Акушерство и гинекология

L-гопантеновая кислота в терапии хронической ишемии головного мозга и климактерического синдрома

К.м.н. В.Н. Шишкова1, Л.И. Зотова2

1 Московский НИИ психиатрии (филиал ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава РФ)

2 Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва

Статистика

По данным Всемирной организации здравоохране­ния, в XXI в. сохранится общемировая тенденция увеличения в популяции численности лиц старшей воз­растной группы. Ожидается, что число женщин старше 45 лет к 2015 г. составит около 46% от общего числа женщин [1]. Это объясняет большой интерес к изучению изменений, происходящих в организме женщины в воз­расте старше 45 лет, и включает большой временной пе­риод, охватывающий пре-, пери- и постменопаузу.

Менопауза, с одной стороны, является естествен­ным переходом в нерепродуктивный период в жизни женщины, с другой стороны — это критический период, в котором могут усугубляться как накопленное к этому времени соматическое и психологическое неблагополу­чие, так и нейровегетативные, психологические и сома­тические расстройства, связанные с изменением уров­ня половых гормонов, влияющих на активность многих систем организма, включая центральную нервную и сердечно-сосудистую системы (ЦНС и ССС). По данным литературы, климактерический синдром (КС) значимой степени выраженности развивается как минимум у 48% женщин [2]. Падение уровня половых гормонов в крови проявляется несколькими группами клинических симп­томов, связанных в том числе со снижением функциони­рования ГАМК- и дофаминергической нейротрансмиттерных систем:

  1. Вегетативно-сосудистые нарушения (приливы жара, потливость, повышение артериального давления (АД) или его колебания, головная боль, головокружения, сердцебиение, зябкость, ознобы, чувство онемения, симпато-адреналовые кризы).
  2. Обменно-эндокринные нарушения (ожирение, изменение функции щитовидной железы, дисгормональная гиперплазия молочных желез, атрофия поло­вых органов).
  3. Психические нарушения, которые обязательно присутствуют в той или иной степени в структуре КС. Значимое место в картине КС занимают психоэмоцио­нальные расстройства — по литературным данным, от 50 до 70% [1, 2].

Психоэмоциональные проявления характеризуются в основном повышенной утомляемостью (68,3%), изме­нением настроения (47,1%), снижением работоспособ­ности (52,8%), ухудшением памяти (33,6%) [1].

Помимо этого, к моменту наступления менопаузы большинство женщин уже имеют сопутствующие сома­тические заболевания, влияющие на психологическую и интеллектуальную сферы здоровья, ухудшающие тече­ние климактерического периода. Наиболее часто встре­чающиеся патологии — сахарный диабет (СД), ожире­ние, артериальная гипертензия (АГ), ишемическая бо­лезнь сердца (ИБС), фибрилляция предсердий и хрони­ческая ишемия головного мозга (ХИМ) [3]. ХИМ — осо­бая разновидность сосудистой церебральной патоло­гии, обусловленная медленно прогрессирующим диф­фузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефек­тами его функционирования [4, 5]. Установлено, что у женщин в период менопаузы распространенность сосу­дистых заболеваний головного мозга — ХИМ атеросклеротического, гипертензионного или смешанного харак­тера составляет около 43%. Тяжелое течение самого КС дополнительно приводит к раннему формированию поздних и тяжелых форм цереброваскулярной патоло­гии. Тревожно-депрессивное расстройство — одно из частых проявлений ХИМ, особенно у женщин в период гормональной нестабильности [4, 5].

Лечение климактерических симптомов при наличии цереброваскулярной патологии — медленно и незамет­но прогрессирующей ХИМ является сложной пробле­мой в практике акушера-гинеколога. Эффективным ме­тодом коррекции эмоционально-вегетативных проявле­ний КС считается назначение заместительной гормо­нальной терапии, однако она абсолютно противопока­зана при наличии у женщины сердечно-сосудистого за­болевания (ССЗ) или ХИМ [6]. Помимо этого известно, что многие ноотропные препараты обладают выражен­ным стимулирующим действием и не могут применять­ся при ССЗ, а у анксиолитиков и антидепрессантов есть побочные эффекты, затрудняющие активное функцио­нирование больных (дневная сонливость, заторможен­ность), некоторые препараты не показаны при ССЗ.

Таким образом, на сегодняшний день остается по­требность в эффективных и безопасных лекарственных препаратах, позволяющих устранять основные проявле­ния КС (когнитивные нарушения, психоэмоциональные расстройства) без избыточного стимулирующего влия­ния на ЦНС, что особенно важно при наличии сопут­ствующей цереброваскулярной патологии, АГ.

Препаратом, отвечающим всем требованиям, яв­ляется Пантогам Актив (D, L-гопантеновая/рац-гопантеновая кислота), содержащий рацемическую смесь 2-х стереоизомеров (D-, L-изомеры) гопантеновой кисло­ты. Препарат оказывает ноотропное и нейропротекторное действие [7-10]. За счет L-изомера Пантогам Актив взаимодействует с небензодиазепиновыми ГАМК А-рецепторами, а также D2-дофаминовыми рецепторами, с чем связаны его анксиолитический и упорядочивающий поведение эффекты (подтверждено в исследовании НИИ фармакологии им. В.В. Закусова) [10-14].

Целью настоящего исследования являлось изуче­ние эффективности и безопасности применения D-, L-гопантеновой кислоты (препарат Пантогам Актив) в те­рапии когнитивных и тревожных расстройств у женщин с КС и ХИМ, не получающих лекарственную замести­тельную терапию, в амбулаторных условиях.

Материалы и методы

В открытом контролируемом рандомизированном исследовании приняло участие 60 женщин в возрасте от 40 до 60 лет (Ме возраста — 56 лет (54; 60)) с проявле­ниями КС в период пре-, пери- и постменопаузы.

Все пациентки, включенные в исследование, про­шли первичное клинико-лабораторное обследование и были рандомизированы методом конвертов в 2 группы.

В 1-й группе (n=30) пациенткам к базовой терапии (антигипертензивной, гиполипидемической, сахароснижающей и т. д.) был добавлен препарат Пантогам Ак­тив в суточной дозе на весь период исследования 900 мг/сут (3 капсулы). Суточный прием распределялся сле­дующим образом: 600 мг (2 капсулы) утром, не позднее 10.00, и 300 мг (1 капсула) во второй половине дня, не позднее 15.00, с учетом показателей переносимости препарата.

Во 2-й группе (n=30) была оставлена прежняя тера­пия (антигипертензивная, гиполипидемическая, сахароснижающая и т. д.) и/или стандартизованные поливи­таминные комплексы, в т. ч. БАД (с кальцием, витамина­ми А, В, D, С и также содержащие фитоэстрогены и т. д.).

Продолжительность терапии в обеих группах соста­вила 4 нед. Оценка состояния пациенток с использова­нием всех методик проводилась на этапе включения в исследование, далее — на 14-й и 28-й день.

Средний возраст наступления естественной мено­паузы у женщин, включенных в исследование, был прак­тически одинаковым в обеих группах и составил в 1-й группе 46 лет (44; 52), во 2-й — 47 лет (44; 51) (р>0,05).

В комплексную терапию также входили немедика­ментозные методы, направленные на коррекцию имею­щихся у пациенток метаболических нарушений (отказ от курения, диетические ограничения животных жиров, ра­финированных углеводов и соли в пище, увеличение физической активности за счет аэробных нагрузок (пе­шеходные прогулки на свежем воздухе по 30-45 мин ежедневно)).

Критерии включения пациенток в исследование:

  • Женщины в возрасте 40-60 лет.
  • Наличие ХИМ стадии и тревожно-депрессив­ного расстройства, подтвержденных обследованием невролога.
  • Изменения менструального цикла в возрасте от 40 лет, не связанные с заболеваниями, что подтвержде­но осмотром врача-гинеколога (аменорея или нерегу­лярные менструации в период пре-, пери- и постмено­паузы).

Критерии исключения из исследования:

  1. Склонность к аллергическим реакциям, в т. ч. ги­перчувствительность к компонентам препарата Пантогам Актив в анамнезе.
  2. Получение гормонозаместительной терапии по­ловыми стероидами или применение психотропных препаратов, таких как: ноотропы, анксиолитики, антиде­прессанты (в т. ч. растительного происхождения), антиконвульсанты, нейролептики (типичные и атипичные), адаптогены (в т. ч. растительного происхождения).
  3. Зависимость от психоактивных веществ.
  4. Суицидальные мысли.
  5. Состояния, угрожающие жизни пациента.

Проведен опрос всех женщин по специально разра­ботанной карте, включающей блоки медико-социально­го анамнеза (вопросы о наследственности, статусе ку­рения, потреблении алкоголя, диете, течении сопут­ствующих соматических и гинекологических заболева­ний, контрацептивный анамнез). Оценку КС проводили по шкале менопаузального индекса Купермана в моди­фикации Е.В. Уваровой (1982) (ММИ), в основу которого положено определение нейровегетативного, обменно-эндокринного и психоэмоционального симптомокомплексов. Клинико-лабораторное исследование включа­ло оценку соматического и неврологического статуса. Всем женщинам проводились измерение роста, веса, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ); расчет индекса массы тела (ИМТ) и соотношения ОТ/ОБ; изме­рение САД, ДАД, ЧСС в покое; ЭКГ в 12 отведениях в по­кое в положении лежа; осмотр молочных желез, по по­казаниям — маммография, электрокардиография, ульт­развуковое исследование щитовидной железы; лабора­торные исследования: клинический анализ крови и мо­чи, биохимический анализ (АЛТ, АСТ, билирубин, щелоч­ная фосфатаза). Проведено 2-кратное исследование нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в начале курса лечения и по его завершении.

Исследование психоэмоционального статуса про­водилось по Госпитальной шкале тревоги и депрессии, шкале тревоги Гамильтона. Исследование когнитивного статуса проводили по стандартным нейропсихологическим методикам: «Мини-Ког», MoCA-тест, MMSE. Оцен­ка состояния здоровья пациенток проводилась по опроснику Euro-Qol 5.

Исследование выполнено в соответствии с Хель­синкской декларацией, принятой в июне 1964 г. и пере­смотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия). От каждой пациентки было получено информированное со­гласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с применением пакета анализа Microsoft Excel, а также при помощи пакета программ Statistica 6.0. Распределения количественных данных, отличные от нор­мального, описывались с указанием медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25% и 75% процентилей. Достоверность различий оценивалась по методу вариа­ционной статистики с использованием критериев Манна-Уитни, Крускала-Уолиса и Данна для независимых выбо­рок и критерия Уилкоксона для парных случаев непара­метрических распределений. Различия считались досто­верными при значениях p<0,05.

Результаты и обсуждение

Сравниваемые группы были сопоставимы по социодемографическим характеристикам, характеру сопут­ствующей патологии и анамнезу заболевания.

Следует отметить, что практически у всех женщин, включенных в исследование, ранее была выявлена АГ 1-2 степени, назначена антигипертензивная терапия. Также высокой оказалась распространенность дислипидемии и нарушений жирового обмена, что привело у ча­сти пациенток к развитию клинически выраженной ИБС и СД 2 типа. Эти данные свидетельствуют о высокой распространенности сопутствующей сердечно-сосуди­стой патологии у женщин в КП, значимо ухудшающей течение КС и влияющей на развитие когнитивных нару­шений сосудистого генеза. Данные о начальных пара­метрах биохимических и гемодинамических показате­лей пациенток представлены в таблице 1.

  1. Динамика изменений менопаузального индекса.

Проводились анализ нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных нарушений путем оценки количества баллов в каждой группе симптомов, а также распределение степеней тяжести данных нару­шений.

Показатели нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных проявлений КС у жен­щин на этапе включения в исследование, ММИ пред­ставлены в таблице 2. Как видно из представленных в таблице данных, исходная тяжесть проявлений КС в обеих группах была сопоставима (р>0,05). Следует отметить исходную более высокую степень тяжести КС по блокам нейровегетативных и психоэмоциональных на­рушений в обеих группах.

Все изменения в ММИ, произошедшие в группах за время наблюдения, отражены в таблице 2. Из получен­ных данных видно, что только в основной группе жен­щин, принимающих Пантогам Актив, произошло сниже­ние степени тяжести проявлений КС, имеющее досто­верный характер (р<0,001). Необходимо также подчерк­нуть, что в 1-й группе изменения носили ярко выражен­ный характер: через 4 нед. ММИ составил Ме 27 (25; 28), в то время как во 2-й группе показатели практически не изменились и составили через 4 нед. Ме 56 (53; 57). При сравнении результатов между группами с использова­нием критерия Манна — Уитни получено достоверное различие р<0,001 (рис. 1). Также из полученных резуль­татов хорошо видно, что у пациенток 1-й группы через 4 нед. лечения отмечено снижение проявлений КС до легкой степени (рис. 1).

Основной вклад в изменение степени проявлений КС в 1-й группе внесло улучшение нейровегетативных и психоэмоциональных проявлений. По индексу Куперма­на (МИК) у 28 пациенток (93%) отмечена клиническая и объективная нормализация состояния (переход КС в легкую степень, не требующую лечения). Среди них сни­жение на 50% баллов от исходного у 19 пациенток также носило достоверный характер. В группе сравнения по­добная динамика отмечалась только у 2 (6%) пациенток в отношении нейровегетативных расстройств.

  1. Динамика когнитивных функций (память, внимание, работоспособность).

Исходно жалобы на снижение памяти или умствен­ной работоспособности предъявляли 60 пациенток (100%). Результаты нейропсихологического тестирова­ния пациенток, включенных в исследование (табл. 3): исходно баллы по шкале MMSE (в 1-й группе — Ме-28 (27; 29), во 2-й группе — Ме-28 (27; 28,8)) значимого от­личия не имели, однако к концу 4-й нед. в группе паци­енток, получавших Пантогам Актив, произошло досто­верное улучшение когнитивной функции.

В начале исследования общий балл по MoCA-тесту в обеих группах также не различался, однако к концу 4-й нед. составил: в 1-й группе — Ме-29,5 (28,3; 30), во 2-й группе — Ме-27 (26; 27,8), что показало явное преиму­щество терапии препаратом Пантогам Актив в 1-й груп­пе (табл. 4).

Тест «Мини-Ког» (рис. 3) исходно был выполнен с ошибками у 30% пациенток 1-й и 2-й групп, что сопро­вождалось наличием жалоб у всех пациенток на сниже­ние интеллектуальной работоспособности, сложность концентрации внимания, постоянную рассеянность и забывчивость наряду с неблагоприятным эмоциональ­ным фоном. Через 4 нед. после начала исследования в 1-й группе практически все пациентки отметили улуч­шение состояния как настроения, так и когнитивных функций: увеличилась умственная работоспособность, улучшилась память, уменьшились или практически ис­чезли эпизоды забывчивости и рассеянности, увеличи­лась концентрация внимания, что сопровождалось пол­ным отсутствием ошибок при повторном проведении теста, в то время как во 2-й группе процент женщин, сделавших 1 ошибку в тесте, остался прежним.

Дополнительно оценивалось изменение концентра­ции мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в 1-й и 2-й группах в ходе исследования (табл. 5). Оценочным ме­тодом с применением критерия Уилкоксона было показано, что терапия препаратом Пантогам Актив оказывает досто­верное влияние на увеличение концентрации в крови BDNF — 2,0 нг/мл при p<0,05, в то время как во 2-й группе уве­личения концентрации BDNF не произошло. Сравнение 1-й и 2-й групп по критерию Манна-Уитни показало достовер­ную разницу между методами лечения по влиянию на уро­вень BDNF (p<0,05), что может свидетельствовать о нейропротективной активности препарата Пантогам Актив и до­полнительном преимуществе при назначении его пациен­там с ХИМ.

  1. Динамика психоэмоциональных симптомов.

С учетом того, что все включенные в исследование женщины имели смешанные тревожно-депрессивные расстройства, была проведена оценка выраженности данных нарушений по Госпитальной шкале тревоги и де­прессии в обеих группах до и после терапии. Получен­ные результаты представлены в таблице 6 и показаны на рисунке 2.

Как видно из представленных данных, исход­но выраженность тревожно-депрессивных расстройств у женщин в 1-й и 2-й группах достоверно не различалась (р>0,05).

На фоне 4-недельной терапии препаратом Пантогам Актив в основной группе отмечено ярко выраженное улучшение состояния женщин по обоим показателям (тревоге и депрессии), которое носило достоверный ха­рактер при сравнении с исходными показателями в этой группе (р<0,001) и при сравнении с группой контроля (р<0,001), что подтверждает высокую эффективность данной терапии. С учетом того, что выраженность ком­понента «тревога» исходно была больше, чем выражен­ность компонента «депрессия», дополнительно было проведено тестирование пациенток с помощью теста HARS (табл. 7). Как видно из представленных данных, результаты подтвердили эффективное влияние терапии препаратом Пантогам Актив на выраженность психо­эмоциональных нарушений, что также нашло свое под­тверждение и в оценке выраженности КС.

По Госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS к 4-й нед. произошла полная редукция симптоматики: и тре­вожной, и депрессивной (100%). По Госпитальной шкале тревоги Гамильтона HARS к 4-й нед. полная нормализация состояния была достигнута у 23 пациенток (77%).

  1. Качество жизни.

Оценка состояния здоровья женщин до и после те­рапии проводилась по опроснику Euro-Qol 5 (табл. 8, рис. 4).

По данным, полученным в результате исследо­вания, состояние здоровья у пациенток 1-й группы до­стоверно улучшилось, в то время как во 2-й группе оста­лось без изменений.

  1. Переносимость терапии.

Переносимость препарата Пантогам Актив была оценена как хорошая. За все время наблюдения ни одна из пациенток 1-й группы не выбыла из исследования, не было случаев непереносимости или отказа от терапии препаратом Пантогам Актив. В таблице 9 представлены динамические данные оценки концентрации ферментов печени в течение всего исследования, свидетельствую­щие об отсутствии отрицательного влияния данной те­рапии на показатели функции печени.

В таблице 1 представлены основные биохимические и гемодинамические показатели за время наблюдения. Следует обратить внимание на достоверное снижение ЧСС в 1-й группе, что можно трактовать как положитель­ное влияние препарата Пантогам Актив на гемодинамический показатель, в перспективе улучшающий прогноз пациента по основному заболеванию. Из полученных данных динамики основных биохимических и гемодинамических показателей можно сделать вывод об отсут­ствии негативного влияния препарата Пантогам Актив на данные показатели.

Из представленных результатов можно сделать сле­дующие практические выводы:

  1. Распространенность сосудистой и соматиче­ской патологии у женщин с ХИМ и смешанным тре­вожно-депрессивным расстройством в период пре-, пери- и постменопаузы достаточно высокая, наибо­лее часто встречающаяся патология — АГ и дислипидемия (имеющие прямую связь с развитием когни­тивных нарушений в дальнейшем), ожирение, жиро­вой гепатоз, хроническая венозная недостаточность, что делает эту проблему актуальной для широкого круга врачей: от акушеров-гинекологов до терапев­тов и кардиологов. Представляется необходимым проведение скрининга на наличие тревожно-депрес­сивных нарушений у данной категории пациенток и назначение патогенетической терапии.
  2. Терапия препаратом Пантогам Актив в изучае­мой дозе у женщин в пре-, пери- и постменопаузе с ХИМ и сочетанными психоэмоциональными и когни­тивными нарушениями показала себя весьма эффек­тивной. Отмечено значимое улучшение показателей по оценочному индексу Купермана-Уваровой в бло­ке нейровегетативных и психоэмоциональных нару­шений, что в конечном итоге повлияло на степень вы­раженности проявлений КС у данной категории жен­щин, т. к. у большинства пациенток степень тяжести нарушений изменилась от тяжелой степени к уме­ренной и легкой.

Терапия препаратом Пантогам Актив в течение 4 нед. привела к практически полной редукции тревожно-депрессивных проявлений у женщин в 1-й группе с ис­ходно высокими баллами по шкалам HADS и HARS, что сопровождалось субъективным улучшением парамет­ров самочувствия к 4-й нед. и объективным — по данным опросника Euro-Qol 5.

Терапия препаратом Пантогам Актив достоверно улучшила состояние когнитивных функций у женщин в 1-й группе к концу 4-й нед. приема, что отразилось в по­вышении умственной работоспособности и улучшении памяти и внимания, а также значимом улучшении по данным нейропсихологического тестирования.

Изучение переносимости и безопасности 4-недельного курса терапии препаратом Пантогам Актив в суточ­ной дозе 900 мг показало отсутствие негативного влия­ния на состояние основных биохимических и гемодинамических показателей у испытуемых. Также не было вы­явлено негативного лекарственного взаимодействия и непереносимости данной терапии.

Препарат Пантогам Актив в дозе 900 мг/сут в течение 4 нед. продемонстрировал высокую эффек­тивность и безопасность у пациенток с ХИМ и тре­вожно-депрессивными нарушениями на фоне сопут­ствующей соматической патологии у женщин в пе­риод пре-, пери- и постменопаузы, что дает возмож­ность рекомендовать данную терапию описываемой популяции пациенток с целью повышения умствен­ной работоспособности, улучшения психоэмоцио­нального фона, общего самочувствия и качества жизни, переносимости КС и лучшей социальной адаптации.

Включение Пантогама Актив в схемы терапии КС яв­ляется альтернативной возможностью повышения эф­фективности терапии КС у женщин с ХИМ и дополни­тельной коррекции проявлений КС у женщин с противо­показанием к заместительной гормонотерапии.

На правах рекламы

Ознакомьтесь с инструкцией

Литература

  1. Балан В.Е. Эпидемиология климактерического периода в условиях большого города //Аку­шерство и гинекология. 1997. № 3. С. 13-16
  2. Сметник В. П. Медицина климактерия. Ярославль: Литера, 2006. 848 с.
  3. Шишкова В.Н. Сердечно-сосудистые заболевания в практике акушера-гинеколога // Рос­сийский вестник акушера-гинеколога. 2014. № 4. С. 107-112.
  4. Тювина Н.А. Психические нарушения у женщин в период климактерия. М.: Крон-Пресс, 1996. 224 с.
  5. Синельникова М.Н. Цереброваскулярная патология в климактерическом периоде: Автореф. дис…. канд. мед. наук. Иркутск, 2004. 24 с.
  6. Шишкова В.Н. Проблемы старения и заместительная гормональная терапия у женщин в по­стменопаузе // Российский вестник акушера-гинеколога. 2013. № 2. С. 42-47.
  7. Дума С.Н. Оценка клинической эффективности нейропротекторов, влияющих на систему гамма-аминомасляной кислоты, при лечении когнитивных расстройств у пациентов с дисцир-куляторной энцефалопатией    стадий // Фарматека. 2010. № 15.
  8. Камчатнов П.Р. Хронические расстройства мозгового кровообращения — возможности ме­таболической терапии // РМЖ. 2008. Т. 16. № 5. С. 1-3.
  9. Копелевич В.М. Пантогам и Пантогам актив. Клиническое применение и фундаментальные исследования. М.: Триада-фарм, 2009.
  10. Ковалев Г.И. с соавт. Качественные и количественные взаимодействия пантогама и Пан­тогама актив с рецепторами нейромедиаторов in vitro //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 112. № 3. С. 39-43.
  11. Смулевич А.Б., Волель Б.А Применение препарата Пантогам актив (D-, L-гопантеновой кисло­ты) в терапии когнитивных и тревожных расстройств у пациентов с артериальной гипертонией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015. № 12 (готовится к печати).
  12. Медведев В.Э., Албантова К.А. Пантогам актив при лечении невротических, связанных со стрессом, и соматоформных расстройств у больных кардиологического стационара // Психи­ческие расстройства в общей медицине. 2009. № 2.
  13. Медведев В.Э., Епифанов А.В. Терапия невротических, связанных со стрессом, и соматоформных расстройств у пациентов с гипертонической болезнью // Российский психиатриче­ский журнал. 2011. № 1.
  14. Медведев В.Э., Фролова В.И. и др. Новые возможности фармакотерапии психических рас­стройств у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями //Журнал неврологии и психи­атрии им. С.С. Корсакова. 2014. № 9. С. 30-37.

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook

Самое популярное