Применение мукорегулятора аскорил при заболеваниях органов дыхания

Н.М. ШМЕЛЕВА, отдел пульмонологии Центрального НИИ туберкулеза РАМН, Москва

Аннотация

Статья посвящена применению в пульмонологической практике комбинированного мукорегулирующего препарата аскорил. Препарат, благодаря многокомпонентному составу, обладает мукорегулирующими свойствами, сочетающими бронходилатирующий эффект со способностью к разжижению мокроты и синтезу сурфактанта. Анализируются механизмы действия каждого из компонентов аскорила, приводятся результаты основных экспериментальных и клинических исследований по использованию препарата. Демонстрируется широкий диапазон показаний к применению аскорила при заболеваниях респираторной системы.

Ключевые слова: сальбутамола сульфат, бромгексина гидрохлорид, гвайфенизин, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, мукостаз, мукорегулирующая терапия, болезни респираторной системы.

БА — бронхиальная астма МЭ — мерцательный эпителий

БГ — бромгексин ОРЗ — острое респираторное заболевание

ГКС — глюкокортикостероиды РТ — респираторный тракт

ГФ — гвайфенизин ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

МАО — моноаминооксидаза sIgА — секреторный иммуноглобулин класса А

Большинство заболеваний органов дыхания, незави­симо от главных механизмов их развития и прогрессирования, имеют некоторые общие черты, определяющиеся в основном локализацией патологического процесса в ре­спираторном тракте (РТ). К этим общим признакам от­носятся изменение бронхиальной секреции, ведущей в конечном итоге к мукостазу, порой существенно отяго­щающему течение любого заболевания органов дыхания [1,2]. Мукостаз как проявление недостаточности мукоцилиарного клиренса — основного механизма удаления сли­зи из воздухоносных путей — может наблюдаться как при острых (острое респираторное заболевание — ОРЗ, брон­хиты, пневмонии), так и хронических (хронический брон­хит, хроническая обструктивная болезнь легких — ХОБЛ, бронхиальная астма — БА, хронические формы туберку­леза легких, муковисцидоз, все болезни в стадии «сотово­го легкого» и др.) заболеваниях [3, 4].

Образование трахеобронхиального секрета — важный защитный механизм, который нарушается при поврежде­нии слизистой оболочки РТ инфекционными, химиче­скими, физическими и другими факторами. Выведение мокроты обеспечивается движением ресничек мерцатель­ного эпителия (МЭ) и кашлевым рефлексом. Источником образования трахеобронхиальной слизи служат бронхи­альные железы, бокаловидные клетки, эпителий терми­нальных бронхиол и альвеол. Количество клеток и желез, вырабатывающих секрет, увеличивается в направлении от альвеол к крупным бронхам. МЭ РТ обеспечивает посто­янное движение этого секрета в направлении полости рта, обеспечивающее эвакуацию клеточных остатков, инород­ных частиц и патологических агентов. Трахеобронхиальный секрет представляет собой одну из первых линий за­щиты организма от воздействия вдыхаемых газов, пыли, микроорганизмов [1]. Он состоит из двух фаз: геля и золя. Гель, более плотный и вязкий, располагается поверхност­но и в норме только касается ресничек. Золь — более жид­кий слой, лежит перицилиарно под слоем геля, в нем дви­жутся реснички МЭ. Золь состоит из секрета желез, ка­пиллярного транссудата, межтканевой жидкости и пред­ставляет собой водный раствор различных химических соединений. Эта жидкость имеет вязкость, сходную с вяз­костью плазмы. Толщина золь-слоя стабильна, так как она обеспечивает колебания погруженных в нее ресничек.

В составе гель-слоя секрета основное значение принадле­жит гликопротеинам, которые секретируются бокаловид­ными клетками. Кроме того, в состав секрета входят дру­гие белки (лизоцим, альбумин, α₁-антитрипсин и т.д.), секреторный иммуноглобулин класса А (sIgА), комплекс липидов, сурфактант, играющие важную роль в адгезии секрета и сказывающиеся на структуре слизи. Все элемен­ты гель-слоя связаны дисульфидными, ионными и други­ми связями. Гель-слой находится как бы на коврике из ресничек, погруженных в жидкий золь. Слизистая обо­лочка бронхов содержит большое количество реснитча­тых клеток, составляющих МЭ, обеспечивающий мукоцилиарный транспорт. Эффективное биение ресничек МЭ в проксимальном направлении в 2—3 раза быстрее, чем их возвратное движение. Все реснички колеблются координированно, совершая около 1000 колебательных движений в минуту, что обеспечивает поступательное движение слизи из нижних отделов легкого в верхние. При этом скорость движения слизи возрастает с увеличе­нием расстояния от альвеол.

На функцию МЭ оказывают отрицательное влияние многие факторы. Движение ресничек парализует табач­ный дым. Неблагоприятно сказывается вдыхание чистого кислорода, аммиака, формальдегида, горячего воздуха. Повреждающим является действие токсинов вирусов и бактерий. В этих случаях нарушаются координация дви­жения ресничек, биоэнергетика клеток и эффективность мерцательного толчка. Нарушается функция ресничек и в сенсибилизированном организме. Помимо координиро­ванной работы ресничек, для эффективного мукоцилиарного клиренса необходимы соответствующие реологиче­ские параметры секрета, прежде всего его вязкость и эла­стичность. Причем затруднено удаление как слишком вязкого, так и слишком жидкого секрета. Вязкость и эла­стичность секрета зависят от количества воды и входящих в его состав гликопротеинов — муцинов. При воспалении значительно увеличивается секреторная функция бронхи­альных желез и бокаловидных клеток, нарастает содержа­ние в бронхиальном секрете продуктов распада клеток, метаболитов жизнедеятельности и распада микроорга­низмов, экссудата. Возрастает соотношение фукомуцинов и сиаломуцинов, что приводит к повышению вязко­сти слизи. Последнее неизбежно ведет к ее застою, спо­собствуя размножению бактерий. В этих условиях реснит­чатый эпителий работает с избыточной нагрузкой, но не в состоянии обеспечить необходимый транспорт слизи. Длительная перегрузка приводит к истощению функцио­нальных возможностей мукоцилиарного аппарата, дис­трофии и атрофии МЭ. Бактериальные ферменты и лизосомальные протеазы разрушенных клеток могут вторично видоизменять сиаломуцины и приводить к утрате ими способности формировать волокнистые структуры, что делает секрет жидким и может обусловить его стекание по бронхиальной стенке из-за потери эластичности.

Таким образом, итогом любого ирритативного, ин­фекционного либо аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов является изменение количества и рео­логических свойств мокроты, нарушение дренажной функции бронхов [5].

При разных патологических состояниях вязкость и эластичность секрета могут меняться различным образом, что требует индивидуального подхода к каждому пациенту и выбора с учетом особенностей секреторных нарушений того или иного лекарственного препарата, способного воздействовать на секреторную функцию слизистой обо­лочки или на сам секрет. Обобщая перечисленное, можно схематично изобразить патогенез мукостаза (рис. 1).

Так, в начале острого воспалительного процесса, со­провождающегося сухим кашлем, показаны препараты, стимулирующие секрецию, при непродуктивном влаж­ном кашле — препараты, разжижающие мокроту, а при появлении продуктивного влажного кашля — мукорегуляторы, нормализующие слизеобразование и состав се­крета. Поэтому нормализации слизеобразования и эваку­ации бронхиального секрета при большинстве заболева­ний органов дыхания придается большое значение.

Положительные результаты, получаемые при норма­лизации слизеобразования и преодоления мукостаза, представлены на рис. 2.

При многих клинических ситуациях улучшение слизеобразования происходит в результате применения ос­новных средств лечения конкретного заболевания: анти­биотиков, глюкокортикостероидов (ГКС), бронходилататоров и др. Однако нередко основных средств бывает не­достаточно для быстрого и полного устранения мукостаза. В таких ситуациях дополнительно к основным средствам назначают муколитические (секретолитические) сред­ства, улучшающие процессы слизеобразования и эвакуации мокроты. На практике врачами различных школ (классическая медицина, гомеопатия, восточная медици­на, различные ветви так называемой народной медици­ны) используется более сотни средств, обладающих муколитическими свойствами. В принципе эта большая группа лекарственных средств трудно классифицируема из-за ее разнородности. Условно все препараты разделяют по ис­точнику их происхождения (растительные или синтетиче­ские) или по основным механизмам их действия (отхар­кивающие, разжижающие мокроту, уменьшающие вяз­кость мокроты, стимулирующие секретообразование с новыми свойствами) [4].

Средства, облегчающие выведение мокроты из брон­хов, традиционно делят на следующие группы:

1. Препараты, стимулирующие отхаркивание. Вызы­вают раздражение рецепторов желудка и рефлекторно усиливают секрецию бронхиальных желез.
2. Муколитики. Деполимеризуют мукополисахаридные и мукопротеиновые волокна в мокроте, вызывают разрыв дисульфитных связей белков мокроты.
3. Мукорегуляторы — средства, регулирующие выра­ботку секрета железистыми клетками, действуя непосред­ственно на железистую клетку.
4. Мукогидранты — препараты, способствующие ги­дратации секрета.
5. Бронхороики — препараты, усиливающие транс­эпителиальную секрецию воды.
6. Комбинированные препараты, сочетающие несколько препаратов с различными механизмами действия, способствующими облегчению выведения мокроты из бронхов.

Комбинированных препаратов, способных влиять сразу на несколько механизмов мукостаза, очень мало. Один из них — аскорил (фирма <<Glenmark>>) [6, 7]. Это комбинированный препарат, обладающий двойным меха­низмом действия: бронхолитическим и отхаркивающим.

В его состав (сироп) входят сальбутамола сульфат, бромгексин (БГ) гидрохлорид, гвайфенизин (ГФ) и ментол. Сальбутамола сульфат — β₂-агонист короткого действия, обладающий выраженными бронхорасширяющим и спаз­молитическим свойствами. Устраняет и предупреждает спазм бронхов, снижает бронхиальное сопротивление. При некоторых хронических заболеваниях органов дыха­ния (БА, ХОБЛ, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз) наряду с явлениями мукостаза выражена обструкция бронхов, которая существенно влияет на скорость и каче­ство выделения мокроты. Вязкая мокрота усугубляет бронхообструкцию, а та в свою очередь препятствует сво­бодному отделению мокроты. Разрубить этот «гордиев узел» с успехом может сочетание бронхолитических и муколитических свойств β₂-агонистов. Кроме бронхорасширяющего действия сальбутамол способен непосредствен­но оказывать влияние на мукоцилиарный транспорт, сти­мулируя β₂-рецепторы, находящиеся в мукосекретирующих клетках, и тем самым приводят к повышению брон­хиальной секреции. Они также влияют на реснитчатый аппарат эпителия бронхов, усиливая колебания ресничек, что улучшает эвакуацию мокроты. Принимаемый внутрь сальбутамол обладает несколько иными фармакокинетическими свойствами, чем его аэрозоль. При приеме внутрь абсорбция сальбутамола высокая, биодоступность 50% (!). Прием пищи снижает скорость абсорбции, но не влияет на биодоступность. Аскорил следует с осторожностью на­значать пациентам, принимающим метилксантины, ин­гибиторы моноаминооксидазы (МАО) и трициклические антидепрессанты (вероятность возникновения тахиаритмии, падения артериального давления). Не рекомендуется его принимать одновременно с неселективными β-адреноблокаторами.

Другой активный компонент аскорила — ГФ, кото­рый является уникальным веществом, сочетающим муколитическое и рефлекторное действие, раздражая рецепто­ры желудка и этим стимулируя гастропульмональный рефлекс, тем самым увеличивая секрецию бронхиальных желез и повышая активность ресничек МЭ. Еще одно свойство ГФ — способность уменьшать поверхностное натяжение структур бронхолегочного аппарата; стимули­ровать секреторные клетки слизистой оболочки бронхов, вырабатывающие нейтральные полисахариды. Он деполимеризует кислые мукополисахариды, снижает вязкость мокроты. Это все способствует облегчению удаления мо­кроты и переходу непродуктивного кашля в продуктив­ный. Примерно 60% введенного препарата подвергается метаболизму в печени. Выводится легкими (с мокротой) и почками как в неизменном виде, так и в виде неактивных метаболитов. При приеме ГФ рекомендуется употреблять достаточное количество жидкости. Не следует применять препарат при кашле с обильным отхождением мокроты.

Третьим компонентом аскорила является БГ — муколитическое средство, оказывающее отхаркивающее и противокашлевое действие. БГ — муколитический препа­рат. Он увеличивает серозный компонент бронхиального секрета; активирует реснички МЭ, снижает вязкость мо­кроты, увеличивает ее объем и улучшает отхождение. БГ стимулирует синтез эндогенного сурфактанта, а также способствует проникновению антибиотиков в легочную ткань. Такие свойства БГ делают его препаратом выбора для лечения пневмоний, бронхоэктатической болезни.

Четвертым компонентом сиропа аскорил является ментол, содержащий эфирные масла, оказывающий успо­каивающее, мягкое спазмолитическое и антисептическое действие.

Таким образом, аскорил представляет собой уникаль­ную комбинацию веществ, оказывающих одновременно бронхолитическое, отхаркивающее и муколитическое действие.

Показаниями к применению препарата в составе комбинированного лечения острых и хронических бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся образова­нием трудно отделяемого вязкого секрета, являются БА, трахеобронхит, ХОБЛ, пневмония, эмфизема легких, ко­клюш, пневмокониоз, туберкулез легких.

Противопоказаниями служат повышенная чувстви­тельность к компонентам препарата, беременность, пери­од лактации, тахиаритмия, миокардит, пороки сердца, декомпенсированный сахарный диабет, тиреотоксикоз, глаукома, печеночная или почечная недостаточность, яз­венная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, желудочное кровотечение, артериаль­ная гипертония, детский возраст до 6 лет.

С осторожностью назначают пациентам с сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка и двенадцати­перстной кишки в фазе ремиссии.

Режим дозирования. Внутрь. Взрослым и детям стар­ше 12 лет назначают по 1 таблетке 3 раза в сутки.

Лекарственное взаимодействие. Другие β₂-адреномиметические средства и теофиллин усиливают действие сальбутамола и увеличивают вероятность появ­ления побочных эффектов. Аскорил не назначают одно­временно с препаратами, содержащими кодеин, и други­ми противокашлевыми средствами, так как это затрудня­ет отхождение разжиженной мокроты. Входящий в состав препарата БГ способствует проникновению антибиоти­ков (эритромицин, цефалексин, окситетрациклин) в ле­гочную ткань. Не рекомендуется применять препарат од­новременно с неселективными блокаторами β-адренорецепторов (пропранолол и др.). Входящий в состав аскорила сальбутамол не рекомендуется пациентам, которые полу­чают ингибиторы МАО. Диуретики и ГКС усиливают гипокалиемический эффект сальбутамола. Не рекомендуется принимать одновременно с аскорилом щелочное питье.

Разнообразие и множественность действия аскорила определяет целесообразность его применения практиче­ски при всех заболеваниях органов дыхания с явлениями мукостаза.

Под названием ОРЗ (острые респираторные инфек­ции) объединяются грипп и большая группа болезней, ха­рактеризующаяся преимущественным поражением дыха­тельных путей. Эти заболевания вызываются различны­ми, преимущественно вирусными, агентами. Явления мукостаза нередко сопровождают ОРЗ. В таких случаях применение аскорила — эффективный и безопасный ме­тод коррекции терапии [8—12].

Острый бронхит констатируют при наличии остро возникшего кашля, продолжающегося не более 3 нед, не­зависимо от наличия мокроты, в отсутствие признаков пневмонии и хронических заболеваний легких, которые могут быть причиной кашля. Диагноз ставят методом ис­ключения и основывают на клинической картине. Боль­ным при изнуряющем малопродуктивном кашле аскорил помогает смягчить симптоматику и обеспечивает профи­лактику вторичных бактериальных осложнений [11, 13].

Пневмония. Бактериальная пневмония — инфекци­онное поражение альвеол с вовлечением нижних отделов дыхательных путей. Практически при всех пневмониях происходит нарушение системы сурфактанта, причем вы­раженность прямо пропорциональна тяжести пневмоний. Уникальные свойства аскорила, направленные на коррек­цию синтеза сурфактанта, существенно повышают эф­фективность лечения пневмоний.

Хронический необструктивный бронхит — весьма распространенное заболевание курильщиков, рабочих «горячих» цехов и профессий, связанных с запылением рабочих мест. Основным симптомом заболевания являет­ся хронический кашель как вне обострения, так и при обострении. При этом у большинства этих больных выяв­ляются признаки мукостаза, успешно компенсируемые аскорилом.

ХОБЛ — одно из наиболее коварных и широко рас­пространенных заболеваний респираторной системы. Среди множества механизмов развития этого заболевания явления мукостаза занимают немаловажное место. При этом не всегда удается явления мукостаза компенсировать классическими средствами базисной терапии, а некото­рые из них (ГКС) — могут и усугубить их. Среди множе­ства саногенных механизмов действия аскорила весьма важной является способность усиливать синтез sIgA, уро­вень которого снижается по мере прогрессирования ХОБЛ. В то же время недостаточность sIgA как проявле­ние местного иммунодефицита — важнейший фактор, благоприятствующий колонизации патогенных микроор­ганизмов и прогрессирования заболевания. И если рань­ше целесообразность применения мукорегуляторов при ХОБЛ подвергалась сомнению, то в настоящее время при явных признаках мукостаза назначение полифункцио­нального мукорегулятора патогенетически обосновано и приносит положительные результаты как при обостре­нии, так и при стабильном состоянии [6, 14, 15].

Особое место среди показаний к назначению аскорила занимают бронхоэктатическая болезнь и муковисцидоз. Эффективное лечебное воздействие на дренажную функцию РТ занимает ключевую позицию в комплексе лечебных мер у этого контингента больных. Использова­ние аскорила занимает достойное место среди средств ле­чения этих болезней.

БА — заболевание, при котором любое лекарственное средство следует назначать с осторожностью из-за воз­можных явлений парадоксального бронхоспазма и усугу­бления тяжести состояния больных. Аскорил в контроли­руемых исследованиях проявил безопасность в отноше­нии усугубления обструкции бронхов. Поэтому при воз­никновении явлений мукостаза у больных БА (что неред­ко наблюдается при инфекционных осложнениях) аскорил служит препаратом выбора [16, 17].

Туберкулез легких. В последние годы во фтизиатри­ческой практике возродился интерес к патогенетической терапии больных легочным туберкулезом. Доказано, на­пример, что компенсация обструкции бронхов, составля­ющим компонентом которой является мукостаз, суще­ственно улучшает эффективность лечениях этих больных.

Фиброзирующие альвеолиты — гетерогенная группа диффузных заболеваний легких, при хроническом тече­нии которых формируется синдром «сотового легкого» с диффузным пневмосклерозом и бронхоэктазиями, для которых характерен мукостаз. Аскорил наряду с другими мукорегуляторами является неотъемлемой составляющей комплексного лечения этих патологических состояний.

Таким образом, благодаря множественности меха­низмов лечебного воздействия на основные патогенети­ческие звенья заболеваний органов дыхания, аскорил яв­ляется средством выбора в комплексном лечении заболе­ваний и синдромов, сопровождающихся мукостазом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Рязань 2002; 103.
2. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Тимчик В.Г. Отхаркивающие препараты как средства для лечения обструктивных заболе­ваний легких. Новые Санкт-Петербургские врач вед 1997; 2: 60—61.
3. БелоусовЮ.Б., МоисеевВ.С., Лепахин В.К. Клиническая фар­макология и фармакотерапия. М: Универсум 1993; 395.
4. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Муколитическая терапия при хроническом обструктивном бронхите. В кн.: Хрониче­ские обструктивные болезни легких. М: Бином 1998: 275—290.
5. Абросимов В.Н. Легочный клиренс, дыхательная техника и кинезитерапия больных ХОБЛ. Рязань 2010.
6. Федосеев Г.Б., Зинакова М.К., Ровкина Е.И. Клинические аспекты применения Аскорила в пульмонологической кли­нике. Новые Санкт-Петербургские врач вед 2002; 2: 64—67.
7. Ровкина Е.И. Эффективность и безопасность отхаркива­ющего лекарственного средства Аскорил. Новые Санкт-Петербургские врач вед 2000; 4: 54—55.
8. Оковитый С.В., Анисимова Н.А. Фармакологические подхо­ды к противокашлевой терапии. РМЖ. Болезни дыхатель­ных путей 2011; 23: 1450—1457.
9. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармаколо­гия болезней органов дыхания у детей. Руководство для вра­чей. М 1996; 176.
10. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Бераиа Т.Т. и др. Совершен­ствование терапии кашля у детей. Вопр практ педиатр 2009; 4: 20—25.
11. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Бронхиты у деток. Отхаркива­ющая и муколитическая терапия. Пособие для врачей. М 1999; 36.
12. Мещеряков В.В., Синевич О.Ю., Павлинова Е.Б. и др. Эффек­тивность и безопасность оральной формы сальтбутамола (на примере препарата Аскорил) в лечении обострений бронхи­альной астмы у детей. Педиатрия 2003; 6: 68—70.
13. Оковитый С.В., Гайворонская В.В., Куликов А.Н., Шуленин С.Н. Клиническая фармакология. Избранные лекции. М 2008: 608.
14. Ainapure S.S., Desai A., Korde K. Efficacy and safety ofAscoril in the management of cough — National Study Group report. J In­dian Med Assoc 2001; 99: 111—114.
15. Jayaram S., Desai A. Efficacy and safety of Ascoril expectorant and other cough formula in the treatment of cough management in paediatric and adult patients — a randomised double-blind comparative trial. J Indian Med Assoc 2000; 98: 68—70.
16. Prabhu Shankar S., Chandrashekharan S., Bolmall C.S., Baliga V. Efficacy, safety and tolerability of salbutamol + guaiphenesin + bromhexine (Ascoril) expectorant versus expectorants containing salbutamol and either guaiphenesin or bromhexine in productive cough: a randomised controlled comparative study. J Indian Med Assoc 2010; 108: 313—314, 316—318, 320.
17. Корж А.Н., Краснокутский С.В., Васькив Н.Н. Применение препарата «Аскорил» в лечении больных хроническим обструктивным заболеванием легких. Консилиум медикум Украина 2007; 4.