Проблемы хирургического лечения рака молочной железы

Целесообразность биопсии сигнальных лимфатических узлов. Местное хирургическое лечение при определяемых отдаленных метастазах.

ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития РФ; СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург.

Достижения в лечении диссеминированного РМЖ позволили существенно повлиять на течение заболевания и продолжительность жизни.

Учитывая высокую вероятность такого распростра­нения в стандарты хирургического лечения злокаче­ственных опухолей различных органов входит обяза­тельное удаление всех лимфатических коллекторов.

Вместе с тем по мере накопления результатов мно­голетнего изучения биопсии сигнальных (sentinel) лимфатических узлов при многих опухолях (мелано­ма, рак молочной железы, рак толстой кишки, опухо­ли головы и шеи) множатся доказательства нецеле­сообразности такого «радикального» подхода у всех без исключения больных. Концепция биопсии сиг­нальных лимфатических узлов приобретает все большее признание и введена для многих локализа­ций опухолей в стандарты хирургического лечения Европейской Организацией по Изучению и Лечению Рака (EORTC).

Имеются первые сообщения о биопсии сигнальных лимфатических узлов при раннем раке желудка. Оп­ределение сигнального лимфоузла как анатомически постоянно расположенного первого лимфоузла на пути лимфооттока от органа было дано Gould почти полвека назад.

Morton применил этот принцип при лечении мелано­мы с целью отбора пациентов для диссекции регио­нарных лимфоузлов, особенно в тех случаях пора­жения туловища, когда лимфоотток может идти в разных направлениях [11]. Несколько позже van der Veen [14] с этой целью использовал лимфосцинтиграфию. Эти исследователи показали, что ранние метастазы при меланоме почти всегда попадают в первый лимфоузел (сигнальный лимфоузел), кото­рый получает лимфу из области с опухолью.

В серии исследований было показано, что при раке молочной железы (РМЖ) метастазы в подмышечных лимфоузлах появляются последовательно от перво­го ко второму, затем к третьему уровню. Если сиг­нальный лимфатический узел не содержит метаста­зов, то предполагается, что другие лимфоузлы также не метастатические. Английское прилагательное «sentinel» обычно в отечественных центрах перево­дится как «сторожевой» (подразумевается, очевид­но, защитная роль этих лимфатических узлов на пу­ти распространения раковых клеток по лимфатиче­ским коллекторам). Это в известной мере соответст­вует основным принципам механистической «цен­тробежной» модели РМЖ Холстеда о поэтапном распространении рака и лимфоколлекторах как «сторожевых» бастионах на этом пути. Действитель­но, при отсутствии метастазов в sentinel lymph nodes невысока вероятность их и в остальных лимфоузлах. Но в принципе они могут быть и в других коллекто­рах (парастернальном и др.). В этом смысле, на наш взгляд, точнее другой перевод прилагательного «sentinel» сигнальный. Скорее это сигналы регио­нарного благополучия (pN0) или, наоборот, неблаго­получия (pN1).

Сигнальные лимфоузлы можно обнаружить, исполь­зуя синий контраст или радиоизотоп, или с помощью комбинации «краситель и изотоп». Синий краситель помогает обнаружить сигнальные лимфоузлы у 80% пациентов, радиоизотоп у 89% пациентов. Комби­нация красителя и изотопов повышает частоту обна­ружения сигнальных лимфоузлов до 96% [4].

При контрастно-визуальном способе рядом с опухо­лью вводится специальная краска. Происходит про­крашивание лимфоузлов, и сигнальные лимфоузлы выявляются наглядно во время хирургической опе­рации. Большинство красителей было протестиро­вано для биопсии сигнальных лимфоузлов. Синий изосульфан доступен в США 1-процентный рас­твор синего изосульфана (Lуmрhаzuгin), тогда как в Европе широко используется запатентованный сине­фиолетовый контраст Patent V.

Синий изосульфан представляет собой мононатриевую соль 2,5-дисульфонаттрифенилметан, а запа­тентованный сине-фиолетовый контраст это также трифенилметан, похожий по структуре на синий изосульфан. Биохимически оба агента похожи, и не об­наружено различий в способности определять сиг­нальные лимфоузлы.

Другие красители, включая метиленовый синий, зе­леный индоцианин и индигокармин, были применены некоторыми исследователями [13]. Однако при ис­пользовании метиленового синего может возникать жировой некроз, поэтому его не следует применять, особенно у пациентов, которым планируется органо­сохраняющая операция.

При изотопассоциированном методе изотопный препарат (Nanocoll) вводится подкожно рядом с опу­холью за день до операции. При лимфосцинтиграфии место на коже с наибольшей гамма активно­стью (hot spot), как проекция сигнального лимфоузла, маркируется. Во время операции используется руч­ной гамма-детектор для облегчения обнаружения и диссекции сигнального лимфоузла.

Преимущество применения радиоизотопов в том, что место кожного разреза определяется точно над сиг­нальным лимфоузлом, что может приводить к мень­шему размеру разреза и меньшей по объему диссекции. Гамма-детектор помогает выполнить био­псию быстро и успешно.

В настоящее время большинство исследователей полагают, что контрастно-визуальный и изотопассоциированный методы дополняют друг друга и обнаружение сигнальных лимфоузлов является бо­лее успешным при комбинации методов.

Радиоизотоп по лимфопутям попадает и концентри­руется в сигнальных лимфоузлах, создавая «горячее пятно» по отношению к окружающим тканям. Время инъекции не является критическим, однако оно должно быть адекватным, для того чтобы радиоизо­топ попал в сигнальный лимфоузел. Рациональное временное окно для обнаружения сигнальных лим­фоузлов от 2 до 24 часов от момента инъекции ра­диоизотопа.

Биопсия сигнальных лимфатических узлов приобре­ла в последние годы чрезвычайную популярность. Достаточно сказать, что к 2004 г. уже насчитывалось около 1,5 тыс. публикаций, посвященных этой теме. Сигнальная биопсия проводится только у больных с клинически негативными лимфоузлами. Уже доказа­но, что состояние сигнальных лимфоузлов достаточ­но точно отражает «стадию” основного (подмышечно­подключичного) лимфатического коллектора.

Существует ряд положений EORTC, касающихся ка­чества проведения сигнальной биопсии.

• Процедура должна выполняться командой хирургов, патоморфологов и лучевых диагно­стов.
• Команда должна пройти обучение, предпола­гающее выполнение по крайней мере 20 са­мостоятельных процедур сигнальной био­псии.
• Сигнальные лимфоузлы должны быть иден­тифицированы более чем у 90% больных.
• Частота ложно-отрицательных заключений о наличии метастазов в несигнальных лимфо­узлах не должна превышать 5%.

Число осложнений (серома, гематома, инфекция) должно быть менее 5%.

Постепенное внедрение программ скрининга в Рос­сии (что уже делается в Евросоюзе) с последующим ранним выявлением опухолей неизбежно приведет к пересмотру стандартов хирургического лечения зло­качественных опухолей различных органов в сторону меньшего объема удаляемых тканей, в том числе регионарных лимфоузлов т.е. действительно ща­дящему и органосохраняющему лечению с полноценной медицинской, психологической и социальной реабилитацией больных.

Развитие концепции о сигнальном лимфатическом узле (sentinel node) явилось важнейшей вехой в по­нимании закономерности диссеминации солидных злокачественных опухолей. Внедрение картографи­рования лимфатических коллекторов инициировало широкое распространение и общее признание этого подхода. Тысячи пациентов уже избавлены от избы­точной полной хирургической диссекции регионар­ных лимфатических коллекторов с точной установ­кой стадии опухоли и без компрометации регионар­ного контроля. Лимфатическое картографирование с последующей биопсией сигнальных лимфатических узлов становится стандартным компонентом в ком­плексном обследовании и лечении больных раком молочной железы, меланомой, опухолями полового члена, раком толстой кишки.

Кроме того, имеется потенциал применять биопсию сигнальных лимфоузлов и при других опухолях, распространяющихся по лимфати­ческим сосудам. Необходимы дальнейшие исследо­вания, касающиеся прогностического значения мик­рометастазов в сигнальных лимфоузлах, а также но­вых технологий определения статуса лимфоузлов, включая молекулярные маркеры. Эти усилия помогут оптимизировать стадирование регионарной диссеминации опухолей и, соответственно, выбор более адекватного лечения.

В серии исследований доказано, что наличие микро­метастазов в сигнальных лимфатических узлах (< 2 мм) не ухудшает показатели безрецидивной и общей выживаемости.

В соответствии с рекомендациями Санкт-Галлен 2009, биопсия сигнальных лимфатических уз­лов считается стандартом при операбельных и отно­сительно операбельных формах РМЖ с клинически «негативными» лимфоузлами (cT1-3N0M0). Целесо­образность выполнения биопсии сигнальных лимфо­узлов после неоадъювантной химиотерапии интен­сивно изучается.

Местное хирургическое лечение при определяе­мых отдаленных метастазах

Несколько десятилетий назад диагноз диссеминиро­ванного РМЖ был практически приговором, средняя продолжительность жизни больных не превышала 15 месяцев, более 3 лет удавалось прожить 15% боль­ных, а более 5 лет лишь 10% [5]. На тот период ос­новной задачей лечения было купирование симпто­мов болезни. Достижения в лечении диссеминиро­ванного РМЖ позволили существенно повлиять на течение заболевания и продолжительность жизни теперь средняя продолжительность жизни составля­ет 51 месяц, а 3и 5-летняя общая выживаемость при некоторых формах (метастазирование в кости, мягкие ткани) достигает 61% и 40% соответственно. В отдельных случаях агрессивная лечебная тактика позволяет продлить жизнь больных до 15 лет и бо­лее.

Говоря об относительно высоких показателях общей выживаемости, надо иметь в виду более со­вершенные (высокочувствительные) методы выяв­ления (КТ, МРТ, сканирование) минимальных мета­статических очагов, искусственно увеличивающих эти показатели. Кроме того, речь идет о больных с одиночным метастазом или несколькими метастаза­ми РМЖ в пределах одного органа. Доля таких боль­ных приблизительно 5% среди всех случаев РМЖ. Таким больным избирательно может быть предло­жено комплексное лечение, включающее хирургиче­ский, радиологический и лекарственный компонент как в отношении первичной опухоли, так и метаста­зов. Существует множество публикаций, доказы­вающих целесообразность такого подхода. Более 25% больных после такой терапии живут 15 лет и более [12].

Потребность в пересмотре лечебной стратегии и тактики у больных с впервые выявленным диссеми­нированным, так называемым олигометастатическим РМЖ, действительно существует, так как современ­ные технологии помогают обнаружить минимальные признаки отдаленных метастазов, которые некото­рое время назад проходили незамеченными.

Боль­ных, выявляемых на IV стадии заболевания, стано­вится все больше около 7% от общего числа впер­вые диагностированных РМЖ [1]. При этом в значи­тельном числе случаев процесс не является местно­распространенным. В Санкт-Петербурге, по данным Городского ракового регистра, среди впервые выяв­ленных случаев РМЖ доля III-IV стадий составляет 38%.

Необходимо убедительное подтверждение целесо­образности агрессивного комплексного подхода при лечении указанной категории больных. M.D.Anderson Cancer Center опубликовал результаты многолетнего наблюдения за 134 больными, подвергшимися хи­рургическому лечению в сочетании с лучевой и/или системной терапией по поводу изолированных мест­норегионарных рецидивов РМЖ или отдаленных метастазов [9]. 15-летняя безрецидивная выживае­мость достигала 24%.

В исследовании Nieto [12] после хирургического ле­чения первичной опухоли и (при необходимости) лу­чевой терапии проводилась высокодозная химиоте­рапия. Лечение получили 60 больных с одиночными отдаленными метастазами РМЖ, у 17 из них опухоль молочной железы была впервые выявлена. При средней продолжительности наблюдения 62 меся­цев 51,6% больных были живы без признаков реци­дива.

Традиционно в случаях, впервые выявленного дис­семинированного РМЖ врачи отказываются от мест­ного лечения. Только при наличии изъязвления и кровоточащей опухоли с паллиативной целью вы­полняется так называемая «санитарная» мастэктомия (обычно по Холстеду-Майеру). По данным Же­невского ракового регистра, ретроспективно оцени­вались результаты лечения 300 больных РМЖ, у ко­торых на момент установки диагноза определялись отдаленные метастазы. При полном удалении пер­вичной опухоли с морфологическим подтверждени­ем «чистых» краев операционной раны относитель­ный риск смерти снижался на 40% по сравнению с больными, получившими только паллиативное лече­ние (Р=0,049). Выполнение подмышечной лимфаденэктомии не влияло на течение заболевания [12].

Подобные результаты получены в работе Khan. Также ретроспективно изучены результаты лечения 16023 больных РМЖ в период 1990-1993 гг., у кото­рых в момент первичной постановки диагноза были обнаружены отдаленные метастазы. После удале­ния первичной опухоли относительный риск смерти снижался на 39%, 3-летняя выживаемость равнялась 35% у больных после хирургического лечения с «чистыми» краями резекции, 26% в группе с призна­ками опухолевого роста в краях резекции и 17,3% у неоперированных больных (Р=0,0001). Подтвержде­но отсутствие значимого влияния подмышечной лимфаденэктомии на продолжительность жизни.

Следует подчеркнуть, что все исследования по сути ретроспективные, то есть нельзя исключить влияние неучтенных факторов на отбор больных для хирур­гического лечения. Подтвердить полученные резуль­таты может только проспективное рандомизирован­ное исследование.

Таким образом, наиболее подходящими кандидата­ми для хирургического лечения первичной опухоли являются больные, ответившие на первичное сис­темное лечение по поводу диссеминированного РМЖ.

Литература

1. Мерабишвили В.М. Злокачественные новооб­разования в мире, России, Санкт-Петербурге. —   Санкт-Петербург. 2007. 424 с.
2. МерабишвилиВ.М., Щербук Ю.А. Онкологиче­ская служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2008 г. Санкт-Петербург. 2009. 240 с.
3. Семиглазов В.Ф.,Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Обоснование международных стандартов лечения операбельных форм рака молочной железы. Пособие для врачей. СанктПетербург. 2009. 57 с.
4. Семиглазов В.Ф.,Семиглазов В.В., Клетцель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы.. Санкт-Петербург. 2006.—   350 с.
5. Giordano S.H., Buzdar A.U., Kau S.W. et al. Im­provement in breast cancer survival: results from M.D. Anderson Cancer protocols from 1975-2000 // Proc. Am. Oncol. 2002. Vol.21. P.54a.
6. Goldhirsch A., Ingle J., Gelber R. et al. Thre­sholds for therapies: highlights of the St.Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009 // Ann. of Oncology. 2009. Vol.20. P.1319-1320.
7. Gould E, Winship T, Philbin P. et al. Observa­tion on a «Sentinel Nodes» in cancer of the paratid // Cancer . 1960. Vol.13. P.77-78.
8. Hansen N., Crube B., Ye X. et al. Impact of micrometastases in the sentinel node of patients with invasive breast cancer // JCO. 2009. Vol.27. P.4679-4684.
9. Holmes F.A., Buzdar A.U., Kau S.W. et al. Combined-modality approach for patients with iso­lated recurrences of breast cancer (IY-NED): the MD Anderson experience // Breast. Disease. 1994. Vol.7. P.7-20.
10. 10. Khan S.A., Stewart A.K., Morrow M. Does ag­gressive local therapy improve survival in metas­tatic breast cancer? // Surgery 2002. Vol.132. P.620-627.
11. Morton D., Wen D., Wong J. et al. Technical de­tails of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma // Arch. Surg. 1992. Vol.1272. P.339-344.
12. 12. Nieto Y., Nawaz S., Jones R.B. et al. Prognostic model for relapse after high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation for stage IY oligometastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2002. Vol.20. P.707-718.
13. Noduchi M., Motomura K., Imoto S. et al. A mul­ticenter validation study of sentinel lymph node biopsy by the Japanese Breast Cancer Society // Breast Cancer Res.Treat. 2000. Vol.6. P.31-40.
14. Van der Veen H., Hoekstra O., Paul M. et al. Gamma-probe-guided sentinel node biopsy to select patients with melanoma for lymphadenectomy // Br.J. Surg. 1994. Vol.81(12). P.1769-1770.
15. Verones U., Paganelly G., Vitale G. et al. Senti­nel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: results in a large series // J.Natl. Cancer Inst. 1999. Vol.91. P.368-373.
16. Veronesi U., Paganelly G., Viale G. et al. A Ran­domized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer // N.Enge.J. Med. 2003. Vol.349. P.546-553.
17. Veronesi P., Rodrigies J. Breast conservation and sentinel lymph node biopsy after neoadju­vant systemic therapy // Breast. 2009. Vol.18(Suppl). P.11 (Abstr.S.27).