Гастроэнтерология

Пути снижения гастроинтестинального риска при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов

Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов. Результаты проведенных исследований.

Т.Л.Лапина, ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) остаются чрезвычайно востребованными для лечения боли и воспаления, а также для антиагрегантной терапии. Главным ограничением при приеме НПВП служит их повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Смертельно опасные осложнения гастропатии, индуцированной НПВП, – желудочнокишечное кровотечение, перфорация язвы – представляют важную проблему.

Механизм действия НПВП

Анальгетический и противовоспалительный эффект НПВП обусловлен неселективным ингибированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ (синоним – простагландинсинтетаза) – фермент, катализирующий синтез простаноидов, в том числе простагландинов (ПГ), простациклина и тромбоксана. Простаноиды – важнейшие медиаторы воспаления, боли, терморегуляции, но их физиологические эффекты этим не исчерпываются, они имеют большое значение для регулирования функций сосудов, почек, костной ткани, ЖКТ и других органов и тканей. Фармакологическое ингибирование ЦОГ в первую очередь облегчает симптомы воспаления и боль [1–3].

Известны 3 изоформы ЦОГ, наибольшее значение имеют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обе изоформы катализируют одну и ту же химическую реакцию. ЦОГ-1 обнаруживается во всех тканях, и ее экспрессия не зависит от воспаления: одни и те же уровни мРНК и собственно ЦОГ-1 определяются в эксперименте в нормальных тканях и при их воспалении. Оказалось, что активность ЦОГ-1 возрастает в опухолях и имеет существенное значение для туморогенеза. ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях. Экспрессия ЦОГ-2 тесным образом связана с воспалением, так как индуцируется медиаторами  воспаления  –  липополисахаридами,  интерлейкином-1,  туморнекротизирующим  фактором альфа в клетках и тканях (моноцитах, макрофагах, остеокластах, эндотелии сосудов и пр.) [1–3]. Повреждение слизистой оболочки ЖКТ при приеме НПВП вызвано снижением синтеза ПГ за счет ингибирования ЦОГ-1. В частности ПГE2 и ПГE1, синтезируемые благодаря ЦОГ-1, экспрессируемой слизистой оболочкой, снижают секрецию кислоты париетальными клетками желудка, увеличивают местный кровоток, стимулируют слизеобразование и секрецию бикарбонатов. Таким образом, ПГ служат ключевыми веществами, обеспечивающими защиту гастродуоденальной слизистой оболочки от повреждения [1–3].

Для того чтобы избежать или минимизировать негативное воздействие НПВП на гастродуоденальную слизистую оболочку, используется два принципиальных подхода:

совершенствуют сами НПВП с целью сделать их более безопасными;

сочетают НПВП с антисекреторными средствами (ингибиторами протонной помпы – ИПП)

или синтетическими аналогами ПГ (см. таблицу).

12

Результаты исследований

Большой шаг вперед в повышении гастроинтестинальной безопасности НПВП был сделан благодаря внедрению селективных ингибиторов ЦОГ-2. Систематический обзор A.Rostom и соавт. был посвящен сравнению по безопасности для ЖКТ  селективных ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП при длительном применении при артрите. Были проанализированы рандомизированные контролируемые исследования целекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, вальдекоксиба и люмиракоксиба в сравнении с плацебо и неселективными НПВП. Условием включения в метаанализ исследований было проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС): гастродуоденальные язвы и их осложнения были подтверждены эндоскопически. При применении коксибов по сравнению с неселективными НПВП выявлено меньшее число гастродуоденальных язв (относительны риск – ОР 0,26; 95% доверительный интервал – ДИ 0,23–0,30) и язвенных осложнений (ОР 0,39; ДИ 0,31–0,50). Симптомы со стороны ЖКТ также наблюдались реже и реже служили причиной отмены противовоспалительной терапии. Важным является заключение систематического обзора о том, что одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты вместе с коксибами ликвидирует их преимущество по безопасности по сравнению с неселективными НПВП [6]. По данным еще одного систематического обзора сделано заключение, что доказательные данные по снижению гастроинтестинального риска существенно отличаются в зависимости от конкретного коксиба [7]. Значительные опасения в связи с использованием коксибов вызваны их нежелательными кардиоваскулярными эффектами: оказалось, что их применение нарушает баланс тромбоксана А и простациклина (ПГ I2), увеличивая возможность тромбообразования. В 2005 г. вальдекоксиб и рофекоксиб отозваны производителями, для других препаратов предложены определенные ограничения.

Интерес к оксиду азота (NO) в связи с назначением НПВП обусловлен физиологическими свойствами этой небольшой молекулы, имеющей широкий спектр разнообразных эффектов воздействия на органы и ткани. Для слизистой оболочки желудка NO выступает как фундаментальный фактор защиты, который «дублирует» протективные свойства ПГ и оказывает с ними однонаправленный эффект. Оксид азота стимулирует секрецию слизи, регулирует микроциркуляцию, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию. В эксперименте NO ослабляет ульцерогенное действие повреждающих слизистую оболочку агентов, способствует заживлению экспериментальной язвы, действует соче-танно с другими защитными веществами [8–10].

Защитные свойства АМГ

 Амтолметин гуацил (АМГ) является  предшественником  толметина,  чьи  противовоспалительные свойства известны с 1970-х годов. АМГ – продукт комбинаторной химической технологии, объединившей толметин с аминокислотой глицином и гваяколом. Это представитель класса НПВП, который оказывает противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие. Он ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает образование ПГ (в том числе в очаге воспаления). При этом АМГ уникален среди других НПВП, так как обладает защитным действием на гастродуоденальную слизистую оболочку [11–14]. Так как АМГ имеет в своем составе ванилиновую группу, он стимулирует капсаициновые рецепторы, а это вызывает высвобождение гастроинтестинальных пептидов, включая пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), что приводит к увеличению синтеза NO. Таким образом, в самой структуре АМГ заложен защитный эффект для гастро-дуоденальной слизистой оболочки, который компенсирует ослабление защиты за счет снижения эндогенных ПГ при ингибировании ЦОГ [11, 12].

В отличие от НПВП, которые служат донорами NO, повышение продукции NO при приеме АМГ происходит локально в слизистой оболочке желудка. АМГ быстро гидролизуется эстеразами до толметина и тол-метина глицинамида: данные метаболиты не обладают способностью стимулировать синтез NO. Селективное и локальное повышение NO в слизистой оболочке желудка, а не в других тканях и органах, следует расценивать как преимущество АМГ в сравнении с донорами NO, который обладает широчайшим спектром трудно прогнозируемых биологических эффектов.

В экспериментальных исследованиях АМГ вводили крысам внутрижелудочно в дозе 50–300 мг/кг: не было выявлено повреждений слизистой оболочки желудка  ни после краткого, ни после 14дневного курса [15]. При световой и электронной микроскопии сосуды на фоне АМГ оставались сохранными, в то время как на фоне других НПВП наблюдается адгезия лейкоцитов к эндотелию.

Этот феномен расценивают как основу для снижения кровоснабжения слизистой оболочки и ее повреждения [15, 16]. Гастропротективный эффект АМГ удалось показать у крыс и с помощью измерения трансмукозальной разницы потенциалов, которая служит маркером состоятельности функции слизистой оболочки. В отличие от других НПВП АМГ, который вводили интрагастрально, не приводил к изменению разницы потенциалов. АМГ существенно «смягчал» повреждающий эффект этанола на слизистую оболочку экспериментальных животных.

Новые грани защитных свойств АМГ продолжают изучать в эксперименте. Анализ показателей перекисного окисления липидов привел авторов недавнего исследования к выводу, что АМГ проявляет свойства антиоксиданта и защищает слизистую оболочку желудка от воздействия индометацина и этанола, а слизистую оболочку толстой кишки от 2-, 4-, 6-тринитробензосульфоновой кислоты[17].

Профиль безопасности АМГ

В метаанализ, посвященный переносимости АМГ по сравнению с другими НПВП, вошло 18 клинических исследований [11]. В них эффективность и безопасность АМГ сравнивали с диклофенаком, толметином, индометацином, напроксеном, пироксикамом и ибу-профеном в основном при остеоартрозе и ревматоидном артрите [18–20]. Во всех исследованиях частота побочных эффектов и случаи преждевременного прекращения терапии были ниже в группе АМГ по сравнению с другими НПВП. Отношение шансов побочных эффектов АМГ по сравнению с другими НПВП, оцененными вместе, составило 0,2 (95% ДИ 0,1–0,3). Частота и выраженность повреждений гастродуоденальной слизистой оболочки по эндоскопической оценке была также ниже в группе АМГ по сравнению с другими несе-лективными НПВП. Отношение шансов тяжелых эндоскопических изменений на фоне АМГ по сравнению с другими НПВП оказалось 0,3 (95% ДИ 0,1–0,7), а умеренных и тяжелых эндоскопических изменений 0,1 (95% ДИ 0,1–0,4) [11].

Принципиальное значение имеет исследование безопасности и эффективности АМГ у больных ревматоидным артритом в сравнении с целекоксибом [21]. В исследование было включено 235 больных, 180 пациентов завершили исследование (85 больных получали АМГ 600 мг 2 раза в сутки и 95– целекоксиб 200 мг/сут в течение 24 нед). Эффективность терапии ревматоидного артрита была оценена по индексу Американской коллегии ревматологов (ACR-20). Оба лекарственных препарата показали одинаковую эффективность при ее оценке на 4-й, 12-й и 24-й неделе лечения. Для оценки безопасности применяли ЭГДС, оценку симптомов со стороны ЖКТ, электрокардиографию (ЭКГ), клинические анализы крови и мочи, оценку побочных эффектов. При анализе данных ЭГДС не было выявлено разницы в группах, применявших АМГ или целекоксиб. При оценке гастроинтестинальных симптомов также не было получено статистически значимой разницы, хотя при анализе симптома диспепсии (боль и дискомфорт в эпигастрии) через 4 нед терапии она встречалась реже при приеме АМГ. Клинические анализы крови и мочи, ЭКГ также не выявили разницы на фоне сравниваемых НПВП. Профиль побочных эффектов также не обнаружил различий между сравниваемыми группами. Исследование продемонстрировало одинаковую эффективность и безопасность (в том числе безопасность для ЖКТ) АМГ и селективного ингибитора ЦОГ-2 – целекоксиба [21].

Таким образом,  АМГ  представляет собой НПВП, повышающий синтез NO в слизистой оболочке желудка. Это свойство обеспечивает его безопасность для гастродуоденальной слизистой оболочки. Следовательно, по безопасности АМГ существенно превосходит неселективные НПВП и не уступает селективным ингибиторам ЦОГ-2. Его противовоспалительная эффективность доказана в серии клинических исследований и эквивалентна другим представителям НПВП.

 

Литература

1. Rainsford KD. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. Subcell Biochem 2007; 42: 3–27.

2. Rao P, Knaus EE. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX)inhibition and beyond. J Pharm Pharm Sci. 2008; 11 (2): 81s–110s.

3. Scarpignato C, Hunt RH. Nonsteroidal antiinflammatory drug-related injury to the gastrointestinal tract:clinical picture, patho-genesis, and prevention. Gastroenterol. Clin North Am 2010; 39: 433–64.

4. Lanza FL, Chan F, Quigley E et al. Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications. Am J Gastroenterol 2009; 104: 728–38.

5. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/ Florence Con-sensus Report. Gut 2012; 61: 646–64.

6. Rostom A, Muir K, Dube C et al. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration system-atic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5 (7): 818–28, 828e1–5; quiz 768.

7. Chen YF, Jobanputra P, Barton P, et al. Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac,        meloxi-cam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib  and lumiracox-ib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2008; 12 (11): 1–278.

8. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011; с. 376.

9. Wallace JL, Granger DN. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense. FASEB J 1996;10: 731–40.

10. Brzozowski T  et al. Role of  prostaglandins in gastroprotection  and  gastric adaptation. J Physiol Pharmacol 2005; 56 (Suppl. 5): 33–55.

11. Marcolongo R, Frediani B, Biasi G et al. A Meta-Analysis of the Tolerability of Amtolmetin Guacil, a Novel, Effective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, Compared with Established Agents. Clin Drug Invest 1999; 17 (2): 89–96.

12.  Tubaro  E,  Belogi  L,  Mezzadri  CM.  The  mechanism  of  action  of  amtolmetin  guacyl,  a  new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug. Eur J Pharmacol 2000; 387: 233–44.

13. Tubaro E, Belogi L, Mezzadri CM et al. Studies on the gastric tolerability of the new non-steroidal antiinflammatory drug amtolmetin guacyl. Arzneimittelforschung 1995; 45: 1298.

14. Caruso A, Cutuli VM, De Bernardis E et al. Pharmacological properties and toxicology of MED-15, a prodrug of tolmetin. Drugs Exp Clin Res 1992; 18: 481.

15. Pisano C, Grandi D, Morini G et al. Gastrosparing effect of the new antiinflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat: involvement of nitric oxide. Dig Dis Sci 1999; 44 (4): 713–24.

16. Wallace JL. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropa-thy and cytoprotection: pathogenesis and mechanisms re-exam-ined. Scand J Gastroenterol 1992; 27 (Suppl. 192): 3.

17. Kirkova M, Kesiova M, Konstantinova S et al. In vivo effects of amtolmetin guacyl on lipid peroxidation and antioxidant defence systems in different models of gastrointestinal injury. Autonomic & Autacoid Pharmacol 2007; 27: 63–70.

18. Petazzi I, Corberi G, Bonollo L et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with piroxicam in rheumatoid arthritic patients. Drugs Exp Clin Res 1990; 16: 31–7.

19. Petazzi I, Corberi G, Bonollo L et al. Evaluation of the time course of the algic-inflammatory symptoms in patients with osteoarthritic afflictions during and after treatment with artromed or diclofenac. Drugs Exp Clin Res 1990; 16: 7–12.

20. Petazzi I, Corberi G, Bonollo L et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with naproxen in patients with osteoarthritis in different localizations. Drugs Exp Clin Res 990; 16: 25–30.

21. Jajic Z, Malaise M, Nekam K et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 9–818.

Опубликовано:  Неврология/ревматология|№2|2013|приложение consilium medicum

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook