Проблемы фармакотерапии больных хронической сердечной недостаточностью и сочетанной патологией: фокус на β–адреноблокаторы

Анализ данных зарубежных исследований.

Проф. Н.А. Джаиани, МГМСУ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), несмотря на оптимальное использование современных терапевтических средств, основанное на принципах доказательной медицины, остается синдромом, ассоциированным с высокой заболеваемостью и неблагоприятным прогнозом. Прогноз больных с данной патологией сопоставим с прогнозом у лиц, страдающих злокачественной онкологической патологией [1,2].

Одним из важнейших направлений в терапии ХСН является улучшение показателя выживаемости. β–адреноблокаторы (БАБ) – одна из групп препаратов, которые приводят к уменьшению смертности от сердечно–сосудистых причин, снижению потребности в госпитализациях, уменьшению выраженности клинических проявлений ХСН, улучшению функционального статуса и качества жизни больных. В настоящее время необходимость использования БАБ у больных ХСН подтверждена результатами огромного числа рандомизированных клинических исследований. Благоприятное влияние БАБ при терапии пациентов с ХСН можно объяснить нейромодулирующим действием и снижением активности симпато–адреналовой и ренин–ангиотензин–альдостероновой систем, снижением потребности миокарда в кислороде, включением в процесс сокращения гибернирующих кардиомиоцитов, предотвращением развития аритмий. Более 20 лет наблюдений и около 20 тыс. пациентов в более чем 30 многоцентровых рандомизированных исследованиях подтвердили эффективность препаратов группы БАБ в снижении смертности у больных ХСН любой этиологии. Всего четыре представителя класса БАБ подтвердили свою эффективность в этих исследованиях: бисопролола фумарат, метопролола сукцинат, карведилол и небиволол. Основной доказательной базой, допускающей возможность применения этих БАБ, являются результаты исследований MERIT–HF, CIBIC II, COPERNICUS, SENIORS.

Многоцентровое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование COPERNICUS, включало 2289 больных ХСН (с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ менее 25%), 1156 из которых получали карведилол (в начальной дозе 3,125 мг 2 раза в сутки, с последующей титрацией до 25 мг 2 раза в сутки), показало высокодостоверное снижение общей смертности на 35% (р=0,00014) [3]. При чем использование карведилола у больных с первого дня лечения было таким же эффективным, как и при длительной терапии, что определило целесообразность раннего применения БАБ даже у пациентов с тяжелым клиническим течением заболевания.

Двойное слепое плацебо–контролируемое исследование MERIT–HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) [4,5], изучавшее эффективность метопролола сукцината (начальная доза 12,5–25 мг/сут с титрованием до 100–200 мг/сут) у 3991 пациента с ХСН II–IV ФК NYHA и ФВ менее 40%, было прекращено досрочно в связи с тем, что в группе активной терапии смертность оказалась значительно ниже, чем в группе плацебо: в группе метопролола сукцината риск общей смертности снизился на 34% (р=0,0062). Единая конечная точка – общая смертность / госпитализация  по  поводу  прогрессирования  сердечной  недостаточности  уменьшилась  на  31% (р<0,0001), а сердечная смерть /нефатальный ИМ на 45 % (р<0,0001).

Эффективность метопролола сукцината CR/XL не зависела от этиологии ХСН (ишемическая или неишемиче-ская), возраста больных, наличия АГ или сахарного диабета (СД). Несколько большая эффективность метопролола сукцината CR/XL была отмечена у больных ХСН III и IV функциональных классов (ФК) по сравнению с больными ХСН II ФК (NYHA).

В исследование CIBIS II было включено 2647 пациентов с ХСН III и IV ФК NYHA и ФВ менее 35%, 1327 из них получали бисопролол с постепенным повышением дозы с 1,25 мг до 10 мг/сут. Оно завершилось досрочно в связи с выявлением статистически достоверного снижения риска общей смертности на 34% (р=0,0001) [6]. При этом риск внезапной смерти снизился на 45%, а риск госпитализации на 15%. У пациентов старших возрастных групп, больных с сопутствующим СД, хронической почечной недостаточностью, получавших лечение по поводу сопутствующих заболеваний, были получены те же результаты, что и в целом в исследовании. Положительный эффект бисопролола не зависел от выраженности сердечной недостаточности и ее этиологии.

Исcледование SENIORS, в котором приняли участие 128 пациентов, оценивало эффективность небиволола у больных пожилого и старческого возраста (средний возраст 76,0±4,7 года) с ХСН вне зависимости от ФВ ЛЖ оценивало эффективность БАБ небиволола в дозе 1,25–10 мг/сут (средняя доза – 7,7 мг/сут). Длительность наблюдения составила в среднем 21 мес. Небиволол не показал статистически значимых отличий от плацебо по влиянию на смертность, хотя и продемонстрировал небольшое недостоверное (на 16%) снижение суммы риска госпитализаций и смерти [7,8]. Однако результаты  SENIORS  достаточно  трудно  было  сопоставлять  с  результатами  других  испытаний вследствие особенностей контингента больных, включенных в исследование (и в первую очередь – в силу более пожилого возраста пациентов), отсутствия критерия включения пациентов в исследование – снижение ФВ ЛЖ менее 40%, и весьма длительного периода наблюдения. Дальнейший анализ результатов исследования SENIORS показал, что небиволол был особенно эффективным в подгруппе больных менее 75 лет и ФВ ЛЖ не более 35% – уменьшение общего числа случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами в среднем на 27%. В этой подгруппе общая смертность снизилась под влиянием небиволола в среднем на 38%, т.е. небиволол был сравним по эффективности с бисопрололом, карведилолом и метопрололом, эффективность и безопасность которых были установлены именно у больных с систолической дисфункцией ЛЖ. Ретроспективный характер анализа исследования SENIORS не позволяет полностью сопоставлять его результаты с результатами исследований MERIT–HF, CIBIS II, COPERNICUS. По этой причине Американской кардиологической ассоциацией и Американской коллегией кардиологов его эффективность не считается доказанной [9]. Однако отношение к небивололу остается неоднозначным. Таким образом, назначение таких БАБ, как метопролол, бисопролол и карведилол (по европейским рекомендациям – также и небиволол), абсолютно показано пациентам с симптомами ХСН и сниженной ФВ ЛЖ независимо от ее этиологии (уровень доказательности IA).В повседневной клинической практике врачи осторожно относятся к назначению БАБ, в т.ч. и у больных ХСН, аргументируя это побочными эффектами препаратов этого класса. Это также связано с переоценкой противопоказаний. Тяжесть декомпенсации, пол, возраст, уровень исходного артериального давления и ЧСС не играет самостоятельной роли в определении противопоказаний к назначению БАБ [10].

Разумеется, БАБ не должны назначаться пациентам с декомпенсацией – начинать лечение данными препаратами следует лишь после наступления клинического улучшения, с медленным наращиванием дозы. Если клиническое состояние пациента, уже получающего БАБ, ухудшается, то рекомендуется увеличить дозу мочегонных и ингибиторов АПФ, и только после этого снизить дозу БАБ, но не допускать резкой его отмены. Согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению ХСН БАБ противопоказаны у пациентов с бронхиальной астмой и тяжелой патологией бронхов, симптомной брадикардией (ЧСС < 50 уд/мин), симптомной гипотонией (САД < 85 мм рт ст), АВ– блокаде II и более тяжелой степени, облитерирующим эндартериитом [10]. Сочетание ХСН с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) является одной из проблем, связанных с неназначением БАБ. Имеются регистры, указывающие на то, что встречаемость ХОБЛ в популяции больных СН составляет 20–30% [11]. При нарастании одышки у этих пациентов врачи нередко в первую очередь отменяют БАБ. Разумеется, отменять эти препараты следует только после тщательного анализа клинической ситуации, и прежде всего оценки наличия бронхообструкции и ее нарастания. Бесспорно, при наличии ХСН и ХОБЛ необходимо назначать селективные БАБ.

Как известно, значительную часть побочных эффектов БАБ и противопоказаний к их применению (например, бронхоспазм, сужение периферических сосудов) определяет влияние этих препаратов на β2–адренорецепторы. Особенностью кардиоселективных β–адреноблокаторов (в частности, бисопролола, метопролола) по сравнению с неселективными (например, пропранололом) является большее сродство с β–адренорецепторами сердца, чем с β2–адренорецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий, меньше риск развития бронхоспазма или вазоконстрикции. Однако следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных БАБ.

Наибольшей кардиоселективностью обладает бисопролол (Бипрол, ЗАО «Макиз–Фарма») (рис. 1).

В настоящее время имеются результаты целого ряда исследований по оценке влияния кардиоселективных БАБ на дыхательную функцию у пациентов с ХОБЛ. Преж де всего следует отметить результат анализа 22 рандомизированных двойных слепых контролируемых испытаний, проведенных в период с 1966 до 2005 го да [12]. Были отобраны работы, которые изучали влияние кардиоселективных БАБ (эсмолол, бисопролол, ацебуталол, атенолол, метопролол, бевантолол) на фор сированный объем выдоха за 1 сек (ФОВ1) у пациентов с ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения. Кардио селективные БАБ (однократная доза или при долговременном лечении) не оказывали негативного влияния на функцию легких и не ухудшали симптомы заболевания. При этом данные препараты не влияли на эффект агонистов β2–рецепторов на ФОВ1. Таким образом, селективные БАБ не должны отменяться рутинно у всех пациентов с ХОБЛ.

По данным исследований, бисопролол не изменяет сопротивления дыхательных путей у больных с хроническим обструктивным бронхитом в отличие, например, от атенолола, который обладает меньшей кардиоселек-тивностью [13]. Он имеет в два раза более высокий уровень селективности в отношении β1–рецепторов, чем атенолол и метопролол.

Представляет интерес работа С.Н. Терещенко и соавт., в которой показана возможность применения бисопролола у больных инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. На фоне применения препарата не отмечено ухудшение течения легочного заболевания, недостоверно увеличивалась жизненная емкость легких. Остальные показатели функции внешнего дыхания не менялись и, что особенно важно, не ухудшалась бронхиальная проходимость [14].

Также установлено, что назначение БАБ пациентам с ХОБЛ, перенесшим инфаркт миокарда, снижает риск смертности этих больных на 40% (по сравнению с аналогичной группой пациентов, которым БАБ из–за ХОБЛ назначены не были) [15].

Следует также отметить работу S. Chatterjee и соавт. [16]. При обследовании больных бронхиальной астмой изменения бронхиальной проходимости на фоне приема 10 и 20 мг бисопролола достоверно не отличались от таковых на фоне плацебо, в то время как на фоне приема атенолола выявлено ухудшение бронхиальной проходимости.

По данным В.Г. Кукес и соавт., через 8 недель лечения высокоселективный БАБ бисопролол не изменял сопротивления дыхательных путей у больных с хроническим обструктивным бронхитом и/или бронхиальной астмой, в отличие от атенолола и метопролола, которые обладают меньшей кардиоселективностью [17]. Авторы пришли к выводу, что назначение высокоселективного БАБ бисопролола  больным  с  сердечно–сосудистыми  заболеваниями  и  сопутствующей  ХОБЛ  не  оказывает отрицательного влияния на бронхиальную проходимость, тогда как менее селективные атенолол и метопролол ухудшают проходимость дыхательных путей у данной категории пациентов.

Одна из последних работ, посвященных эффективности БАБ у больных ХОБЛ и ХСН, является исследование A. Jabbour и соавт., опубликованная в 2010 году [18]. Она представляет интерес в связи с тем, что посвящена сравнительной оценке эффективности БАБ, показанных при ХСН. Исследование оценивало влияние неселективного БАБ карведилола и селективных БАБ метопролола сукцината и бисопролола на функцию дыхания, гемодинамические параметры и клиническую эффективность у 51 пациента (с анамнезом ХОБЛ у 35 из них) со стабильной ХСН (с ФВ ЛЖ 37±10%) на оптимальной терапии, включавшей БАБ. У каждого участника исследования «базовый» БАБ при рандомизации менялся на другой БАБ, показанный при ХСН. Данная терапия продолжалась 6 недель, затем пациент переводился на 3–й БАБ, и, наконец, через 6 недель больному возобновлялось лечение «базовым» БАБ. Следует отметить, что гемодинамически более тяжелые пациенты, которых первоначально переводили на терапию карведилолом, последний переносили лучше; уровни N– терминального  предшественника  мозгового  натрийуретического  пептида  (NT–proBNP)  значимо снижались, когда пациенты переключались на карведилол.

С другой стороны, больные с сопутствующей ХОБЛ, требующей ингаляционных форм терапии, лучше переносили бисопролол и метопролол. По итогам работы ОФВ1 был значительно выше при лечении бисопрололом или метопрололом, чем карведилолом. Таким образом, при сопутствующей ХОБЛ предпочтение должно отдаваться селективным БАБ.

Другой проблемой, связанной с лечением БАБ при ХСН является наличие СД. Ранее считалось, что БАБ противопоказаны при диабете. Одним из первых это утверждение опровергло исследование UKPDS: выявлено, что β1–селективный блокатор атенолол и ингибитор АПФ каптоприл были одинаково эффективными как для достижения гипотензивного эффекта, так и для снижения риска диабетических осложнений. При этом оба препарата были одинаково эффективными в снижении риска фатальных и нефатальных осложнений диабета, смерти, связанной с диабетом, сердечной недостаточности и прогрессирования ретинопатии (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998) [19]. Кроме того, у больных с сахарным диабетом, получавших БАБ по поводу АГ и/или ИБС, выявлено высокодостоверное снижение смертности на 36% по сравнению с пациентами с диабетом, которым БАБ назначены не были [15].

В ряде исследований хорошую переносимость у больных ХСН с СД показал неселективный БАБ карведилол. Исходы лечения, включая смертность, не отличались у больных с СД и нормальным углеводным  обменом.  Это  было,  в частности,  показано  в  упоминавшемся ранее  исследовании COPERNICUS. Еще в одном исследовании, включавшем 193 пациента с ХСН, в т.ч. 68 с СД и 125 без диабета, применение карведилола в течение года привело к одинаковому улучшению функции ЛЖ, клинических симптомов и гемодинамических параметров в обеих группах [20]. При этом больные СД были старше и имели более низкий пиковый объем потребления кислорода. Переносимость препарата также не зависела от наличия СД. Таким образом, сопутствующий СД не влиял на эффективность и безопасность карведилола при СН.

Поводом для резкого ограничения использования БАБ при СД считали их негативное влияние на гликемический контроль, увеличение риска гипогликемии. Безусловно, указанные нежелательные явления характерны для неселективных БАБ. БАБ увеличивают инсулинорезистентность в связи с уменьшением секреции инсулина, опосредуемой через β2–рецепторы, и уменьшают периферический инсулинзависимый захват глюкозы [21]. Поэтому селективные БАБ лишены данных побочных эффектов. Высокоселективный БАБ бисопролол не оказывает негативных эффектов ни на чувствительность к инсулину, ни на метаболизм глюкозы. Так, по данным H.U. Janka и соавт., у пациентов с СД, получавшим бисопролол, не наблюдалось гипогликемии и не требовалось коррекции дозы пероральных сахароснижающих препаратов [22]. После 2–недельной терапии бисопрололом концентрация глюкозы крови спустя 2 часа после приема препарата или плацебо практически не отличалась.

В другой работе у пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями (АГ и ИБС, в ряде случаев осложненных ХСН) и сопутствующим СД 2 типа средней тяжести на фоне приема бисопролола через 8 недель лечения не выявлено достоверных изменений уровня глюкозы в плазме крови. В то же время в группах атенолола и метопролола обнаружено достоверное снижение уровня глюкозы через 2 часа после приема данных БАБ [17].

Таким образом, следует отметить, что у больных сопутствующим СД высокоселективный БАБ бисопролол в отличие от атенолола и метопролола не оказывает негативного влияния на уровень глюкозы крови. Безопасность бисопролола при СД убедительно подтвердили и другие исследователи [23–25].

Одной из проблем терапии БАБ также является нарушение липидного обмена. Неселективные БАБ могут повышать уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности. Однако эти изменения выражены незначительно или отсутствуют при использовании селективных БАБ. Данные литературы свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния на липидный спектр у больных ИБС, принимавших бисопролол в течение длительного времени (препарат не вызывает повышения уровня липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов плазмы) [26–28].

Известно, что некоторые БАБ, в частности, атенолол и, в меньшей степени, метопролол, усиливают степень проявления депрессивных расстройств, повышает выраженность тревожности и снижают копулятивную функцию [29]. Высокоселективный бисопролол не вызывает ухудшения эрекции, способствуя увеличению скорости кровотока в пенильной артерии [29,30].

Появление высокоселективных БАБ расширило показания для их применения. БАБ с выраженной β1–селективностью имеют очевидные преимущества перед неселективными препаратами и в отношение влияния на периферическое кровообращение [31]. Они в гораздо меньшей степени, чем неселективные БАБ, влияют на периферическое сосудистое сопротивление и намного шире используются при нарушениях периферического кровообращения. Так, бисопролол не показан только при поздних стадиях нарушения периферического кровообращения при болезни Рейно и облитерирующих заболеваниях сосудов.

Таким образом, для лечения больных с ХСН и сопутствующими ХОБЛ, СД, облитерирующими заболеваниями сосудов с позиций эффективности и безопасности оптимальным представляется выбор селективных БАБ. Применение последних уменьшает вероятность побочных эффектов, в том числе, нарушений липидного обмена и эректильной дисфункции. Одним из таких препаратов является высокоселективный и относительно безопасный препарат – бисопролол, обеспечивающий хорошую приверженность пациентов к лечению и надежный контроль гемодинамических параметров. Недавно на фармацевтическом рынке России появился препарат Бипрол. Фармакологическое действие Бипрола, показания к применению препарата аналогичны оригинальному бисопрололу. Результаты исследования, проведенного Ю.Б. Белоусовым (2009) подтвердили терапевтическую эквивалентность Бипрола (ЗАО «Макиз-Фарма») и оригинального бисопролола. Учитывая это, а также доступность препарата для длительной терапии различным категориям населения, Бипрол может быть рекомендован для использования в клинической практике.

 Литература

1.  Konstam  M.A.  Progress  in  heart  failure  management?  Lessons  from  the  real  world.  Circulation 2000;102:1076–1078.

2. Khand A, Gemmel I, Clark AL, Cleland JG. Is the prognosis of heart failure improving? J Am Coll Cardiol 2000;36:2284–2286.

3. Keating G. M, Jarvis B. Carvedilol. Review of its use in chronic heart failure. Drugs 2003;63:1698–740.

4.  MERIT–HF  Study  Group:  Effect  of  metoprolol  CR/XL  in  chronic  heart  failure:  Metoprolol  CR/XL randomized  intervention  trial  in  congestive  heart  failure  (MERIT–HF).  Lancet  1999  ,  353:2001–7.

5. Hjalmarson A, et al. Effects of controlled–release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well–being  in  patients  with  heart  failure.  The  Metoprolol  CR/XL  Randomized  Intervention  Trial  in Congestive                Heart          Failure       (MERIT–HF).                             JAMA        March          8,                             2000;283:1295–302.

6. CIBIS_II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS_II): a randomized            trial          // Lancet. 1999.V. 353. P. 9).

7. Flather M. D., Shibata M. C., Coats A. J. S. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). – Europ.           Heart                J.,                           2005;263):   215–225.

8. Ghio S., Magrini G., Serio A., Effect of nebivolol in elderly heart failure with and without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy. – Europ. Heart J., 2006; 27 (5):562–568.

9. Jessup M, Abraham WT, Casey DE, et al. 2009 Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2009;119:1977–2016.

10. Национальные рекомендации ВНОК и 0CCH по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Журнал                     Сердечная недостаточность.  Том11 №1 (57), 2010.

11. Le Jemtel TH, Padeletti M, Jelic S. Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:171– 80.

12. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E.Cardioselective beta–blockers for chronic obstructive pulmonary disease.                   Cochrane Database Syst Rev.  2005 Oct 19;(4):CD003566.

13. Остроумова О.Д., Батутина А.М. Выбор безопасного b–блокатора у больных с сопутствующими хроническими        заболеваниями         легких.   РМЖю 2003,  том    11,    №9. С.548–551.

14.  Терещенко  С.Н.,  Павликова  Е.П.,  Сивков  В.И.,  Моисеев  В.С.  Применение  селекивного β– адреноблокатора бисопролола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим            обструктивным         бронхитом.                    Кардиология;                       2000,                                   9:42–44.

15. Lichtman JH, Krumholz HM, Wang Y. Risk and Predictors of Stroke After Myocardial Infarction Among the Elderly: Results From the Cooperative Cardiovascular Project // Circulation – 2002 – №3 – 1082 –1087.

16. Chatterjee SS. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asthmatics.// J.                        Cardiovasc.             Pharmacol.     –1986.   –                   №8.        –                Р.7                            4–77