Пубертатно-юнацький диспітуітаризм (ПЮД) — Пропедевтика

Ожиріння. Нейроендокринний синдром. Пубертатно-юнацький диспітуітаризм (ПЮД).

 Ожиріння є одним з найпоширеніших у світі хронічних захворювань. Поширеність ожиріння настільки велика, що набула характеру неінфекційної епідемії. Близько 1,7 мільярда людей на планеті мають надлишкову масу тіла або ожиріння. Лідируюче положення займають Сполучені Штати Америки: 34% дорослого населення цієї країни мають надлишкову масу тіла, а 27% — ожиріння. У нашій країні не менше 30% працездатного населення мають надлишкову масу тіла і 25% — ожиріння.

Проблема ожиріння є актуальною і в педіатрії, оскільки майже у 60% дорослих це захворювання по- чинається в дитячому віці. Ожиріння спостерігається у разі захворювання різними ендокринними за- хворюваннями у дітей. Однією з найпоширеніших форм ендокринної патології у підлітків, що супро- воджуються надмірною масою тіла, є пубертатно-юнацький диспітуітаризм (ПЮД).

Так називається нейроендокринний синдром, що виникає під час вікової перебудови організму і зу- мовлений дисфункцією гіпоталамусу, гіпофізу та інших залоз. ПЮД проявляється гормонально обмінними порушеннями і вегетосудинними розладами.

ПЮД — складна ендокринна патологія підліткового віку, що зустрічається у 4% підлітків 11-18 років. Диспітуітаризм пубертатно-юнацького періоду розглядається як гіпоталамо-гіпофізурне захворювання, тому що симптоми цих порушень виходять за рамки фізіологічної вікової норми. Розвиток ПЮД в більшості випадків є результатом спільного впливу декількох етіологічних факторів у осіб з консти- туціональною або вродженою неповноцінністю гіпоталамусу.

Д.Д.Соколов ще в 1953 році висловив думку щодо гіпоталамо-гіпофізурного механізму розвитку ПЮД. Він описував його як відхилення від нормального перебігу пубертатного періоду внаслідок по- рушень функції гіпофізу.

А от деякі зарубіжні автори вважали ПЮД варіантом нормального перебігу процесу статевого дозрі- вання, що зникає по закінченню пубертатного періоду. Але, якщо врахувати формування артеріаль- ної гіпертензії у 60% юнаків і 50% дівчат у віддалені терміни, через 5 років після завершення пубер- татного періоду, з цією думкою досить важко погодитися, Клінічну тріаду, характерну для цього патологічного стану, вперше виділив в 1951 році Simpson SL:

— ожиріння з рожевими стриями,

— високорослість,

— артеріальна гіпертензія.

Розвиток ПЮД в більшості випадків є результатом спільного впливу декількох етіологічних факторів у осіб з конституціональної або вродженою неповноцінністю гіпоталамусу.

Роль спадкових або конституціональних факторів підтверджується наявністю у родичів хворих тих чи інших проявів гіпоталамічної дисфункції. Є докази існування «головного» гена, відповідального за розвиток ПЮД. Мають значення у розвитку захворювання також наступні фактори:

—  обтяжена спадковість;

—  ожиріння;

— вік батьків та їх робота в умовах впливу професійних шкідливостей;

— підвищення ризику виникнення захворювання внаслідок несприятливих побутових умов;

— важкі психологічні травми;

— багаторічне переїдання.

Дисфункція гіпоталамічної області, на тлі якої згодом розвивається ПЮД, може бути пов’язана з ді- єю несприятливих перинатальних факторів: ускладнень вагітностей та пологів у матері, серед яких особливе місце займають стани, що супроводжуються хронічною або гострою гіпоксією плода (гес- тоз, фетоплацентарна недостатність, пологові травми тощо). Цей дефект гіпоталамічних структур «декомпенсується» під впливом зовнішніх і внутрішніх факторів, коли потрібне напруження адаптивних механізмів. Напруження адаптивних механізмів виникає в період пубертату, вагітності та пологів, з початком статевого життя.

Факторами, що відіграють пускову роль у розвитку нейроендокринних порушень у разі ПЮД, є хроні- чні і гострі психоемоційні стресові стани, зміна кліматичних умов, гострі та інфекційні захворювання.

«Фоновими» для розвитку гіпоталамічної дисфункції є: хронічні довгостроково існуючі вогнища інфе- кції, хронічні тонзіліти, синусити тощо.

В той же час ціла низка дослідників, зокрема вказує, що безпосередню причину ПЮД вдається вста- новити зазвичай рідко. У більшості хворих диспітуітаризм розвивається на тлі попереднього ожирін- ня. На даний час залишається невирішеним питання, чи є ПЮД ускладненням, чи природною ево- люцією екзогенно-конституційного ожиріння.

У пубертатному періоді на тлі нейроендокринної та морфофункціональної перебудови організму пі- длітка значно підвищується навантаження на гіпоталамо-гіпофізурну систему. Під впливом зовнішніх і внутрішніх факторів відбуваються порушення основних функцій гіпоталамусу. Страждає регуляція секреції гормонів передньої долі гіпофізу і опосередковано функціональної активності периферич- них ендокринних залоз, а також регуляція негіпофізурних процесів: контроль за метаболізмом посе- редництвом харчової поведінки, формування хронобіологічних ритмів, емоційних реакцій, функціо- нування вегетативної нервової системи. Внаслідок дисфункції гіпоталамусу порушується синтез ря- ду амінів і нейропептидів головного мозку (дофаміну, серотоніну, ендорфінів), гормонів передньої долі гіпофізу. Наслідком цього є диспітуітаризм з підвищенням секреції переважно адренокортикот- ропного, соматотропного і лютеїнізуючого гормонів.

В процесі секреції гормону росту у разі ПЮД виявлені складні закономірності. На початку хвороби секреція гормону росту підвищується, що й обумовлює високорослість таких хворих. В професі три- валості захворювання продукція цього гормону знижується, змінюється виробіток соматотропіну гіпофізом під час проведення функціональних проб.

Таким чином, у розвитку ПЮД має значення порушення секреції соматотропіну, причому кількісні її зміни у разі легких форм захворювання переходять у якісні, зумовлені більшою ступенем ураження гіпоталамо-гіпофізурних структур.

У разі пубертатно-юнацького диспітуітаризму також змінюється секреція пролактину.

У хворих як чоловічої, так і жіночої статі базальна концентрація цього гормону підвищена.  Гіперпро- лактинемія у цієї категорії хворих не залежить від ступеню ожиріння. Разом з тим відносно високий рівень пролактину достовірно частіше зустрічався у осіб з істинною або змішаною гінекомастією, у разі помилкової гінекомастії або без неї спостерігався відносно низький рівень гормону.

Клінічною особливістю пубертатно-юнацького діспітуітарізм є поєднання ожиріння з ознаками гіпер- кортицизму, що зазвичай проявляється яскраво-рожевими стриями на певних ділянках шкіри, гіпер- пігментацією. Появу цих симптомів Simpson SL (1951) пов’язує з посиленням кортикотропної стимуляції.

Вміст кортизолу та його метаболітів у крові хворих на ПЮД практично не змінюється, незважаючи навіть на значне підвищення рівня адренокортикотропного гормону гіпофізу (АКТГ). У такомуразі по- рушуються циркадні ритми виділення і АКТГ, і кортизолу. Рівень кортизолу, як і будь-якої іншої біологічно активної речовини, залежить від швидкості його утворення та утилізації. Це дозволяє припу- стити, що у разі ПЮД синтез глюкокортикоїдів підвищений, але метаболізм їх посилений ще в біль- шій мірі, що й пояснюється  підвищеною екскрецією їх з сечею.

У разі поширеного ураження гіпоталамус у у хворих на ПЮД, коли в патологічний процес втягуються ядра,  що  виробляють  тиреотропін-рилізинг  гормон  (ТРГ),  вражається  гіпоталамо-гіпофізурно- тіреоідна система. У разі ПЮД базальні рівні ТРГ, трийодтироніну, тироксину не відрізняються від показників контрольної групи, але реакція гіпофізу і щитовидної залози на стимуляцію ТРГ і ТТГ (тиреотропний гормон) перевищує норму, що вказує на приховану тиреоїдну недостатність гіпоталамічного генезу.

У дівчат, хворих на ПЮД, страждає циклічність викиду гонадотропін-рилізинг гормону, секреція ФСГ і ЛГ хаотична і фізіологічне співвідношення ФСГ/ЛГ порушується, фізіологічний овуляторний пік відсутній. Одним з механізмів порушення гонадотропної функції гіпофізу є зміна добового ритму обміну серотоніну.

Певну роль у розвитку цих порушень грає і розлад пролактіноутворюючої функції гіпофізу. У разі ни- зької секреції пролактину спостерігається низька секреція ФСГ і ЛГ, у разі високої — висока. Менстру- альні порушення при цьому теж різні: низька секреція пролактину визначає опсоменореі, висока — дисфункціональні маткові кровотечі.

Початок захворювання в більшості випадків непомітне, поступове, припадає на період статевого до- зрівання, ранній пубертатний період. Надлишкова маса тіла спостерігається з дитинства приблизно у 25% хворих на ПЮД. У віці 11-18 років відзначається нова надбавка ваги. У 50-60% пацієнтів ожи- ріння вперше виникає в пубертатному періоді. У більшості хворих збільшення маси тіла прогресує, і лише у третини підлітків вага залишається стабільною протягом декількох років.

Перебіг захворювання хвилеподібний, відзначається чергування періодів то погіршення, то поліп- шення. Поява нових симптомів, прогресування хвороби може бути викликаною будь-яким стресом (психічна травма, різні захворювання, інсоляція, фізична травма, різка зміна клімату).

Зовнішній вигляд хворих на ПЮД досить характерний. Вони виглядають набагато старше своїх ро- ків. Добрий фізичний розвиток, швидке, бурхливе формування вторинних статевих ознак пояснюють цю уявну передчасну зрілість. Пубертатний стрибок росту у них наступає раніше, і тому в ранній пу- бертатний період хворі зазвичай обганяють однолітків по зросту. Але і припинення росту у цієї кате- горії хворих відзначається раніше. Нерідко хворі не ростуть вже з 14-15-річного віку. Кістковий вік і у хлопців, і у дівчат обганяє істинний від 1 до 5 років. Зони росту закриваються рано.

Шкіра у пацієнтів, хворих на ПЮД,  мармурово-ціанотична, особливо ціанотичною та, холодною на дотик є шкіра сідниць і стегон.

Характерними змінами шкіри у разі пубертатно-юнацькому диспітуітаризму є смуги розтягнення, розташовані симетрично, білатерально. Стриї з’являються в області живота, молочних залоз, плечей, сідниць, стегон, гомілок, грудної клітки. У одного й того ж хворого довжина і ширина стрий, локаліза- ція і колір можуть змінюватися. Смуги розтягнення можуть бути рожевого кольору, яскравого, майже геморагічного, і можуть залишатися такими протягом багатьох місяців і років. Поступово вони бляк- нуть і стають майже непомітними. Почервоніння стрий свідчить щодо прогресування захворювання Основною клінічною особливістю хворих на ПЮД є ожиріння різного ступеня і характеру. Ступінь ожиріння не залежить ні від віку хворих, ні від давності захворювання, але достовірно частіше вира- жене ожиріння зустрічається у хворих з спадковою тягою до ожиріння. У переважної кількості хворих на ПЮД є близькі родичі, хворі на ожиріння: один або обоє батьків, брат або сестра.

Найчастіше, у разі ПЮД, ожиріння є рівномірним, з найбільшим відкладенням жиру у вигляді скла- док на попереку, на животі за типом «фартуха», в області сосків, лобка та сідниць. На кінцівках утворюються перетяжки, ноги стають іксообразнимі, шия короткою, плечі піднятими. Рідше зустріча- ється диспластичне кушингоїдне ожиріння. У юнаків досить часто спостерігається «фемінні» ожирін- ня з переважним відкладенням жиру на грудях, животі, стегнах, помилкова гінекомастія.

У хворих на ПЮД другим за частотою після ожиріння симптомом є артеріальна гіпертензія. Вона ро- звивається у 75% хворих. Виникнення гіпертензії не пов’язане з тривалістю захворювання і ступенем ожиріння.

Під час вивчення психічного статусу хворих на ПЮД виявляються зміни в емоційно-вольовій сфері. У клінічній картині переважають астенічні прояви в різних варіантах: астенодепресивний, астенотри- вожний, астенофобічний, астеноіпохондричний синдроми.

Страждає у разі пубертатно-юнацькому диспітуітаризму і нервова система. Виявляються осередкові неврологічні симптоми ураження переважно стовбурово-діенцефальних і скронево-лімбічних структур. Почасти спостерігаються порушення акту конвергенції, парез погляду вгору, птоз повік, мляві реакції зіниць на світло або на конвергенцію, анізофокія, слабкість відвідних нервів, ністагм, різні види косоокості, легкі центральні парези лицьового і під’язикового нервів, екзофтальм, гіперкінези. До стовбурових ретикулярних синдромів відносяться зазначені раніше астенічні явища.

У багатьох пацієнтів виявляються зміни в рефлекторній сфері за гемітипом, шахового або перехресного типу, стовбурові зміни м’язового тонусу з варіантами ригідності або гіпотонії за перехресним типом, монотипії, ніжнестволовие вестибулярно-атаксические симптоми, часто виникає статична атаксія. Можуть бути тунельні нейропатії. Неврологічна симптоматика не є провідною, більш чітко вираженими є  вегетативні розлади. У ряді випадків у разі ПЮД можна спостерігати вегетовісцера- льні кризи, можливі симпатадреналові, вагоінсулярні, змішаного типу.

На рентгенограмах черепа у хворих на ПЮД розміри турецького сідла в межах норми. почасти у разі цієї патології формується так зване мале турецьке сідло, що вважається варіантом норми. У біль- шості хворих на ПЮД на краніограмі є ознаки підвищення внутрішньочерепного тиску. Гіпертензія проявляється пальцевидними вдавленнями в лобовій, тім’яній, скроневій областях, посиленими бо- рознами менінгеальних судин, нерівністю внутрішньої пластинки лобної кістки, збільшенням фрон- тоорбітального кута більше 90º. Різниця в товщині кісток склепіння коливається від 0,2 до 12 мм.

З боку органів зору у хворих на ПЮД спостерігається ураження венозного відділу судинного русла:

розширення і повнокрів’я вен, посилення венозних стовбурів. Зміни артерій зустрічаються приблиз- но в третині випадків і проявляються через звуження артерій, асиметрію в калібрі гілочок одного по- рядку. Відзначається гіперемія дисків зорових нервів внаслідок розширення дрібних судин і капіля- рів. Описано дистрофічні прояви у вигляді мілкокрапчатих жовтуватих вогнищ в тканини сітківки та перерозподілу пігменту в макулярній зоні. У багатьох хворих на ПЮД є вроджені аномалії кута пе- редньої камери ока — гоніодізгенез.

Під час    біомікроскопії виявляються мікроциркуляторні і гідродинамічні порушення в поєднанні з вродженими змінами кута передньої камери.

У хворих на ПЮД зміни відбуваються і у формуванні вторинних статевих ознак. Виділяють три варі- анти формування вторинних статевих ознак.

У разі першого варіанту статеве дозрівання сповільнене. Оволосіння лобка відбувається за жіночим типом, перебудова щитовидного хряща гортані може бути відсутньою взагалі, і тоді голос залиша- ється високим за тембром. Початок зростання статевого члена і яєчок припадає не на ранній пубертатний період, а на 15-16 років, пігментація мошонки, перша еякуляція виникають після 17-18 років, ріст волосся в пахвовій області, на верхній губі починається після 18-20 років.

Приблизно у 1/3 хворих юнаків зустрічається другий варіант, у разі якого статеве дозріванні, навпаки, прискорене: починаючись в нормальний термін, воно завершується до 15-16 років. Статевий член, тестікули досягають повного розвитку, як у зрілого чоловіка. У 14-16 років з’являється виражене оволосіння на лобку, обличчі, тулубі.

Найбільшу групу складають хворі з третім варіантом. У цих хворих формування геніталій, оволосіння на лобку відбуваються прискорено, проте навіть в пізньому пубертатному періоді лице залиша- ється округлим, ріст волосся на обличчі відсутній. У них виражені ознаки матронізму: широкий таз, істинна гінекомастія, високий тембр голосу. Варіант статевого дозрівання не залежить від ступеня ожиріння.

У хворих на пубертатно-юнацький диспітуітаризм порушена функція інсулярного апарату підшлун- кової залози. Гіперінсулінемія і зниження індексу Caro свідчать щодо інсулінорезистентності, що збі- льшується з наростанням ступеню ожиріння. Найбільш виражена інсулінорезистентність відзнача- ється у разі абдомінального типу ожиріння. Встановлено зниження греліну у цієї категорії хворих залежно від вираженості гіперінсулінемії та інсулінорезистентності.

У дівчаток формування вторинних статевих ознак починається в нормальний термін, але відбува- ється швидко і закінчується передчасно у порівняно з овуляцією. Початок появи пахвового і лобко- вого оволосіння і тривалість його розвитку значно випереджають час, необхідний для цього у здоро- вих дівчаток. Молочні залози досягають зрілої форми за рахунок розростання залозистого епітелію, сполучнотканинної строми, жирової тканини. У значної кількості хворих спостерігається розвиток лобка за чоловічим типом. Це особливо характерно, коли приєднується полікістозна дегенерація яєчників.

Фенотип дівчаток у разі пубертатно-юнацького диспітуітаризму може бути андроїдним, гіноїдним, змішаним. У разі гіноїдного фенотипу настає більш ранній статевий розвиток, ніж у разі андроїдного. У дівчаток, хворих на ПЮД, в основному у разі гіноідном фенотипі, вже в ранньому пубертатному віці (11-12 років) розвиток статевої системи відповідає такому у статевозрілої жінки: добре сформо- вані великі статеві губи, гіпертрофовані і гіперпігментовані малі статеві губи, є достатня ємність піх- ви, синюшність слизової оболонки входу піхви, нормальні розміри матки.

Статеве недорозвинення виявляється у значно меншої частини дівчат.

У  частини  хворих  ПЮД  відзначається  гірсутизм. Гірсутизм  і  гіпертрихоз  у  них  виражені  помір- но. Гірсутизм з’являється через деякий час після порушення менструального циклу.

У дівчаток, які страждають на ПЮД, менархе проявляються на 1-2 роки раніше, ніж у здорових дів- чаток. Після максимального стрибка маси тіла, частіше у віці 14-16 років, через кілька років норма- льного менструального циклу виникають його порушення.

У пацієнтів, хворих на пубертатно-юнацьким диспітуітаризм, на тлі інсулінорезистентності та гіперін- сулінемії відбуваються і порушення ліпідного обміну. Підвищуються загальний холестерин, триглі- цериди. Зниження холестерину ліпопротеїдів високої щільності, підвищення холестерину ліпопроте- ідов низької щільності супроводжуються підвищенням коефіцієнта атерогенності. Найбільш вираже- ні атерогенні зміни були виявлені у разі абдомінального типу ожиріння.

У разі ПЮД порушується пуриновий обмін. У значної частини хворих підвищується вміст сечової ки- слоти. Є тенденція до гіпоальбумінемії, що корелює зі ступенем ожиріння. Вивчення імунного стату- су у юнаків, хворих на пубертатно-юнацьким диспітуітаризм, свідчить щодо зниження відносного чи- сла Т-лімфоцитів та їх функціональної активності, напруженості факторів неспецифічного захисту організму. Зміни в імунній системі розглядаються як вторинний імунодефіцитний стан. Неспроможність гуморальної і клітинної ланок імунної системи обумовлює високий інфекційний індекс та особ- ливості перебігу інфекції (тяжкість, тривалість, атиповість) у хворих на ПЮД.

Отже, основними клінічними проявами пубертатно-юнацького диспітуітаризму є ожиріння і артеріальна гіпертензія. У дітей і підлітків, хворих на ПЮД часто реєструються гіперінсулінемія на тлі інсулінорезистентності, атерогенних зміни ліпідного спектру. Поєднання цих симптомів у дорослих опи- санене як метаболічний синдром.

Підходи до лікування пубертатно-юнацького диспітуітаризму збігаються з принципами лікування метаболічного синдрому.

Основні принципи дієти для подібних пацієнтів засновані на обмеженні калорійності добового раціо- ну. Добову калорійність раціону зменшують на 600 ккал, або 20%, однак при цьому вона не повинна бути менше 1200 ккал/добу.

Споживання жирів має становити 25-30% від загальної калорійності раціону, в тому числі насичених жирів не більше 8-10%. Перевага віддається рослинним жирам. Джерелом насичених жирів є проду- кти тваринного походження.

За рахунок вуглеводів повинно забезпечуватися 55-60% добової енергетичної потреби організму. Основу раціону повинні складати продукти, що містять незасвоювані (клітковина, рослинні волокна) і повільно засвоювані (крохмаль) вуглеводи — овочі, фрукти, ягоди, бобові, вироби з борошна грубого помелу, крупи. Овочі необхідно вживати 3-4 рази на день, фрукти не менше 2-3 разів на день. Добо- ва потреба в білках становить у середньому 1,5 г на кілограм маси тіла. За рахунок білків має за- безпечуватися 15% енергетичних потреб організму.

Не менш важливим напрямком лікування є підвищення фізичної активності. Фізичні навантаження повинні доставляти пацієнтові задоволення і добре переноситися. Найбільш ефективними є помірні фізичні навантаження: біг, плавання, їзда на велосипеді, заняття лікувальною фізкультурою, лижі. Самим простим, доступним і ефективним видом фізичного навантаження є регулярна ходьба по 30-40 хвилин в день 4-5 разів на тиждень. Ходьба збільшує витрату енергії у пацієнтів з ожирінням на 60-200 ккал на тиждень. Необхідно пояснювати хворим, що важливий не темп ходьби, а пройдена відстань.

Поряд з лікуванням ожиріння необхідно оцінювати і лікувати супутні порушення, тому що саме вони впливають на прогноз життя хворих.

Статини і секвестранти жовчних кислот найбільш ефективні в зниженні холестерину ліпопротеїдів низької щільності. Статини забезпечують гіпохолестеринемічну дію за рахунок посилення елімінації ліпопротеїдів низької щільності та зменшення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності. Ці пре- парати лише помірно викликають зниження тригліцеридів і підвищення ліпопротеїдів високої щільності. Побічні дії (кишкові розлади, шкірні висипання, запаморочення, головний біль, безсоння) розвиваються досить рідко.

Секвестранти жовчних кислот зв’язують жирні кислоти в просвіті кишковика, запобігаючи їх реабсорбції, що супроводжується посиленням утилізації холестерину в печінці. Ці препарати можуть індуку- вати гіпертригліцеридемії. До побічних ефектів належать порушення всмоктування заліза і фолієвої кислоти, запори. Дані лікарські засоби також протипоказані при фенілкетонурії.

Фібрати і нікотинова кислота викликають зниження тригліцеридів і підвищення холестерину ліпопро- теїдів високої щільності. Фібрати посилюють дію липо-протеїнової ліпази, посилюють катаболізм лі- попротеїдів дуже низької щільності і прискорюють перехід холестерину в ліпопротеїди високої щіль- ності. Підсилюють ці препарати також виділення холестерину з жовчю. З побічних ефектів необхідно відзначити посилення утворення жовчних каменів, розвиток міозиту, рідко — зниження потенції, нудо- ту. Препарати нікотинової кислоти знижують холестерин, швидкість синтезу ліпопротеїдів дуже ни- зької щільності. До побічних ефектів належать: гіперемія шкіри, гіперурикемія, гіперглікемія, шлунко- во-кишкові розлади.

Також дуже важлива корекція підвищеного артеріального тиску, так як це дозволяє запобігти розвитку блешніства судинних ускладнень.

При виборі гіпертензивних препаратів для лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів з ПЮД не- обхідно  враховувати  не  тільки  їх  механізм  дії,  але  і  їх  вплив  на  вуглеводний  і  ліпідний  обміни. Препаратами вибору у цієї категорії хворих є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, так як ці препарати метаболічно нейтральні і надають органопротектівное дію. Більшість представ- ників цього класу препаратів при одноразовому прийомі дозволяють контролювати артеріальний тиск протягом 24 годин, не порушуючи його добовий ритм.