Статті

Применение препаратов магния в акушерской практике

Препараты магния

Назначение магния. Необходимость магния беременным. Магнезиальная терапия.

Серов В.Н., Тютюнник В.Л., Твердикова М.А.

Первое назначение магния было проведено французским акушером М. Бертраном для снятия судорог при эклампсии в 1906 г. Основной причиной применения магния у беременных все это время были невынашивание беременности и эклампсия. Магний – один из распространенных и необходимых компонентов внутренней среды организма после таких элементов, как натрий, калий и кальций. Катион магния является кофактором одного из этапов биосинтеза белка, участвует в обмене белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот. Кроме того, он принимает участие в процессе нервно–мышечного возбуждения, угнетая нервно–мышечную передачу, а также являясь физиологическим природным антагонистом кальция, участвует в сопряжении процессов возбуждения и сокращения мышечных клеток. Организм человека получает магний с пищей. Наиболее высокое его потребление отмечается при соблюдении вегетарианских диет, а также при беременности [1,9].

Во время беременности потребность в магнии возрастает в 2–3 раза, в связи с чем нередко в организме развивается его дефицит. Клиническим проявлением дефицита магния, кроме тревожности, бессонницы, судорог и астении, является повышение маточного тонуса [4,11].

Угроза прерывания беременности – одно из наиболее частых акушерских осложнений, которое встречается в 18–23% случаев. В структуре всех акушерских осложнений эта патология составляет 29,7% [5,14]. Данные литературы свидетельствуют, что при симптомах угрозы прерывания беременности нарушается функция плаценты. Стойкое повышение маточного тонуса снижает фетоплацентарный кровоток и приводит к ухудшению транспорта кислорода и питательных веществ к плоду. Развивается плацентарная недостаточность, одним из симптомов которой является нарушение гормональной функции фетоплацентарного комплекса. В настоящее время рациональная тактика ведения беременных с угрозой прерывания беременности включает назначение препаратов магния [3,15].

В Кохрановское исследование, проведенное для оценки влияния добавок магния во время беременности на ее исход и состояние беременной и плода, было включено 7 исследований (2689 женщин). По результатам объединенного анализа, имевшего кластерный дизайн, было выявлено, что прием магния до 25–й нед. беременности (по сравнению с плацебо) снижает частоту преждевременных родов (ОР 0,73; 95% ДИ 0,57– 0,94) и рождение детей с низкой массой тела (ОР 0,67; 95% ДИ 0,46–0,96). Более того, женщины, принимавшие магний, реже были госпитализированы (ОР 0,66; 95% ДИ 0,49–0,89) и у них реже наблюдались явления угрозы прерывания беременности (ОР 0,38; 95% ДИ 0,16–0,90). Таким образом, эффективность препаратов магния требует дальнейшего изучения с использованием исследований с высоким качеством дизайна [2].

Поскольку, как показывают данные доказательной медицины, внутривенное применение сульфата магния в значительных дозировках или на протяжении определенного срока может быть весьма небезопасно как для матери, так и для ребенка, актуальным остается вопрос перорального использования магния во время беременности в виде его разнообразных препаратов. J.L. Caddell [8] подчеркивает важность материнского диетического магния для роста, развития и выживания потомства. Дефицит магния также ассоциируется с синдромом внезапной смерти новорожденного (СВСН), который может быть вызван снижением терморегуляторных механизмов в бурой жировой ткани, приводящих к изменению температурной точки. Различают две формы патологического процесса. Гипотермическая форма может быть вызвана функциональной недостаточностью бурой жировой ткани, а гипертермическая связана с гиперфункцией системы термогенеза. Некоторые формы СВСН могут развиться вследствие хронического дефицита магния у матери, вызывая хронический дефицит этого микроэлемента у новорожденного и приводя к нарушению терморегуляции и изменению температурной точки. Профилактика СВСН, вызванного дефицитом магния, у новорожденного может быть проведена с помощью заместительной терапии магнием у матери.

Частым применением магния в акушерстве является его использование в качестве токолитика. В ряде исследований магния показаны преимущества перед симпатомиметиками, однако в других исследованиях результаты оказались противоположными или сопоставимыми при сравнении материнского и фетального риска, побочных эффектов. В ряде работ проведена сравнительная оценка токолитической активности магния сульфата и донаторов оксида азота (нитратов): спазмолитическая активность магния оказалась выше [5,14,15]. Следует отметить, что внутримышечное введение некоторых препаратов магния, до недавнего времени столь широко распространенное в России, не применяется в развитых странах по этическим соображениям из– за выраженной болезненности в месте введения и угрозы абсцедирования [1,4]. Парентеральная магнезиотерапия показана лишь в тяжелых случаях магниевого дефицита, для лечения тяжелых осложнений (преэклампсия) или ургентных состояний (угроза прерывания беременности).

Особое место в перечне показаний для лечения препаратами магния занимает эклампсия – тяжелое полиорганное расстройство неизвестной этиологии. Патогенез эклампсии сложен, недостаточно изучен и включает такие звенья, как эндотелиальная дисфункция, нарушение реологических свойств крови, генерализованная вазоконстрикция. К механизмам действия магния сульфата при эклампсии относятся подавление синтеза тромбоксана A2 и антагонизм с кальцием, приводящие к дилатации сосудов; улучшение кровотока в системе «мать – плацента – плод» и церебрального кровообращения; еще одним возможным механизмом действия магния сульфата является повышение уровня кальцитонина в сыворотке крови, сниженного у женщин с преэклампсией [6,7]. С другой стороны, следует подчеркнуть, что пероральные препараты магния должны рассматриваться прежде всего как эффективная, если она проводится в адекватной дозе, витамино– и минералотерапия, а не как лечебное средство первой линии при преэклампсии и невынашивании беременности.

Эффект магнезиальной терапии при лечении эклампсии и значительное снижение материнской смертности показаны в известном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании MAGPIE, в котором лечение магнием в 2 раза уменьшало риск развития эклампсии при отсутствии существенных побочных реакций [10].

При сравнении магнезиальной терапии и ее эффективности относительно антиконвульсантов (диазепам, фенитоин, литический коктейль) в большом количестве исследований продемонстрирована эффективность магния сульфата в профилактике и лечении эклампсии в сравнении с другими антиконвульсантами [4,10]. Так, по данным 5 исследований, включивших наблюдения за 1236 женщинами [2], было показано, что терапия магнием ведет к значимому снижению частоты судорог по сравнению с диазепамом и, как следствие, приводит к снижению материнской смертности. При сравнении эффекта магнезиальной терапии и литических смесей также было показано преимущество магния сульфата, так как он оказался более эффективным в предотвращении повторных судорожных припадков, в меньшей степени угнетал дыхательную функцию и эффективнее устранял случаи продолжающихся судорог. Кроме того, при его использовании реже наблюдались случаи перинатальной смертности [6].

Выявлены также преимущества магния сульфата в сравнении с антагонистами кальция при преэклампсии умеренной степени, в то время как при тяжелой преэклампсии нимодипин в большей степени улучшал мозговое кровообращение, нежели магния сульфат. Известно, что низкий уровень внутриклеточного магния может способствовать развитию артериальной гипертензии у беременных. На этом основано применение магния при изолированной гипертензии беременных, хотя он не относится к препаратам для лечения артериальной гипертензии. Гипотензивная активность магния сопоставима с препаратом метилдопа [12].

Текущая физиологическая суточная потребность в магнии для взрослых составляет около 400 мг/сут., максимально – до 800 мг/сут. При идеальном состоянии желудочно–кишечного тракта, эубиозе флоры кишечника и отсутствии полиморфизмов генома, связанных с тяжелыми нарушениями обмена магния, суточную потребность в магнии можно обеспечить сбалансированным питанием. Необходимое количество рассчитывается исходя из следующего показателя: 5 мг на 1 кг веса в сутки. Некоторым людям необходимо большее количество магния из–за значительных потерь. Детям требуется от 5 до 10 мг на 1 кг веса в сутки, беременным (или кормящим матерям) – 10–15 мг на 1 кг веса в сутки, женщинам с установленным дефицитом магния также требуется 10–15 мг на 1 кг веса в сутки [13].

Для подбора диеты следует учитывать количественное содержания магния в продуктах питания и его биодоступность. Так, свежие овощи, фрукты, зелень (петрушка, укроп, зеленый лук и т.д.), орехи нового урожая обладают максимальной концентрацией и активностью магния. При заготовке продуктов для хранения (сушка, вяление, консервирование и т.д.) концентрация магния снижается незначительно, но его биодоступность резко падает.

Препаратами выбора для лечения хронического дефицита магния и долговременной профилактики осложнений беременности являются лекарственные формы для приема внутрь. При этом органические соли магния не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся больными, реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта. Лечение будет эффективнее, если вводить одновременно и магний, и магнезиофиксатор: витамины группы B (В6 или В1); глицин, оротовую кислоту и особенно инсулин – строго по необходимости. Витамин В1 в физиологических дозах 1–1,5 мг/сут. улучшает метаболизм магния, а магний входит в состав тиаминзависимых ферментов. Обычная парентеральная доза составляет 100 мг/ч внутривенно капельно или с помощью автоматических шприцев в течение 4–6 ч в сутки. В острой ситуации, например, при тяжелой форме преэклампсии, допустимо медленное внутривенное введение 25% магния сульфата в дозе 10–20 мл. Быстрое введение магния чревато гипермагнезиемией. Парентеральная магнезиотерапия при острой необходимости должна проводиться лишь в стационарных условиях. Лекарственные формы для парентерального введения и уровень элементного магния в растворах для внутривенного введения существенно отличаются друг от друга по количеству магния и по лиганду [1,10].

При коррекции глубокого магниевого дефицита трудно обойтись только диетой. Разработаны препараты, обеспечивающие нутритивную поддержку у беременных и детей при дефиците магния. Так, наиболее часто используемым и изученным в акушерстве и гинекологии считается препарат Магне B6 – комбинация органической соли магния второго поколения (лактат или пидолят) и витамина B6 (пиридоксина).

Магнезиофиксатор пиридоксин (витамин B6) очень удачен для усиления эффекта органической соли. Пиридоксин улучшает биодоступность магния: магний образует комплексы с витамином, которые всасываются лучше, чем сам магний. Витамин В6 способствует проникновению магния в клетки и его сохранению внутри них. Кроме того, дефициты витамина В6 и магния часто сочетаются друг с другом.

Существует несколько хорошо всасывающихся в кишечнике галеновых форм, выпущенных в виде препаратов: магния цитрат, магния глюконат, магния оротат, магния тиосульфат, магния лактат (в составе препарата Магне В6 в таблетках) и магния пидолат (в составе препарата Магне В6 в форме раствора для питья). Содержание элементного магния в лекарственных формах неодинаково. Например, магния глюконат, таблетки 0,5 г содержит 27 мг; магния цитрат, таблетки шипучие – 0,15 г – 24,3 мг; магния оротат, таблетки 0,5 г – 32,8 мг; магния тиосульфат, таблетки 0,5 г – 49,7 мг; магния лактат (в составе препарата Магне В6 в таблетках 470 мг) – 48 мг. Максимальное содержание элементарного магния в ампульной форме Магне В6 – 100 мг [4,13]. Максимальный лечебный эффект коррекции дефицита магния достигается при использовании потенцированных органических форм магния внутрь: Магне В6 (таблетированная и питьевая формы), магния цитрат, магния глицинат и др. В появившейся недавно новой форме Магне В6 форте содержится 618,43 мг магния цитрата, что соответствует 100 мг элементного магния и 10 мг пиридоксина гидрохлорида. Данный состав препарата обеспечивает лучшую абсорбцию и биоусвояемость препарата. Кроме того, для достижения оптимального эффекта достаточно 3–4 таб. Магне В6 форте в сутки.

Важно отметить, что практически во все витаминно–минеральные комплексы для беременных магний включен в низкодоступных и плохо усваивающихся соединениях неорганического магния. Предложенные в последнее время натуральные препараты для коррекции кальция и магния, полученные из костей животных и доломитной муки, скорлупы устриц, раковин, оставляют желать лучшего в плане очистки от вредных примесей, в частности от свинца. У беременных недопустимо использовать биологически активные добавки к пище, не имеющие специальной рекомендации для беременных.

Разработаны схемы назначения органических солей магния (Магне В6 в таблетках и в ампулах для питья) при различных патологиях беременности – привычном невынашивании, преэклапсии. В акушерских отделениях Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова (Москва) пероральные препараты магния (Магне В6) много лет успешно применяются в качестве базовой терапии практически у всех пациенток независимо от патогенетических механизмов невынашивания беременности. Используемая схема 4 таблетки в сутки с 5–6 нед. на протяжении длительного времени (возможно, до конца беременности) достоверно снижает уровень осложнений и госпитализаций по сравнению с контрольной группой [4,5]. При хорошей переносимости перерывов можно не делать. У беременных с гипотензией в средней суточной дозе (4 таблетки в сутки) гипотензия не возникает.

В.М. Сидельникова [5] изучила влияние комбинированной терапии с препаратом Магне В6 на частоту привычных невынашиваний. Через месяц терапии, проводившейся по схеме 6 таблеток в сутки, в основной группе частота самопроизвольных выкидышей и ранних репродуктивных потерь снизилась в 1,8 раза.

Что касается преэклампсии, то для ее профилактики назначают по 4 таблетки в сутки в течение 10–12, 20–22 и 30–32 нед. [1,10]. Поскольку препарат надо запивать достаточным количеством воды, иногда высказываются опасения по поводу пероральной терапии у этой категории пациенток. Мы считаем, что ограничение водной нагрузки во всем мире признано неэффективным и используется лишь в отдельных странах. Наоборот, современное лечение преэклапсии рекомендуется начинать с восполнения объема циркулирующей плазмы. Однако если врач продолжает ограничивать жидкость у беременных, то можно назначать питьевой раствор (Магне В6) или запивать таблетки 2–3 стаканами воды.

Иногда высказывается точка зрения, что при преэклампсии для лечения нарушения микроциркуляции эффективны лишь антиагреганты и антикоагулянты, а пероральные препараты (например, Магне В6) обладают лишь опосредованным антиагрегантным и сосудистым действием. Кроме того, по этим препаратам нет крупных рандомизированных клинических исследований, подтверждающих необходимоcть и эффективность их назначения для лечения гестоза. Представляется, что сравнение пероральных препаратов с антикоагулянтами и антиагрегантами некорректно. Эти препараты относятся к различным группам лекарственных средств, ведь никто не сравнивает витаминные комплексы с гепаринами. Основная задача при пероральном приеме препаратов магния – профилактика дефицита магния, создание депо магния, ликвидация мышечного спазма как в стенках сосудов, так и гладкомышечной мускулатуре, в частности миометрия. Есть российские работы об эффективности назначения препаратов магния с ранних сроков беременности именно для профилактики преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержки развития плода. При развившейся клинической картине преэклампсии тяжелой и умеренной степени тяжести ни антикоагулянты, ни антиагреганты эту проблему не решат. В этом случае речь идет именно о назначении в целях профилактики вышеперечисленных препаратов [3,5].

В связи с тем, если усваивается не более 50% поступившего в организм магния, то возникает вопрос об эффективности пероральной терапии. Действительно, если женщина принимает 4– 6 таблеток Магне В6 в сутки, то суммарно она получает не более 150 мг элементного вещества (6 таблеток 48 мг = 300 мг, из которых усваивается не более 150 мг). Если потребность в магнии у беременных 500–700 мг/сут., то для восполнения дефицита потребовалось бы до 5 раз большая суточная дозировка, или до 30 таблеток. Вместе с тем, это противоречие является мнимым. Нет необходимости принимать столь большое количество препарата, так как в большинстве случаев дефицит магния у беременных не носит ярко выраженного характера и 100–150 мг дополнительного магния вполне компенсирует потребность в нем. Остальное организм получит из пищи. Эффективность подобного подхода, как отмечалось выше, вполне себя оправдывает.

Что касается витамина В6, то, согласно Американским нормам [13], пиридоксин безопасен в дозах до 100 мг. В организме отсутствует депо витамина В6, поэтому необходимо его постоянное поступление. Европейские нормы более строги (25 мг/сут.) и основываются на результатах одного исследования, имевшего явные недостатки с точки зрения методологии. Следует отметить, что указанные предельные дозы были определены для пищевых продуктов, которые используются без контроля врача и в течение неограниченного времени, в отличие от лекарственных препаратов, таких как Магне В6. Обычно назначаемые в России 4 таблетки препарата Магне В6 означают поступление 20 мг пиридоксина в сутки; такаяпрактика показала полную безопасность при длительном применении.

В то же время, снижение дозировок имеет смысл в случае не явных патологий или нормального протекания беременности. В случае же выявленных патологий необходимо придерживаться вышеуказанных дозировок.

За исключением гипотиреоза, почечной и надпочечниковой недостаточности, а также обезвоживания, гипермагнезиемия у беременных, как правило, является ятрогенно–спровоцированным состоянием, обусловливающим необходимость исключения приема магний–содержащих антацидов для снижения повышенной кислотности желудка, а также исключение в/в введения сульфата магния.

Противопоказания к магнезиальной терапии у беременных: кетоацидоз, диабетическая нефропатия, пролиферирующая нефропатия при сахарном диабете, почечная и надпочечниковая недостаточность. При этом почечная недостаточность у беременной (при невозможности организации мониторинга концентрации магния в крови в режиме одно измерение в 2 ч) – абсолютное противопоказание, вт.ч. и для применения магнийсодержащих препаратов 2–го поколения в режиме per os. Противопоказано назначение внутривенно растворов сульфата магния при олигурии (при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин.), брадикардии, наследственных миопатиях у беременной, при тромбофилии, тромбоцитопении. Прием максимальных лечебных доз магния предполагает диагностированный магниевый дефицит и исключение больных с олигурией, хронической почечной недостаточностью, тромбофилией и тромбоцитопенией.

Заключение

Как показывают данные доказательной медицины и физиологические исследования, терапия препаратами магния играет существенную роль при беременности, в родах, для послеродовой реабилитации, а также для профилактики гестационного диабета и ожирения. Широко используемое лечение сульфатом магния связано с высоким риском развития побочных эффектов при использовании высоких доз магния, быстром введении в вену, не говоря о малой эффективности при профилактике преждевременных родов. Терапия сульфатом магния ограничена весьма узким перечнем нозологий: она сохраняет свои позиции в лечении эклампсии и судорог у беременных. Более того, нет преимуществ магния хлорида перед магнием сульфатом в плане переносимости и токсичности. Накопленный опыт показывает, что хронический дефицит магния, нередко приводящий к серьезным осложнениям беременности, должен быть заблаговременно, не дожидаясь развития ургентных ситуаций, с самых ранних сроков беременности компенсирован приемом специальных препаратов органического магния, наибольшую доказательную базу из которых имеют лактат и цитрат магния. Терапия современными пероральными препаратами магния (такими как Магне В6) приобретает особое значение во время беременности и в предродовом периоде вследствие высокой биоусвояемости магния в этих препаратах, их высокой эффективности и низкой реактогенности.

Таким образом, в настоящее время имеется большое число данных о возможностях применения препаратов магния вакушерской практике. Применение препаратов магния оправдано при угрозе прерывания беременности и преждевременных родах, при лечении и профилактике преэклампсии. В то же время следует признать, что по многим аспектам применения магния в акушерской практике имеются спорные вопросы и далеко не все существующие практические рекомендации подтверждены с позиций доказательной медицины.

Литература

    1. Алексеева О. П., Клеменов А. В., Гусева О. И. и др. Магний при патологии беременности и родов // РМЖ. 2004. № 1. С. 30–34.
    1. Беременность и роды. Кохрановское руководство / Под ред. Г. Т. Сухих. М.: Логосфера, 2010. 410с.
    1. Громова О.А., Серов В.Н., Торшин И.Ю. Магний в акушерстве и гинекологии: история применения и современные взгляды // Трудный пациент. 2008. № 8. С. 10–15.
    1. Шмаков Р.Г. Применение магния в акушерстве // Лечащий врач. 2010. № 11. С. 15–20.
    1. Сидельникова В. М. Применение препарата Магне В6 в клинике невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 2002. № 6. С. 47–48.
    1.  Adam B., Malatyalioglu E., Alvur M., TaluC. Magnesium, zincandironlevelsinpre–eclampsia // JMaternFetalMed 2001; 10 (4): 246–250.
    1. Belfort M. A., Anthony J., Saade G. R., Allen J. C. A comparison of magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of eclampsia // N Engl J Med. 2003; 348 (4): 304–311.
    1. Caddell J.L. The apparent impact of gestational magnesium (Mg) deficiency on the sudden infant death syndrome (SIDS). Magnes Res. 2001; 14(4): 291–303.
    1. James M. F. M. Magnesium in obstetrics. Best Pract& Res ClinObst& Gyn. Vol. 24, Iss. 3, 2010: 327–337.
    1. Manyemba J. Magnesium sulphate for eclampsia: putting the evidence into clinical practice // Cent Afr J Med. 2000; 46 (6): 166–169.
    1. Matsuda Y., Kouno S., Hiroyama Y. et al. Intrauterine infection, magnesium sulfate exposure and cerebral palsy in infants born between 26 and 30 weeks of gestation // Eur J ObstetGynecolReprod Bio. 2000; 91 (2): 159–164.
    1. Morgan P. J., Kung R., Tarshis J. Nitroglycerin as a uterine relaxant: a systematic review // J ObstetGynaecol Can. 2002; 24 (5): 403–409.
    1. Position of the American Dietetic. Association and Dietitians of Canada: Vegetarian diets. J. Am. Diet. Assoc. 2003; 103: 6: 748–765.
    1. Surichamorn P. The efficacy of terbutaline and magnesium sulfate in the management of preterm labor // J Med Assoc Thai. 2001; 84 (1): 98–104.
    1. Terrone D. A., Rinehart B. K., Kimmel E. S. et al. A prospective, randomized, controlled trial of high and low maintenance doses of magnesium sulfate for acute tocolysis // Am J Obstet Gynecol. 2000; 182 (6): 1477–1482.

Комментировать

Нажмите для комментария