая комбинация наряду с добавлением антитромботического действия грозит и повышенным риском геморрагических осложнений. Следовательно, поиск рациональной комбинации антикоагулянта и дезагреганта является достаточно актуальным. В этом отношении показательным является исследование WOEST, в котором стояла задача проверить гипотезу о том, что у больных, перенесших коронарное стентирование, при наличии показаний к продолжению лечения пероральными антикоагулянтами прием клопидогреля в сочетании с ПОА имеет преимущества по сравнению с сочетанным приемом клопидогреля, аспирина и ПОА по влиянию на риск развития кровотечений при отсут­ствии увеличения риска развития тромбозов. Результаты исследования продемонстрировали, что комбинация «ПОА + клопидогрель», являясь более безопасной в отношении развития кровотечений в сравнении с ком­бинацией «ПОА + аспирин + клопидогрель» (первичная конечная точка исследования, (рис. 4), в то же время не уступает последней в предотвращении серьезных кардиоваскулярных событий (табл. 2) [37].

Востребованность ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля в кардиологии привело к появлению на фармацевтическом рынке большого количества воспроизведённых форм препаратов родоначальни­ков — аспирина и плавикса. При этом количество дженериков АСК в России, включая комбинирован­ные препараты, приближается к сотне, а клопидогреля исчисляется десятками (РЛС 2015). Вопрос, насколько качество воспроизведенных препаратов гарантирует тот же уровень фармакодинамических эффектов, что и оригинальные лекарственные средства, постоянно обсуждается в литературе [38-41]. В принципе в мире наблюдается устойчивый тренд повышения доли дженериков в клинической практике в большинстве стран [41]. Их клиническая эквивалентность должна под­тверждаться идентичными (или схожими в большой степени) фармацевтическими и фармакокинетическими характеристиками, а также указанием на произ­водство в соответствии с мировыми стандартами каче­ственной производственной практики (GMP — Good Manufacturing Practice). И, хотя подтверждение клини­ческой эквивалентности дженерика оригинальному препарату не требуется при регистрации копии, мно­гие врачи считают необходимым проведение их срав­нительных клинических испытаний с фиксацией основных суррогатных конечных точек. В частности, в опубликованном в 1998г FDA проекте правил оценки терапевтической эквивалентности дженериков, пред­лагается указывать на этикетке препарата наличие или отсутствие терапевтической эквивалентности, а также препарат, с которым производилось сравнение (как правило, это оригинальный препарат). Практически только таким дженерикам присваивается терапевтиче­ский код «А» (полное терапевтическое соответствие). Поэтому многие производители генерических лекарств считают нужным проводить небольшие клинические испытания соответствия своего продукта оригиналу, как в России, так и за рубежом. Результаты таких исследований дженериков аспирина представлены в ряде публикаций [42]. Один из популярных у врачей и пациентов дженерик клопидогреля Плагрил был изучен в сравнительном исследовании с брендом (плавиксом) Н. А. Мазуром и соавт. [35]. В контролируе­мом слепом перекрестном клиническом испытании была продемонстрирована практически идентичная остаточная агрегационная активность тромбоцитов у больных, получавших последовательно оригиналь­ный и воспроизведенный препараты. Мы сопоставили дезагрегационную активность плавикса и Плагрила^® в слепом рандомизированном перекрестном исследо­вании у 50 больных стабильной стенокардией II и III функциональных классов [43]. Степень снижения светопропускания, отражающая уровень агрегационной активности тромбоцитов, после 14 дней стартовой терапии каждым из изучаемых препаратов была оди­наковой и достоверно не менялась при смене на аль­тернативный курс лечения. После завершения 2 кур­сов терапии каждым из препаратов степень остаточ­ной агрегации в группах была идентичной (рис. 5, 6).

Таким образом, дезагреганты были и остаются важнейшим средством выбора при всех формах атеротромбоза. Двум из них: ацетилсалициловой кис­лоте и клопидогрелю отведена важнейшая роль в лечении стабильной стенокардии. Это положение вытекает из результатов, полученных в многочислен­ных клинических исследованиях, и включено во все отечественные и зарубежные клинические рекомен­дации. Возможность применения новых блокаторов АДФ-зависимых (P2Y) и тромбиновых (PAR) рецеп­торов при стабильной стенокардии подлежит уточне­нию и в настоящее время не оправдана.

На правах рекламы

Ознакомьтесь с инструкцией

Литература

1. Gurevich MA. Chronic coronary artery disease. Guidelines for physicians. Moscow, 2003. p. 192. Russian (Гуревич M. А. Хроническая ишемическая (коронарная) болезнь серд­ца. Руководство для врачей. M., 2003. с. 192).
2. Kryukov NN, Nikolaevsky EN, Polyakov VP. Coronary artery disease (present-day considerations of clinical implications, diagnostics, therapy, prevention, medical rehabilitation, working capacity examination). Monograph, Samara; 2010. Russian (Крюков H.H., Николаевский E.H., Поляков В. П. Ишемическая болезнь сердца (сов­ременные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации, экспертизы): Монография, Самара, 2010; с. 651).
3. Karpova IS, Manak NA. Treatment of coronary artery disease present-day considerations. http://medicinescience.ru 24 July 2014. Russian (Карпова И. С., Манак Н. А. Современные аспекты лечения хронической ИБС http://medicinescience.ru 24.07.2014).
4. Mackevich SA. Age-related stenocardia. http://medicinescience.ru 25 July 2014. Russian (Мацкевич С. А. Возвратная стенокардия http://medicinescience.ru 25.07 2014).
5. Borer JS, Fox K, Jaillon P, et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation. 2003. 107. 817-23.
6. Williams SV, Fihn SD, Gibbons RJ. Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: diagnosis and risk stratification. Ann. Intern. Med. 2001; 135: 530-47.
7. Myasnikov AL. Internal diseases. Moscow: Medicine; 1963. Russian (Мясников А. Л. Внутренние болезни. Медицина, М., 1967).
8. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. European Heart Journal (2013) 34, 2949-3003.
9. Panchenko ER. Atherothrombosis. Pathogenesis and realistic treatment. Atherothrombosis 2008; 1: 22-6. Russian (Панченко E. Р. Атеротромбоз. Механизм развития и реально проводимая терапия. Атеротромбоз; 2008, 1: 22-6).
10. Panchenko EP. Antithrombotic therapy in patients with stable athreothrombosis. Guidelines. The Russian Cardiology Research and Production Complex n.a. A. L. Myasnikov. Moscow, 2009. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2009; 8(6) Suppl.6. Russian (Панченко E. П. Рекомендации по антитромботической терапии у больных со ста­бильными проявлениями атеротромбоза. Кардиоваскулярная терапия и профилак­тика, 2009 8(6).Приложение 6).
11. Bhatt DL, Steg PG, Ohman EM, et al. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA; 2006; 295: 180-9.
12. Ostroumova OD. Acetylsalicylic acid — the best choice in patients with cardiovascular diseases. RMJ 2003; 11,5: 253. Russian (Остроумова О. Д. Ацетилсалициловая кис­лота — препарат номер один для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Основные показания к применению, клинические преимущества, эффективные дозы и пути повышения переносимости. РМЖ 2003; 11, 5: 253).
13. Kukes VG, Ostroumova OD. Cardiomagnil. A fresh approach on acetylsalicylic acid. Treatment suggestion; 2004. Russian (Кукес В. Г., Остроумова О. Д. Кардиомагнил. Новый взгляд на ацетилсалициловую кислоту: пособие для врачей. 2004).
14. Peto R, Gray R, Collins R, et al. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br. Med. J. 1988; 296: 313-6.
15. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trail of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2, Lancet 1988; 2i: 349-60.
16. Bubnova MG. Prevention of atherothrombosis and coronary artery disease with aspirin. Russ J Cardiol 2010; 4(84): 115-21. Russian (Бубнова М. Г. Аспирин в профилактике атеротромбоза и коронарной болезни сердца. Российский кардиологический жур­нал, 2010, 4(84): 115-21).
17. Juul-Moller S, Edvardsson N, Jahnmatz B, et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet 1992; 340: 1421-5.
18. Collaborative meta-analysis of randomized of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 342: 71-86.
19. Rodriguez L, Cea-Soriano L, Martin-Merino E, et al. Discontinuation of low dose aspirin and risk of myocardial infarction: case-control study in UK primary care. BMJ 2011 19; 343:d4094.
20. Management of Stable Coronary Artery Disease. Moscow: RCRPC Ministry of Health of the Russian Federation; 2013. Russian (Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца Клинические рекомендации. Москва. ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ. 2013. 69 с. www.cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii).
21. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina. 2012. Ann Intern Med. 2012;157(10):735-743. doi:10.7326/0003-4819-157-10-201211200-00011.
22. Herlitz J, Toth PP, Naesdal J. Low-dose aspirin therapy for cardiovascular prevention: quantification and consequences of poor compliance or discontinuation. Am J Cardiovasc Drugs. 2010; 10(2): 125-41.
23. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008; 118: 1894-909.
24. McConnel H. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br. Med. J. 2002; 324: 71-86.
25. Endo H, Sakai E, Higurashi T. Differences in the severity of small bowel mucosal injury based on the type of aspirin as evaluated by capsule endoscopy. Digestive and Liver Disease 2012; 44: 833-8.
26. Hirata X Kataoka H, Shimura T, et al. Incidence of gastrointestinal bleeding in patients with cardiovascular disease: buffered aspirin versus enteric-coated aspirin. Scandinavian Journal of Gastroenterology 2011; 46: 803-9.
27. Xakovenko EP, Krasnolobova LP, et al. Effect of acetylsalicylic acid drugs on morphofunctional condition of gastric mucosa in elderly patients with cardiovascular diseases. Heart: Journal for Practitioners 2013; 3: 145-50. Russian (Яковенко Э. П., Краснолобова Л. П. и др. Влияние препаратов ацетилсалициловой кислоты на мор-фофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у кардиологических пациентов пожилого возраста. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2013. 3: 145-50).
28. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329-39.
29. Vivekananthan DP, Bhatt DL, Chew DP, et al. Effect of clopidogrel pretreatment on periprocedural rise in C-Reactive protein after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2004; 94: 358-60.
30. Francis K, et al. Clopidogrel versus Aspirin and Prevent Recurrent Ulcer Bleeding. N. Engl.J.Med. Jan. 20, 2005; 352; 238-44.
31. McKee SA, Sane DC, Deliargyris EN. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence, mechanisms, and clinical significance. Thromb. Haemost. 2002; 88: 711-5.
32. Ushkalova EA. Mechanisms, diagnostics and clinical significance of aspirin resistance. Farmateka 2006; 13: 35-41. Russian (Ушкалова E. А. Аспиринорезистентность: меха­низмы развития, методы определения и клиническое значение. Фарматека. 2006. 13, 35-41).
33. Grinstein UI, Shabalin VV, Grinstein IU, et al. Aspirin resistance: popularity, known and anticipate reasons, diagnostics, clinical strategy. Consilium Medicum Ukraine 2008; 3. Russian (Гринштейн Ю. И., Шабалин В.В., Гринштейн И. Ю. и др. Резистентность к аспирину: распространенность, известные и предполагаемые причины, принципы диагностики, клинические подходы. Consilium Medicum Украина. 2008; 3).
34. Mazur NA, Lomonosova AA, Zolozova EA, et al. Possibility for correction of high rudimentary platelet reactivity in antiplatelet therapy. Russ J Cardiol 2012; 4: 74-8. Russian (Мазур H. А., Ломоносова А. А., Золозова E. А. и др. Возможности коррекции высокой остаточной реактивности тромбоцитов на терапии дезагрегантами. Российский кардиологический журнал 2012, 4(96) 74-8).
35. Komarov AL, Panchenko EP. Platelet function test for the assessment of thrombosis and bleeding risk in CHD patients taking antiplatelet medications. Russ J Cardiol 2015; 3(119): 25-34. Russian (Комаров А. Л., Панченко E. П. Тестирование функции тромбоцитов для оценки риска тромбозов и кровотечения у больных ИБС, получающих антиагреганты. Российский кардиологический журнал 2015, 3 (119): 25-34).
36. Cole FT, Hundson N, Liew LC, et al Protection of Human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction? Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (2): 187-93.
37. Dewilde WJM, Oirbans T, Verheugt FWA, et al., for the WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1107-15.
38. Belousov UB. Generic drugs — Myth and Truth. Remedium 2003; 7-8: 4-9. Russian (Белоусов Ю. Б. Дженерики — мифы и реалии. Ремедиум. 2003; 7-8: 4-9).
39. Xakusevich VV. Qualitative drug: what should it look like? Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2006; 4: 41-6. Russian (Якусевич В. В. Качественное лекарственное средство. Каким оно должно быть. Рациональная фармакотерапии в кардиологии, 2006, 4: 41-6).
40. Marcevich SU, Kutishenko NP, Xakusevich VV. One more time about problem of medicines interchangeability. Vesti cardiologii VNOK; Moscow; 2010: 11-21. Russian (Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Якусевич В. В. Еще раз о проблеме взаимозаме­няемости лекарств. Взгляд на дженерики с позиций доказательной медицины. Вести кардиологии ВНОК. Москва, 2010: 11-21).
41. ACCF/AHA 2011 Health Policy Statement on Therapeutic Interchange and Substitution A Report of the American College of Cardiology Foundation Clinical Quality Committee JACC 2011; 58: 12.
42. Kesselheim A. Clinical Eqivalence of Generic and Brend-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease. A systemic Review and meta-analysis Jama, 2008, 300; 2514-26.
43. Xakusevich VV, Petrochenko AS, Simonov VA, et al. Antiplatelet activity of original clopidogrel and its generic: results of randomized comparative cross-over study. The Clinician 2001; 4:64-70. Russian (Якусевич В. В., Петроченко А. С., Симонов В. А. и др. Влияние на дезагрегационную активность тромбоцитов оригинального и дженерического препаратов клопидогреля: результаты рандомизированного сравнительно­го исследования. Клиницист 2011; 4: 64-70).