Применение иммуномодулятора N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамилдипептида при проведении трехкомпонентной антихеликобактерной терапии

Оценка эффективности эрадикации Helicobacter pylori при проведении терапии первого ряда на фоне приема глюкозаминилмурамилдипептида (Ликопид, ЗАО «Пептек», Россия).

М.Р. Конорев, Витебский государственный медицинский университет, Беларусь

Резюме

Цель исследования. Оценка эффективности эрадикации Helicobacter pylori при проведении терапии первого ряда на фоне приема глюкозаминилмурамилдипептида (Ликопид, ЗАО «Пептек», Россия).

Материалы и методы. Эрадикационную терапию провели у 128 пациентов (84 мужчины и 34 женщины; средний возраст 44,1±13,5 года) с язвой луковицы двенадцатиперстной кишки (АПК), ассоциированной с H. pylori. Выявление H. pylori в слизистой оболочке желудка и АПК осуществляли морфологическим методом и быстрым уреазным тестом до лечения и через 6—8 нед после его окончания и отмены всех лекарственных средств. Участки желудочной метаплазии в АПК выявляли с помощью окраски ШИК — альциановым синим. Пациентов разделили на 4 группы согласно протоколам лечения: омепразол 0,04 г/сут, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2 г/сут в течение 7 дней (ОКА7; n=33) и 14 дней (ОКА14; n=34); омепразол 0,04 г/сут, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2 г/сут в течение 7 дней, глюкозаминилмурамилдипептид (ликопид) 0,001 г/сут (ОКА7Л1; n=34) и 0,01 г/сут (ОКА7Л10; n=27) в течение 10 дней. Результаты. Частота эрадикации H. pylori по данным анализа по намерению лечить ITT (intention-to-treat) и в соответствии с протоколом PP (per protocol): ОКА7 — 81,8 и 87,1%, ОКА14 — 82,4 и 93,3%, ОКА7Л1 — 88,2 и 93,8%, ОКА7Л10 — 88,9 и 96% соответственно. Частота развития побочных эффектов: ОКА7 — 6,1%, ОКА14 — 17,6% (прекратили лечение 5,9%), ОКА7Л1 — 5,9%, ОКА7Л10 — 7,4%. Стоимость схем лечения: ОКА7 — 32 доллара США, ОКА14 — 64 доллара США, ОКА7Л1 — 40 долларов США, ОКА7Л10 — 67 долларов США. Прием глюкозаминилмурамилдипептида (ликопид) 0,001 г/сут при 7-дневной трехкомпонентной антихеликобактерной терапии повышал эрадикацию H. pylori на 6,4% (ITT) и 6,7% (PP), без увеличения частоты побочных эффектов.

Заключение. У инфицированных H. pylori пациентов с язвой луковицы АПК глюкозаминилмурамилдипептид (ликопид) в дозе 0,001 г/сут целесообразно назначать при проведении 7-дневной эрадикационной терапии первого ряда в качестве альтернативы 14-дневной схеме лечения.

Ключевые слова: язва луковицы двенадцатиперстной кишки, H. pylori, эрадикация, глюкозаминилмурамилдипептид, ли­копид.

АХБТ — антихеликобактерная терапия

БУТ — быстрый уреазный тест

ГМДП — глюкозаминилмурамилдипептид

ДИ — доверительный интервал

ДПК — двенадцатиперстная кишка

ЖМ — желудочная метаплазия

ЗНЛ — зависимость от назначенного лечения

ЗРПЛ — зависимость от реально полученного лечения

ИЛ — интерлейкины

ЛС — лекарственные средства

МИ — морфологическое исследование

ММ — морфологический метод

ПЭ — побочные эффекты

ПЭО — повторное эндоскопическое обследование

СО — слизистая оболочка

СОЖ — СО желудка

PRR — рецепторы, распознающие образ.

Helicobacter pylori — возбудитель наиболее распростра­ненной хронической бактериальной инфекции у человека, колонизирующий приблизительно 50—60% населения земного шара [1—4]. Доказана роль Н. pylori в патогенезе хронического гастрита (70—80% случаев) и дуоденита (23— 84%), язвы желудка (70—87%) и двенадцатиперстной киш­ки — ДПК (персистенция Н. pylori в желудке — 95—99% случаев, в ДПК — 60—95% случаев), MALT-лимфомы же­лудка (100%) [5—11]. Н. pylori вырабатывает в большом ко­личестве фермент уреазу, которая превращает мочевину в аммиак и СО₂ [12, 13]. Аммиак нейтрализует соляную кис­лоту желудочного сока, создает местное защелачивание, активирует продуцирующие гастрин клетки (G-клетки), что приводит к непрерывной секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка [14]. В неблагоприятных условиях Н. pylori приобретают кокковидную форму и утра­чивают способность к репродукции в результате снижения активности ферментов, в частности уреазы [15]. Перси­стенция Н. pylori на поверхности слизистой оболочки (СО) с желудочным эпителием вызывает регуляторный дисба­ланс в Т-системе иммунитета [16, 17]. Регуляторный дис­баланс проявляется незавершенностью клеточных и стиму­ляцией гуморальных механизмов иммунитета c развитием иммунного ответа Тh2-типа [16—19]. Н. pylori стимулирует иммунную систему макроорганизма с выработкой антител (преимущественно классов IgG и IgA) к бактериальным антигенам [20, 21]. Н. pylori подавляет клеточный иммун­ный ответ организма человека и снижает активность фаго­цитов путем повреждения ионами аммония фагосомальных мембран [22]. Многочисленные антигены Н. pylori сти­мулируют желудочный эпителий, который начинает выра­батывать различные цитокины (интерлейкины — ИЛ-8, ИЛ-12, лейкотриены) инициируя, таким образом, воспа­лительную реакцию в пределах СО [23]. ИЛ-8 и ИЛ-12, лейкотриены и продукты активации комплемента — мощ­ные хемоаттрактанты для нейтрофилов и лимфоцитов, ко­торые усиливают воспалительную реакцию [24]. Важную роль в развитии локального иммунного ответа на Н. pylori в СО желудка (СОЖ) играют Т-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты и натуральные Т-киллеры [25]. Установле­но, что защита СО против Н. pylori после интраназальной или интрагастральной иммунизации может быть связана с иммунным ответом Th1-типа и выработкой цитокинов, в частности γ-интерферона [26, 27].

В связи с изложенным возникает вопрос о возможно­сти использования иммуномодуляторов (иммунокорректоров) для проведения эрадикационной терапии у Н. pylori-позитивных пациентов и предупреждения персистенции бактерии на СО с желудочным эпителием.

Одним из новых синтетических лекарственных средств (ЛС), обладающих иммунокорригирующими свойствами, является ликопид [28]. Действующее начало ликопида — N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамилдипептид (ГМДП — глюкозаминилмурамилдипептид) — основной полный повторяющийся структурный фрагмент клеточной стенки практически всех известных бактерий. ГМДП вы­делен из клеточной стенки Lactobacillus bulgaricus, которую пытаются использовать в схемах антихеликобактерной те­рапии (АХБТ) как антагонист Н. pylori. Согласно положе­ниям IV Маастрихтского консенсуса (2012 г.) по контролю инфекции Н. pylori (положение 12), определенные про- и пребиотики (в частности Lactobacilli) демонстрируют обна­деживающие результаты в качестве адъювантной терапии для снижения частоты развития побочных эффектов (ПЭ) при проведении эрадикации Н. pylori [29]. ГМДП — мини­мальный биологически активный фрагмент ассоциирован­ных с патогенами молекулярных образов, общих для мно­гих видов микроорганизмов, — распознается рецепторами, распознающими образ (PRR), в частности рецепторами NOD₂. Ликопид относится к третьему поколению иммунотропных ЛС бактериального происхождения, представля­ющих собой минимальные биологически активные фраг­менты, строго специфичные для различных PRR. Это агонист рецепторов NOD₂ неспецифической (иннатной или врожденной) иммунной системы [30, 31]. Активация ре­цепторов NOD₂ вызывает преимущественную стимуляцию фагоцитов с продукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли), которые способ­ствуют активации лимфоцитов, изменению проницаемо­сти сосудов и дальнейшему развитию защитной реакции. Кроме того, ликопид усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов (поляризация ответа Th2→Th1) и неспеци­фическую для антигена активацию иммунитета. В предыдущем исследовании нами установлено, что после 1—2 нед приема ликопида в дозе 0,01 г/сут в течение 10 дней происходит усиление лимфоцитарной инфильтра­ции СОЖ в областях персистенции Н. pylori. Через 6—8 нед после начала приема ликопида в указанной дозе отмечается уменьшение степени обсемененности Н. pylori со снижени­ем выработки уреазы бактериями и уменьшением активно­сти воспалительного процесса или исчезновение бактерии с СО желудка. Цель исследования — в определении про­цента эрадикации Н. pylori при проведении антихеликобактерной терапии (АХБТ) первого ряда на фоне приема иммуномодулятора ликопида в дозе 0,01 г/сут и 0,001 г/сут.

Материалы и методы

Проведено проспективное рандомизированное сравнитель­ное исследование. Группы пациентов были сформированы с 2000 г. по 2012 г. Эрадикационную терапию провели у 128 пациентов с обусловленной Н. pylori язвой луковицы ДПК. Отбор пациентов проводили рандомизированным методом случайных чисел (рав­номерное распределение) соответственно из 909 пациентов, име­ющих неосложненную язву луковицы ДПК [32]. Критерии вклю­чения в группу: наличие язвенного дефекта, состояние после яз­венного рубца и/или рубцово-язвенной деформации луковицы ДПК без признаков стеноза при эндоскопическом исследовании на момент осмотра, отсутствие осложнений дуоденальной язвы (кровотечение, перфорация, пенетрация, пилоробульбарный стеноз) по данным анамнеза, гистологическое исследование СОЖ и ДПК с использованием Хьюстонской модификации Сид­нейской классификации хронического гастрита.

Закончили исследование к июню 2012 г. 118 пациентов (84 мужчины и 34 женщины). Средний возраст пациентов составлял 44,1+13,5 года (18—65 лет). Из общей группы исключены 10 (7,8%) больных в связи с прекращением лечения из-за развития ПЭ (n=2) и отказом от повторного эндоскопического обследова­ния (ПЭО) с диагностикой Н. pylori (n=8). Полнота отслеживания результатов составила 92,2% (при 95% доверительном интервале — ДИ — от 87,5 до 96,9%).

В ходе исследования все пациенты (n=128) были разделены на 4 группы согласно протоколам лечения: ОКА7 — омепразол 0,04 г/ сут, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2 г/сут, длительность приема 7 дней (1-я группа; и=33), ОКА7Л1 — омепразол 0,04 г/сут, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2 г/сут, длительность при­ема 7 дней, ликопид 0,001 г/сут, длительность приема 10 дней (2-я группа; и=34), ОКА7Л10 — омепразол 0,04 г/сут, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2 г/сут, длительность приема 7 дней, ликопид 0,01 г/сут, длительность приема 10 дней (3-я группа; и=27), ОКА14 — омепразол 0,04 г/сут, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2,0 г/сут, длительность приема 14 дней (4-я группа; и=34).

Эндоскопическую оценку состояния СОЖ и ДПК проводили визуально в соответствии с эндоскопическим разделом Сиднейской классификации [33]. Наличие рубцово-язвенной деформации луко­вицы ДПК без признаков стеноза определяли визуально во время эндоскопического исследования по наличию язвенного дефекта СО или рубца и отклонению от нормальной (овальной или округлой) формы просвета ДПК без его сужения (стеноза) [34].

Гистологические срезы окрашивали по Романовскому— Гимзе, гематоксилином и эозином по общепринятым методам [12]. Для выявления участков желудочной метаплазии (ЖМ) ДПК проводили дополнительную окраску гистологических сре­зов СО ДПК ШИК — алциановым синим (Serva) рН 1,0 и 2,5 [8]. Оценку хронического воспаления, активности, атрофии желез проводили в соответствии с гистологическим разделом Хьюстон­ского пересмотра Сиднейской классификации [35, 36] в модифи­кации Л.И. Аруина и соавт. [12]. Оценку морфологических изме­нений СОЖ (Н. pylori, полиморфно-ядерные лейкоциты, мононуклеарные клетки, атрофия антрального и фундального отде­лов, кишечная метаплазия) осуществляли по визуальной анало­говой шкале [18] согласно гистологическому разделу Хьюстон­ской модификации Сиднейской классификации хронического гастрита [35, 36]. При гистологическом исследовании СО ДПК дополнительно учитывали уплощение энтероцитов, укорочение ворсинок, углубление и уменьшение количества крипт, метапла­зию СО по желудочному типу [8]. Оценку площади распростра­нения ЖМ при микроскопическом исследовании проводили по пятибалльной шкале: 1 балл — нет ЖМ, 2 балла — ЖМ занимает менее 5% площади СО ДПК, 3 балла — 5—25%, 4 балла — 25— 50% и 5 баллов — более 50% [37].

Н. pylori в желудке и ДПК выявляли при морфологическом исследовании — МИ (окраска по Романовскому—Гимзе; оценка по стандартной визуальной аналоговой шкале [11]) и с помощью быстрого уреазного теста — БУТ (стандартные наборы Jatrox-H.p.-Test, «Rohm Pharma», Германия; ХЕЛПИЛ-тест, ООО «АМА», Россия). Присутствие Н. pylori в СОЖ и ДПК считали до­стоверным при положительном результате хотя бы одного из ис­пользуемых методов диагностики данной инфекции, а отсутствие Н. pylori — при отрицательном результате двух используемых ме­тодов. Диагностику инфицирования Н. pylori проводили двумя методами до лечения и через 6—8 нед после окончания лечения и отмены всех ЛС.

Для оценки эффективности эрадикационной терапии вы­полняли анализ в зависимости от назначенного лечения — по намерению лечить — ITT (intention-to-treat) (пациенты, прошед­шие рандомизацию, принявшие как минимум одну дозу препара­та, но не получившие всех процедур согласно протоколу), а также анализ по протоколу PP (per protocol) (пациенты, получившие лечение в строгом соответствии с протоколом: прием назначен­ных ЛС в течение всего срока лечения, ПЭО с диагностикой Н. pylori).

Для обработки данных использовали стандартный пакет программ Statistica 6.0 (StatSoft, Ink. 1994—2001). Полученные ре­зультаты подчинялись нормальному распределению, что позво­ляло использовать t-тест. Возраст пациентов был представлен как среднее + стандартное отклонение. Различия считали достовер­ными при р<0,05. Качественные характеристики сравнивали с использованием х². Для относительных частот определяли 95% ДИ. Для оценки размера выборки в группах использовали модули Basic Statistic/Tables, Difference tests (тесты расхождения между двумя средними) [38].

Результаты и обсуждение

Среди пациентов с неосложненной язвой луковицы ДПК Н. pylori в желудке диагностирован у 128 (100%), ЖМ и Н. pylori в ДПК — соответственно у 77 (60,2%; при 95% ДИ от 51,6 до 68,8%) и 43 (33,6%; при 95% ДИ от 25,3 до 41,9%).

Через 6—8 нед после проведения эрадикационной те­рапии, по данным МИ и БУТ, Н. pylori отсутствовал в ДПК у всех пациентов, у которых имелись участки ЖМ в СО луковицы ДПК.

Результаты оценки эффективности эрадикации Н. py­lori в желудке при использовании 4 протоколов терапии приведены в таблице. Согласно результатам МИ и БУТ, при использовании классического 7-дневного протокола первого ряда — ОКА7 (n=33) по данным анализа ITT эрадикация Н. pylori в желудке получена у 81,8% (при 95% ДИ от 68,4 до 95,2%) пациентов, по данным анализа PP — у 87,1% (при 95% ДИ от 75,1 до 99,1%). Побочные эффек­ты (ПЭ) отмечены у 2 (6,1%; при 95% ДИ от 5,8 до 6,4%) больных: тошнота — у 1, неоформленный стул — у 1. От ПЭО отказались 2 пациента.

Согласно результатам ММ и БУТ, при использовании 7-дневного протокола первого ряда на фоне приема ликопида 0,001 г/сут — ОКА7Л1 (n=34) по данным анализа ITT эрадикация Н. pylori в желудке достигнута у 88,2% (при 95% ДИ от 77,1 до 99,3%) пациентов, а по данным анализа PP — у 93,8% (при 95% ДИ от 85,3 до 100%). ПЭ отмечены у 2 (5,9%; при 95% ДИ от 0,01 до 14%) больных: тошнота — у 1, неоформленный стул — у 1. От ПЭО отказались 2 пациента.

Согласно результатам ММ и БУТ, при использовании 7-дневного протокола первого ряда на фоне приема ликопида 0,01 г/сут — ОКА7Л10 (n=27) по данным анализа ITT эрадикация Н. pylori в желудке получена у 88,9% (при 95% ДИ от 76,8 до 100%) пациентов, а по данным анализа PP — у 96% (при 95% ДИ от 88,2 до 100%). ПЭ отмечены у 2 (7,4%; 95% ДИ от 0,01 до 17,5%) больных: тошнота — у 1, неоформленный стул — у 1. От ПЭО отказались 2 па­циента.

Согласно результатам ММ и БУТ, при использовании классического 14-дневного протокола первого ряда — ОКА14 (n=34) по данным анализа ITT эрадикация Н. py­lori в желудке получена у 82,4% (при 95% ДИ от 69,3 до 95,5%) больных, а по данным анализа PP — у 93,3% (при 95% ДИ от 84,2 до 100%). ПЭ отмечены у 6 (17,6%; 95% ДИ: 4,5—30,7%) пациентов: тошнота — у 3, неоформлен­ный стул — у 1, выраженная диарея, приведшая к прекра­щению лечения, — у 2 (5,9%; при 95% ДИ от 0,01 до 14%). От ПЭО отказались 2 пациента.

Подтвердилась эффективность всех протоколов лече­ния. При использовании протокола лечения ОКА14 (по сравнению с ОКА7) частота эрадикации Н. pylori увеличи­валась на 0,6% (по данным анализа ITT) и 6,2% (по дан­ным анализа PP). В случае применения протокола лече­ния ОКА7Л1 (по сравнению с ОКА7) частота эрадикации Н. pylori увеличивалась на 6,4% (по данным анализа ITT) и 6,7% (по данным анализа PP). При использовании прото­кола лечения ОКА7Л10 (по сравнению с ОКА7) частота эрадикации Н. pylori увеличивалась на 7,1% (по данным анализа ITT) и 8,9% (по данным анализа PP). На фоне применения протокола лечения ОКА7Л1 (по сравнению с ОКА14) частота эрадикации Н. pylori увеличивалась на 5,8% (по данным анализа ITT) и 0,5% (по данным анализа PP). При использовании протокола лечения ОКА7Л10 (по сравнению с ОКА14) частота эрадикации Н. pylori увели­чивался на 6,5% (по данным анализа ITT) и 2,7% (по дан­ным анализа PP). У больных, получавших лечение по про­токолу ОКА7Л10 (по сравнению с ОКА7Л1), частота эрадикации Н. pylori увеличивалась на 0,7% (по данным ана­лиза ITT) и 2,2% (по данным анализа PP).

Не обнаружено статистически значимых различий между протоколами ОКА7, ОКА7Л1, ОКА7Л10 и ОКА14 (по данным анализа ITT и PP). Число больных с ПЭ в группе ОКА14 в 2—3 раза превышало аналогичные пока­затели в группах ОКА7, ОКА7Л1 и ОКА7Л10. Различия по частоте развития ПЭ в группе ОКА14 по сравнению с группами ОКА7, ОКА7Л1 и ОКА7Л10 оказались стати­стически незначимыми (соответственно х²=2,14; р=0,14 и Х²=2,27; р=0,13; х²=1,38; р=0,24).

По сравнению со схемой ОКА14 стоимость схем лече­ния ОКА7 и ОКА7Л1 оказалась ниже соответственно на 32 (50%) и 24 (37,5%) доллара США, а стоимость схемы лечения ОКА7Л10 — дороже на 3 (4,5%) доллара США.

Заключение

Прием ликопида в дозе 0,001 г/сут при проведении 7-дневного протокола АХБТ первого ряда повышает ча­стоту эрадикации Н. pylori на 6,4% (по данным анализа ITT) и 6,7% (по данным анализа PP) без увеличения ча­стоты ПЭ, но с повышением стоимости лечения на 20%.

Прием ликопида в дозе 0,01 г/сут при использовании 7-дневного протокола АХБТ первого ряда повышает ча­стоту эрадикации Н. pylori на 7,1% (по данным анализа ITT) и 8,9% (по данным анализа PP) без увеличения ча­стоты ПЭ, с повышением стоимости лечения на 52,2%.

Проведение 14-дневного протокола АХБТ первого ряда повышает частоту эрадикации Н. pylori на 0,6% (по данным анализа ITT) и 6,2% (по данным анализа PP) по сравнению с результатами 7-дневного протокола эрадикационной терапии с увеличением частоты ПЭ в 3 раза и стоимости лечения на 50%.

Назначение ликопида 0,001 г/сут при проведении 7-дневной АХБТ первого ряда позволяет сохранить дли­тельность приема ЛС 7 дней без потери процента эрадикации H. pylori и без увеличения количества ПЭ с уменьше­нием стоимости лечения на 37,5% по сравнению с резуль­татами классического протокола первого ряда длительно­стью 14 дней.

При проведении эрадикационной терапии у Н. pylori-позитивных пациентов с язвой луковицы ДПК ликопид целесообразно назначать в дозе 0,001 г/сут вместе с 7-дневной схемой эрадикационной терапии первого ряда как альтернативу удлиненной 14-дневной схемы лечения.

На правах рекламы

Ознакомьтесь с инструкцией

ЛИТЕРАТУРА

1. Blaser M.J. Hypothesis: the changing relationships of Helicobacter pylori and humans: implications for health and disease. J Infect Dis 1999; 179: 1523—1530.
2. Go M.F. Natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (Suppl. 1): 3—15.
3. Megraud F., Brassens-Rabbe M.P., Denis F. Seroepidemiology of Campylobacter pylori infection in various populations. J Clin Microbiol 1989; 27: 1870—1873.
4. Руководство по инфекционному контролю в стационаре. Пер. с англ. Под ред. Р. Венцеля, Т. Бревера, Ж.-П. Бутцлера. Смоленск: МАКМАХ 2003: 232—238.
5. Ивашкин В.Т. Состояние и перспективы развития гастроэн­терологии (по материалам доклада президиума гастроэнте­рологической ассоциации. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2001; 6: 7—14.
6. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. М: Медпрактика-М 2003.
7. Конорев М.Р., Литвяков А.М., Крылов Ю.В. и др. Хронический дуоденит, связанный с Helicobacter pylori. Клин мед 1999; 11: 49—52.
8. Конорев М.Р., Литвяков А.М., Крылов Ю.В., Матвеенко М.Е. Хронический дуоденит. Мн: ДокторДизайн 2003.
9. Маршалко О.В., Конорев М.Р. Персистенция Helicobacter pylori в метаплазированной слизистой оболочке двенадцатиперст­ной кишки у пациентов с дуоденальной язвой. Гастроэнте­рология Санкт-Петербурга 2004; 7: 12—13.
10. Pimanov S.I., Makarenko E.V., Voropaeva A.V. et al. Prerequisites for empirical eradication therapy in patients with duodenal ulcer: Study in Belarus. Helicobacter 2003; 8: 475.
11. Макаренко Е.В., Пиманов С.И., Воропаева А.В. и др. Обосно­вание эмпирической эрадикационной терапии у больных дуоденальными язвами. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2003; 5 Приложение №21: 35.
12. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хро­нический гастрит. Амстердам 1993: 3—362.
13. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М: Триада-Х 1998: 13—496.
14. Graham D.Y., Opekun A., Lew G.M. Ablation of exaggragated meal-stimulated gastrin release in duodenal ulcer patients after clearence of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 1990; 85: 394—398.
15. Бондаренко В.М., Нижевич А.А., Мавзютов А.Р., Габидуллин З.Г. Гастродуоденальная патология, ассоциированная с Heli­cobacter pylori. Журн микробиол 1995; 2: 110—112.
16. Fan X.G., Yakoob J., Fan X.J., KelingP.W. Enchanced T-helper 2 Lymphocyte responses: immune mechanism of Helicobacter py­lori infection. Ir J Med Sci 1996; 165 (1): 37—39.
17. Beigier-Bompadre M., Moos V., Belogolova E. et al. Modulation of the CD4+ T-cell response by Helicobacter pylori depends on known virulence factors and bacterial cholesterol and cholesterol a-glucoside content. J Infect Dis 2011; 204 (9): 1339—1348.
18. Kido M., Tanaka J., Aoki N. et al. Helicobacter pylori promotes the production of thymic stromal lymphopoietin by gastric epithelial cells and induces dendritic cell-mediated inflammatory Th2 re­sponses. Infect Immun 2010; 78 (1): 108—114.
19. Конорев М.Р., Коневалова Н.Ю. Современные представления об иммунной системе ассоциированной со слизистой обо­лочкой кишечника. Иммунопатол, аллергол, инфектол 2010; 2: 40—46.
20. Rathbone B.J., Wyatt J.I., Worsley B.W. et al. Systemic and local antibody responses to gastric Campylobacter pyloridis in non-ul­cer dyspepsia. Gut 1986; 27: 642—647.
21. Perez-Perez G.I., Dworkin B.M., Chodos J.E. et al. Campylobacter pyloriantibodies in humans. Ann Intern Med 1988; 109: 11—17.
22. Dunn B., Cohen H., Blaser M.J. Helicobacter pylori. Clin Micro­biol Rev 1997; 10 (4): 720—741.
23. Karttunen R.A., Karttunen T.J., Yousfi M.M. et al. Expression of mRNA for interferon-gamma, interleukin-10, and interleukin-12 (p40) in normal gastric mucosa and in mucosa infected with Heli-cobacter pylori. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 22—27.
24. Versalovic J. Helicobacter pylori: Pathology and Diagnostic Stratedies. Am J Clin Pathol 2003; 119 (3): 403—412.
25. Micu G., Staniceanu F., Zurac S. et al. The influence of Helico­bacter pylori presence on the immunophenotype of inflammatory infiltrate in gastric diseases. Rom J Intern Med 2011; 49 (1): 45—54.
26. Garhart C.A., Heinzel F.P., Czinn S.J. et al. Vaccine-induced re­duction of Helicobacter pylori colonization in mice is interleu­kin-12 dependent but gamma interferon and inducible nitric oxide synthase independent. Infect Immun 2003; 71: 910—921.
27. Becher D., Deutscher M.E., Simpfendorfer K.R. et al. Local recall responses in the stomach involving reduced regulation and ex­panded help mediate vaccine-induced protection against Helico-bacter pylori in mice. Eur J Immunol 2010; 40 (10): 2778—2790.
28. Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Некоторые теоретические и практические вопросы клинического применения иммуно-модулятора ликопида. Иммунология 1998; 4: 60—63.
29. Malfertheiner P., MegraudF., OMorain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht-IV / Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646—664.
30. Козлов И.Г. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета. М 2005: 1 — 16.
31. Конорев М.Р. Влияние ликопида на персистенцию Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка больных с хроническими гастритами. Иммунопатол, аллергол, инфектол 2004; 2: 33—34.
32. Box G.E., Hunter W.G., Hunter J.S. Statistics for Experimenters: An introduction to design, data analysis, and model building. New York: John Wiley and Sons 1978.
33. Tytgat G.N. The Sydney system, endoscopic division: endoscopic appearance in gastritis. J Gastroenterol Hepatol 1991; 6 (3): 223—234.
34. Англо-русский медицинский энциклопедический словарь. М: Гэотар Медицина 2000: 166—595.
35. Price A.B. The Sydney system: Histological division. J Gastroenterol Hepatol 1991; 6 (3): 209—222.
36. Dixon M., Genta R.M., Yardley J.H. et al. Classification and grad­ing of gastritis. Am J Surg Pathol 1996; 20: 1161 — 1181.
37. Chang C., Pan S., Lien Gi. et al. Investigation of the extent of gas­tric metaplasia in the duodenal bulb by using methylene blue staining. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16 (7): 729—739.
38. Betty R. Essential medical statistics. 2nd ed. Kirkwood and Jona­than A. C. Sterne: Blackwell Science Ltd. 2003: 414—425.