Фармація

Применение инъекционного депакина при лечении эпилептического статуса

Эпилептический статус (ЭС) – состояние, при котором эпилептические припадки столь часты и/или продолжительны, что формируется стабильно и качественно иное эпилептическое состояние. При ЭС каждый последующий припадок возникает раньше, чем больной полностью вышел из предыдущего приступа, т.е. у него остаются выраженные нарушения сознания, гемодинамики, дыхания или гомеостаза

Авторы: Карлов В.А., Андреева О.В., МГМСУ им. Н.А. Семашко

Сегодня препараты вальпроевой кислоты являются препаратами первого выбора в связи с их хорошей переносимостью и широким спектром терапевтической активности [12–14,21].

Химическая формула вальпроевой кислоты известна с 1881 г. Ее противосудорожные свойства были открыты во Франции в 1961 году в лабораториях Санофи–Синтелабо при использовании кислот в качестве растворителя для исследования потенциальных противосудорожных препаратов [5].

Вальпроаты высоко эффективны при всех типах эпилептических припадков. Однако традиционно в России они наиболее часто используются при абсансных формах (детская абсансная эпилепсия, эпилепсия с миоклоническими абсансами, ювенильная абсансная эпилепсия), и при генерализованных судорожных припадках без фокального начала. Вальпроаты являются средством первого выбора при миоклонически–астатической эпилепсии у детей раннего возраста, эпилепсии чтения, фотосенситивной, ювенильной миоклонической эпилепсии. Вальпроаты используются наравне с другими препаратами при парциальных припадках и парциальных формах эпилепсии [4,11,33]. Вальпроаты обладают также свойствами антидепрессантов, антиманиакальной и антимигренозной активностью [8].

Депакин. Применение

Наиболее распространенным производным вальпроевой кислоты является препарат Депакин, основу которого составляет вальпроат натрия. На российском рынке существует несколько форм этого препарата (Депакин энтерик, Депакинхроно, Депакин сироп), выпускаемых компанией Санофи-Синтелабо (Франция). Во всем мире также используется инъекционная форма Депакина, которая с 2001 года внедряется в практику отечественной неврологии. Особенностям применения этой формы при лечении эпилептического статуса и будет посвящено данное исследование.

Депакин хорошо всасывается при пероральном приеме, его биодоступность превышает 90%. Максимальные концентрации препарата в плазме крови достигаются в пределах 1–2 часов. Пища может замедлить абсорбцию (Тmах = 4–5 ч.), снижая токсические эффекты препарата при приеме после еды.

Вальпроат почти полностью ионизируется при физиологических значениях рН крови. Препарат на 70–90% связывается с белками плазмы, хотя если концентрация препарата превышает 150 мкг/мл, связанная фракция препарата несколько уменьшается (процесс, зависящий от концентрации). Так как препарат высоко ионизирован и связывается с белками, его распределение происходит почти полностью во внеклеточной жидкости с объемом распределения, приблизительно равным 0,16 л/кг.

Депакин элиминируется в основном за счет биотрансформации. Около 20% препарата выделяется в виде прямого конъюгата вальпроата. Остальная часть метаболизируется b– и w–окислением до нескольких соединений, которые затем вступают в реакции конъюгации и выводятся.

Клиренс депакина по сравнению с другими антиэпилептическими препаратами (АЭП) значительно ниже и составляет в среднем 0,462 л/час/70 кг, период полувыведения — от 5 до 15 часов. При очень высоких уровнях препарата в плазме крови клиренс зависит от дозы. Отмечаются изменения в клиренсе и в связывании с белками при приеме высоких доз препарата (поведение препарата, зависящее от концентрации) [8,13,34]. В целом препараты вальпроевой кислоты хорошо переносятся и не индуцируют ферменты печени [19,21].

Созданная в Санофи–Синтелабо форма с контролируемым высвобождением действующего вещества – Депакин Хроно – состоит на 1/3 из вальпроевой кислоты и на 2/3 из вальпроата натрия включенных в микроцеллюлярную структуру. Хроно форма позволяет получить быстрое нарастание концентрации вальпроата в крови и затем длительное постепенное высвобождение активного вещества с поддержанием равномерной концентрации в крови.

Наиболее драматичным состоянием в эпилептологии является эпилептический статус.

Эпилептический статус (ЭС) – состояние, при котором эпилептические припадки столь часты и/или продолжительны, что формируется стабильно и качественно иное эпилептическое состояние. При ЭС каждый последующий припадок возникает раньше, чем больной полностью вышел из предыдущего приступа, т.е. у него остаются выраженные нарушения сознания, гемодинамики, дыхания или гомеостаза [2] .

На основании типов эпилептических припадков приводим рабочую классификацию ЭС [3], хотя развернутая классификация, учитывающая ряд других моментов (status de novo у пожилых, электрический эпилептический статус и др.) значительно объемнее и сложнее [29].

Генерализованный ЭС

ЭС конвульсивных припадков:

  • тонико–клонических, тонических, миоклонических.
  • ЭС абсансов
  • парциальный ЭС

ЭС простых парциальных припадков:

  • соматомоторных, соматосенсорных, адверсивных, сенситивных, вегетативных.

ЭС сложных парциальных припадков.

  • неонатальный эпилептический статус.

Среди различных видов эпилептического статуса жизнеугрожающим является статус генерализованных судорожных припадков.

Коротко об истории

Разработка в 60–70 гг. прошлого столетия стратегии (начало терапии на месте, продолжение в машине скорой помощи, госпитализация в отделение реанимации, посиндромная терапия) и тактики (методы устранения прежде всего судорожного синдрома) привели к поразительному эффекту: уменьшение числа летальных исходов при эпилептическом статусе у больных эпилепсией с 20% до 5% [2]. Тем не менее, проблема эпилептического статуса не теряет своей остроты. Во–первых, поскольку несмотря на современный арсенал АЭП, 10–15% больных эпилепсией являются медикаментозно резистентными; во–вторых, судорожный эпилептический статус нередко возникает при острых поражениях (черепно–мозговая травма) и заболеваниях головного мозга (инсульт, нейроинфекции, опухоли и др.), сильно отягощая прогноз; наконец, в–третьих, как указывают S. Knake и соавт. [18], существующие препараты первой линии контролируют эпилептический статус только у 20–80% больных.

Традиционно для купирования ЭС в стационаре проводится повторное введение диазепама при отсутствии эффекта от его первоначального введения. При неудаче применяется капельное внутривенное введение 100 мг диазепама в 500 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 40 мл/ч либо фенобарбитала – 20 мг/кг со скоростью не более 100 мг/мин, а также проводится наркоз (I–II ступень хирургической стадии). При отсутствии стойкого эффекта – сверхдлинный комбинированный наркоз с применением мышечных релаксантов и искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Альтернатива

Альтернативными АЭП при ЭС могут быть фенитоин, за рубежом имеется ампульная форма препарата; лоразепам (в настоящее время за рубежом средство первого выбора); лидокаин внутривенно, инфузия 100 мл в 250 мл 5% растворе глюкозы; паральдегид 100 мл в 0,9% растворе натрия хлорида внутривенно в течение 10–15 минут.

Фенитоин вводят из расчета 8 мг/кг со скоростью 50 мг/мин. Фенобарбитал остается средством первого выбора при неонатальном статусе, при ЭС, вызванном внезапным прекращением приема барбитуратов, в случаях отсутствия других АЭП. [2,3,4].

Несмотря на современные достижения в лечении эпилептического статуса, имеют место рефрактерные случаи ЭС, не поддающиеся адекватной терапии. Современные АЭП, применяющиеся для купирования ЭС, обладают, между тем, побочными эффектами, такими как седативный, угнетение кардиоваскулярной и респираторной деятельности. Учитывая, что судорожный ЭС практически во всех случаях сопровождается угнетением сознания (сопор, кома), дыхания, гемоциркуляции, перспективным может быть применение АЭП, лишенных указанных свойств. Таким АЭП может быть вальпроат, у которого подобные побочные эффекты выражены минимально.

Санофи–Синтелабо около 10 лет назад была создана и прошла испытание в клинике форма Депакина для внутривенного введения, представляющая из себя порошок, растворимый в 4 мл 0,9% растворе натрия хлорида для приготовления 400 мг инфузионного раствора. С 1995 года инъекционный Депакин зарегистрирован в России, однако широкое его использование началось в 2001 году.

D.K. Naritoku, S. Mueed,1999 [23] проводили изучение фармакокинетики и переносимости внутривенного введения вальпроата на здоровых добровольцах. Так, у 12 человек внутривенная инфузия 500 мг препарата со скоростью 100 мг/мин. не приводила к серьезным побочным эффектам. В то же время у 6 из них отмечались жалобы на тошноту умеренной или средней степени выраженности и у одного при введении 1000 мг препарата со скоростью 200 мг/мин была однократная рвота. В дальнейшем они использовали двойной слепой плацебо-контролируемый метод с трехкратным тестированием для оценки влияния инфузии вальпроата на кардиоваскулярную систему у 20 больных эпилепсией. Всем больным проводилось ‘суточное мониторирование ЭКГ и АД. Существенных изменений со стороны сердечно–сосудистой системы отмечено не было.

Этими же авторами отмечено, что больными с ЭС сложных парциальных и генерализованных судорожных припадков внутривенное болюсное введение вальпроата переносилось очень хорошо при дозе препарата 15 мг/кг веса [23].

Особый интерес представляют изученные возможности вальпроатов при резистентном эпилептическом статусе, то есть не отвечающим на бензодиазепины и фенитоин. В этом плане интересны данные N.A. Limdi, E. Faught, 1999–2000 гг. [20], касающиеся изучения переносимости и побочных эффектов при быстром внутривенном введении вальпроевой кислоты у 20 пациентов с повторяющимися припадками, у 16 из которых на предыдущей терапии не было достигнуто адекватного контроля над припадками. Вводилась нагрузочная доза вальпроевой кислоты 20 мг/кг массы со скоростью инфузии от 33,3 до 555 мг/мин (в среднем 200 мг/мин.). На протяжении всего времени введения (т.е. перед инфузией и через час после инфузии) оценивались работа сердца, АД, респираторные нарушения. У пациентов также контролировались аллергические реакции и признаки местного раздражения. В ходе терапии припадки были устранены у всех пациентов. Ни у кого не было выявлено угнетения сознания и дыхательной системы, не было отмечено значительного местного раздражения после введения препарата. У двух пациентов с отягощенным сосудистым анамнезом на введение препарата отмечалось колебание АД. Несмотря на то, что это не были больные с эпилептическим статусом отработка возможностей быстрого внутривенного введения вальпроатов сама по себе очень важна, так как эпилептический статус требует быстрого внутривенного введения ударнойї дозы АЭП.

В работе L.D. Morton и соавт., 2001 г. [22] изучены результаты переносимости внутривенного введения вальпроата у 27 больных, поступивших в отделение интенсивной терапии с эпилептическим статусом. Только 10 из них не были интубированы, трое находились на внутривенном капельном введении допамина из–за падения АД. Внутривенное введение вальпроата не вызывало ухудшений в кардиоваскулярном, респираторном и неврологическом статусе, в том числе и у указанных трех больных.

Авторами предложены следующие дозовые режимы: для взрослых однократная доза введения 500–2600 мг, суточная доза – 1000–3600 мг. Для детей однократная доза колебалась 10–45 мг/кг массы, суточная доза – 10–118 мг/кг массы тела.

  1. Knake и соавт., 2000 г. [18] проводили терапию ЭС внутривенным введением вальпроата у 31 пациента эпилепсией. При этом анализировались тип припадков, предшествующее лечение и продолжительность ЭС и побочные эффекты проводимой терапии.

ЭС был классифицирован как статус простых парциальных припадков, сложных парциальных припадков и вторично–генерализованных тонико–клонических припадков у 22,6% пациентов, как статус первично–генерализованных тонико–клонических припадков — у 12,8% и у 19,4% пациентов – как статус абсансов. ЭС был купирован у 13 (41,9%) пациентов после внутривенного введения вальпроата в качестве средства первой или второй очереди выбора. Общий позитивный результат получен у 71% пациентов при сочетании внутривенного введения вальпроата и бензодиазепинов. При внутривенном введении вальпроата у пациентов не было отмечено серьезных побочных эффектов.

Этому созвучны результаты исследования S. Sinha, D.K. Naritoku [30], которые проводили специальное исследование влияния внутривенного введения вальпроата на кардиоваскулярную сферу уже при эпилептическом статусе у пожилых больных с нестабильностью в кардиоваскулярной сфере. Они пришли к выводу о полной безопасности такого лечения.

R.E. Ramsay и соавт., 1999 [26] изучали фармакокинетику и безопасность внутривенного введения высоких доз вальпроата. Так, у 10 пациентов с ЭС или повторяющимися эпилептическими припадками вальпроат вводился в дозе 20–30 мг/кг веса со скоростью введения 0,3–0,5 мг/кг/мин. Уровни вальпроата в плазме крови устанавливались через 5–10 минут после завершения инфузии.

Диапазон доз вальпроата в исследовании составлял от 16 до 30 мг/кг веса. Общая доза 3000 мг вводилась приблизительно за 12 минут, внутривенная инфузия не замедлялась или не прекращалась ни у одного пациента. После окончания инфузии уровни вальпроата в плазме крови колебались от 37 до 437 мг/мл. ЭС был купирован у 6 из 10 пациентов в течение 10 минут после завершения инфузии. Следовательно, высокие дозы, быстрая инфузия вальпроата приводили к достижению терапевтической концентрации уровня вальпроата в плазме крови у большинства пациентов после окончания инфузии. В течение внутривенного введения нагрузочных доз препарата ни у кого не отмечалось кардиоваскулярных, гематологических или субъективных побочных эффектов.

В отдельных работах показывается эффективность применения вальпроата внутривенно для купирования различных видов ЭС.

Так, P.W. Kaplan [16] для купирования генерализованного несудорожного ЭС у 25–летней женщины, страдающей абсансной формой эпилепсии, успешно применил инфузию 500 мг вальпроата со скоростью введения препарата 20 мг/мин. в течение 30 минут. M.G. Ches и соавт. [10] у 38–летнего мужчины, страдающего наркоманией и имеющего бивисочные эпилептические изменения на ЭЭГ с продолжающимся ЭС парциальных припадков, применили внутривенное введение вальпроата в дозе 30 мг/кг. При этом у пациента возникло психомоторное возбуждение, которое продолжалось в течение 2–х часов после инфузии и было купировано дополнительным назначением перорального вальпроата после 48 часов терапии.

Вывод

Таким образом, в анализируемых наблюдениях выявлена эффективность внутривенного введения вальпроата для терапии ЭС. У больных со спайк– медленно– волновой активностью в ЭЭГ, особенно, генерализованной, являющейся наиболее характерным паттерном для назначения терапии вальпроатом, он при внутривенном введении действует быстро и предсказуемо. У больных с нарушением печеночной функции при болюсном введении вальпроата, несмотря на предыдущую политерапию, купирование ЭС наступает быстро, но зависит от времени длительности ЭС.

В работах M.G. Chez и соавт., C.A. Hovinga (1999), J. Campistol и соавт., M.A. Uberall и соавт., (2000), [9,10,15,31] изучалась клиническая эффективность, фармакокинетические параметры вальпроата при его внутривенном введении для лечения больных эпилепсией детей, что особенно важно для детей с ЭС в силу лабильности их гомеостаза и потенциально высокой летальности.

У 22–месячного мальчика с несудорожным эпилептическим статусом, продолжающимся в течение 2–х недель при отсутствии положительного эффекта от введения нагрузочных доз фенобарбилала и фенитоина, M.G. Chez и соавт. [10] осуществили болюсное введение вальпроата в нагрузочной дозе примерно 30 мг/кг. В течение 60 минут плазменная концентрация препарата составила 74,9 мг/л. Пациенту также вводилась необходимая поддерживающая доза 140 мг/кг каждые 8 часов. В связи с резким падением уровня вальпроата в плазме крови до 55,7 мг/л в течение 12 часов, общая поддерживающая доза была увеличена и составила 2500 мг/сутки в четыре приема для поддержания плазменной концетрации вальпроата в плазме крови в пределах 80–100 мг/л. Для купирования ЭС у данного больного результативной поддерживающей дозой вальпроата оказалась 160 мг/кг в сутки.

У 13–месячного мальчика, заболевшего эпилепсией в первые 48 часов его жизни, с эпилептическим статусом парциальных и вторично–генерализованных припадков при отсутствии эффекта от высоких доз топирамата и фенитоина M.G. Chez и соавт. [10] проводили терапию внутривенным введением вальпроата в нагрузочной дозе 30 мг/кг веса в течение 1 часа. Средняя плазменная концентрация вальпроата после введения составила 33,9 мг/л. Для поддержания необходимой терапевтической плазменной концентрации вальпроата и прекращения спайк–волновой эпилептиформной активности в ЭЭГ для пациента была необходима общая доза вальпроата 130 мг/кг веса. Купирование эпилептического статуса у данного пациента произошло на сочетанном применении высоких доз вальпроата и фенобарбитала (до 160 мг/л). После достижения терапевтического эффекта большие дозы фенобарбитала и вальпроата были постепенно отменены.

У пациентов с быстрым метаболизмом вальпроата, у которых встречается индукция печеночных ферментов, вызванная энзим–индуцирующими АЭП, вальпроат при внутривенном введении имеет очень короткий период полужизни, поэтому вальпроевая кислота должна дозироваться, по крайней мере, каждые 6 часов для предотвращения резкого снижения уровня препарата в плазме и повторения ЭС.

Внутривенное введение вальпроата является предпочтительным терапевтическим методом если присутствует диффузная или фокальная спайк–медленно–волновая активность в ЭЭГ [20].

  1. Campistol и соавт. 2000 г. [9] для купирования эпилептического статуса у 19 пациентов в возрасте от 1 дня до 7 лет применяли внутривенную инфузию вальпроата в однократной дозе 20 мг/кг веса с поддержанием скорости введения 1 мг/кг/час. Купирование эпилептического статуса отмечено у 58% пациентов, уменьшение тяжести припадков в 26% случаев. Во всех наблюдениях переносимость внутривенного введения препарата была хорошей, и при этом не зафиксировано серьезных побочных эффектов. На основании проведенного исследования авторами представлен новый подход лечения припадков и эпилептического статуса.

C.A. Novinga и соавт. [15] провели анализ фармакокинетических параметров у двух пациентов в возрасте 10 лет и 34 месяца с ЭС генерализованных припадков, рефракторных к применению бензодиазепинов, фенобарбитала и фенитоина, которые получали вальпроат внутривенно (нагрузочная доза 20 мг/кг веса, поддерживающие инфузии – 4–6 мг/кг/час способствовали поддержанию плазменной концентрации препарата в пределах 66,0 мг/л – 92,4 мг/л (в среднем 44,6 мг/л). Кроме этих двух больных, анализ проводился у 8–летнего пациента с ЭС несудорожных припадков — внутривенное введение вальпроата (нагрузочная доза – 13,4 мг/кг веса, поддерживающая доза в последующем 9 мг/кг веса каждые 8 часов). Общие средние стационарные концентрации препарата в плазме крови составили 32,9 мг/л и 21,2 мг/л, соответственно. Период полувыведения препарата – 8 часов.

При использовании таких режимов дозирования препарата положительный клинический результат был достигнут во всех случаях.

Таким образом, представленные авторами случаи обосновывают поддерживающие дозы вальпроата, необходимые для достижения и поддержания уровня концентрации препарата в плазме крови у детей, больных эпилепсией со вторичной индукцией ферментов печени, вызванной предшествующей терапией.

Клиренс препарата при внутривенном введении у пациентов с печеночной индукцией в 2,5 раза выше, чем у детей, получающих политерапию пероральными АЭП. Свободные фракции (48,3% и 66,0%) были значительно выше нормы.

Клиренс вальпроата оказывался сравнительно выше у детей и ниже у взрослых, достигая взрослого уровня примерно к 14–16 годам.

Как следствие этого, вальпроат должен дозироваться внутривенно каждые 6 часов или даже в виде продолжительной инфузии у детей с высоким клиренсом.

Изучая побочные эффекты быстрого внутривенного введения вальпроата у 6 пациентов с ЭС в возрасте от 2,5 до 9,5 лет в однократных дозах от 7,5 до 42 мг/кг массы тела со скоростью введения препарата 6 мг/кг/мин., K.A. O’Hara [25] отметила, что инфузия препарата с указанной скоростью даже в высоких дозах хорошо переносится. Не было потенциально опасных осложнений (аритмии, брадикардии, гипотензии), лишь у 1 пациента возникли жалобы на чувство жара во время инфузии.

  1. Alfonso и соавт. [6] проводили терапию некупирующегося ЭС у новорожденных с определением необходимой дозы внутривенного введения Депакина для достижения желаемой концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и достижения положительного эффекта. Одному ребенку, ранее не получавшему ферментиндуцирующие АЭП, депакин вводился внутривенно в дозах 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг. Концентрации вальпроата, измеренные через 3 часа после завершения инфузии составили 35, 46, 66 мг/мл соответственно. У пациента, которого ранее лечили фенобарбиталом и фенитоином, после внутривенного введения депакина в дозах 10 мг/кг и 15 мг/кг концентрации препарата в плазме были 33 и 39 мг/мл соответственно. В своем исследовании авторы пришли к выводу, что внутривенное введение дозы вальпроата 1 мг/кг повышает плазменную концентрацию последнего через 3 часа после инфузии с 2,6 до 3,3 мг/мл.

Аналогичные результаты были отмечены L. Alvarez и соавт. [7] при быстром внутривенном введении вальпроата у детей с ЭС в возрасте от 5 месяцев до 12 лет. В исследовании проводилось изучение безопасности быстрой инфузии вальпроата и фармакокинетических параметров при дозе введения 15–20 мг/кг в течение 30 минут. Уровень вальпроата в плазме крови измеряли через 15 минут после завершения инфузии. При плазменной концентрации 74–104 мг/мл не было зафиксировано побочных эффектов терапии. Значение параметра объема распределения препарата (Vd) было сходным со средним популяционным значением для взрослых, пациенты младшего возраста имели меньший объем распределения, чем дети старших возрастных групп.

Авторами была выявлена корреляция между дозой вводимого препарата и его плазменной концентрацией, имеющая линейное соотношение, то есть с повышением дозы вальпроата при инфузии на 1 мг/кг его концентрация в плазме крови увеличивалась на 5 мг/л.

Исследователи S.В. Katragadda et al. [17], S.J. Shermann [27], D.W. Short et al. [28}, M.A. Werz et al. [32] при высокой эффективности внутривенного введения вальпроата для купирования ЭС у взрослых и детей в ряде случаев отмечали седацию и гипотензию [28], энцефалопатию и/или диффузную высоковольтную эпилептиформную активность и паттерны «вспышка–угнетение» в ЭЭГ [32], преходящую тромбоцитопению [17].

Отмечено положительное влияние внутривенного введения вальпроата у больных с различными типами припадков при ЭС на психический статус пациентов [32] и успешное применение внутривенного введения вальпроата у больных с нейропсихиатрическими расстройствами [24].

Таким образом, проведенные за рубежом исследования показывают, что форма вальпроата для внутривенного введения может быть использована для быстрого и эффективного увеличения концентрации препарата в плазме крови у больных с ЭС. Форма вальпроата для внутривенного введения одобрена для замены терапии в случае отсутствия эффекта от применения пероральных АЭП, так как последние не могут быть использованы для достижения быстрого клинического эффекта. У больных, ранее получавших вальпроат, рекомендуемая общая суточная доза составляет 15 мг/кг веса 4 раза в сутки. При этом режиме дозирования вальпроат при внутривенном введении переносится очень хорошо, с минимальными непредсказуемыми побочными эффектами, включая нагрузочную дозу.

Низкий уровень побочных эффектов и стабильный клинический эффект предполагают, что эта форма вальпроата может быть особенно полезной в различных клинических ситуациях, то есть у взрослых и детей с ЭС простых парциальных, сложных парциальных, абсансных, миоклонических и тонико–клонических припадков.

Заключение

Имеющиеся материалы дают основание считать инъекционную форму Депакина перспективным средством терапии эпилептического статуса. При интенсивном внутривенном введении в отличие от таких известных АЭП, как бензодиазепины, фенитоин и барбитураты, вальпроаты не вызывают депрессии дыхания и сердечно–сосудистой системы даже у пожилых пациентов с кардиоваскулярной недостаточностью и детей. Таким образом, их преимущество заключается прежде всего в хорошей толерантности и высокой противоэпилептической активности. В связи с этим можно полагать, что вальпроаты не обладают ферментиндуцирующими свойствам и при необходимости могут успешно сочетаться с фенитоином и барбитуратами. Более того, их некоторое подавляющее воздействие на метаболизм указанных препаратов, в лечении позволяют использовать фенитоин и барбитураты в существенно меньших дозах, что снижает риск их побочных эффектов.

Инъекционная форма депакина может быть успешно использована врачами скорой медицинской помощи, приемных отделений больниц, отделений реанимаций при больницах общего профиля и психиатрических больницах. Применение препарата весьма перспективно как у взрослых, так и у детей.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

Вальпроат натрия – Депакин Хроно (торговое название)

Депакин Энтерик (торговое название), (Sanofi-Synthelabo)

Литература: 

  1. Карлов В.А. Эпилептический статус. М.:Медицина, 1974 г.
  2. Карлов В.А. Эпилепсия – М.Медицина – 1990 г.
  3. Карлов В. А. Эпилептический статус. – Современная психиатрия, 1998; Специальный выпуск:9–11.
  4. Карлов В. А. Основные принципы терапии эпилептических припадков. – Неврол. Журнал, 1997; є5:4–8.
  5. Adin J. , Arteaga R. , Herranz J.L., Armijo J.A. The use of intravenous valproate. – Rev–Neurol, 1999; 29(8):744–753.
  6. Alfonso I., Perea A., Paez J.C., et al. Intravenous Valproic Acid dose in neonates. Epilepsia, 1999; 40, suppl.7: 143.
  7. Alvarez L., Dunoyer C., Gilman J. , et al. Safety and dose/level relationship in rapid intravenous loading of valproic acid in children under age 12 years. Epilepsia, 1999; 40, suppi.7: 143.
  8. Balfour J.A., Bryson H.M. Valproic Acid A review of its Pharmacology and Therapeutic Potential in Indications Other than Epilepsy. CNS Drugs, 1994; 2(2): 144–173.
  9. Campistol J., Fernandes A., Ortega J. Status epilepticus in children. Experience with intravenous valproate. Update of treatment guidelines. – Rev–Neurol., 1999; 24(4): 359–365.

10.Chez M.G., Hammer M.S., Loeffel M. et al. Benefit from valproic acid in a wide range of status epilepticus patients. – J Child Neurol 1999; 14: 239–242.

11.Dean J.Ch. Vaiproate In The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Edited by E.Wyllie. Willians &Wilkins, 1997: 824–832.

12.De Silva M., McArdle В., McGowan M., at al. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenitoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy. //Lancet, 1996; 347: 709–713.

  1. Feuerstein J. , Revol M. , Roger J. et al. La monotherapie par le valproate de sodium dans les epilepsies generalisees primaires. – Actualites Psychiatriques, 1981; 5:126–130.
  2.  Heller A.J., Chesterman P., Elwes R.D.S. et al. Phenobarbitone, phenitoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomised comparative monotherapy trial. – J.N.N.P., 1995; 58: 44–50.
  1. Hovinga С.A., Chicella M.F., Rose D.F. et al. Pharmacokinetic reports of intravenous valproic acid in children. – The Annals of Pharmacotherapy, 1999; 33: 579–584.
  2. Kaplan P.W. Status epilepticus in a medical emergency: need for rapidly–effective intravenous antiepileptic drug. //Clinical Electroencephalography, 1999; 30(1): 1–4.
  3. Katragadda S.B., Aluri B.C., Burdette D.E. Intravenous administration of Valproate for status epilepticus in 12 patients. Epilepsia, 2000; 41, suppl.7: 216.
  4. Knake S., Vescovi M., Hamer H.H. et al. Intravenous sodium valproate in the treatment of status epilepticus. American Epilepsy Society 53–rd Annual Meeting, Orlando, Florida, 3–9 December 1999 Epilepsia, 1999; 40, suppl.7: 150.
  5. Levy R.H., Mattson R.H., Meldrum B.S. (eds.): Antiepileptic Drugs, 4–th Ed. Raven Press. New York., 1995.
  6. Limdi N.A., Faught E. The safety of rapid valproic acid infusion. – Epilepsia, 2000; 41 (10):342–345.
  7. W.Losher (Ed.) Valproate. Birkhauser Verlag Basel–Boston–Berlin, 1999.
  8. Morton L.D., Towne A.R., Garnett L.K. et al. Intravenous valproate tolerability in an intensive care setting for the treatment of status epilepticus (SE). American Academy of Neurology 53 rd Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 5–11 May 2001. – Epilepsia, 2001.
  9. Naritoku D.K., Mueed S. Intravenous valproate to efficiently increase serum levels in patients with epilepsy. – Clinical Neuropharmacology, 1999; 22(2): 102–106.
  10. Norton J.W., Quarles E. Intravenous valproate in neuropsychiatry. – Pharmacotherapy, 2000; 20(I):88–92.
  11. O’Hara К.А., Meloche N.M., Morton L.D., Pellock J.M. Safety and tolerability of intravenous valproate (Depacon) at rapid infusion rates in pediatric patients. Epilepsia, 1999; 40, suppl.7: 131.
  12. Ramsay R.E., Lowe M.L., Detoledo J.C. et al. Safety of high doses of intravenous valproic acid. – Neurology 52 April 1999 (Suppi 2).
  13. Sherman S.J. A retrospective review of the use of intravenous Valproic Acid in a University–Based Tertiary–Care Hospital including use for status epilepticus. Epilepsia, 1999; 40, suppl.7: 95–96.
  14. Short D.W., Pack A.M., Bazil C.W. Depacon administration, safety, and efficacy in a Hospital setting. Epilepsia, 1999; 40, suppl.7: 226.
  15. Shorvon S. The management of Status epilepticus. A.Hopkins et al. (eds) Epilepsy. Second edition. London. Chapman and Hall Medical. 1995: 331–354.
  16. Sinha S., Naritoku D.K. Intravenous valproate is well tolerated in unstable patients with status epilepticus. – Neurology, 2000; 55 (5)–.722–724.
  17. Uberall M.A., Trollmann R. , Wunsiedler U., Wenzel D. Intravenous valproate in pediatric epilepsy patients with refractory status epilepticus. – Neurology, 2000; 54 (11):2188–2189.
  18. Werz M.A., Goyal M. , Reed R.C., et al. Intravenous Valproic Acid: adult and pediatric clinical experience. Epilepsia, 2000; 41, suppl.7: 214–215.
  19. Willmore L.J., Shu V., Wallin B. et al. Efficacy and safety of add–on divalproex sodium in treatment of complex partial seizures. – Neurology, 1996; 46:49–53.
  20. Yukawa E., То Н., Ohdo S. et al. Population–Based Investigation of Valproic Acid Relative Clearance Using Nonlinear mixed effects Modeling: Influence of Drug–Drug Interaction and Patient Characteristics. – J Clin Pharmacol., 1997; 37: 1160–1167.

Комментировать

Нажмите для комментария

    Ми на Facebook

    Найпопулярніше

    Вибір редакції